Eine prospektive Studie zur Erfassung von Komplikationen bei ...

Aus der Klinik f¸r Frauenheilkunde und Geburtshilfe
der Universit‰t zu L¸beck
Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Diedrich
Eine prospektive Studie zur Erfassung von
Komplikationen bei Follikelpunktionen im Rahmen der
In-vitro Fertilisation bei unerf¸lltem Kinderwunsch
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorw¸rde
der Universit‰t zu L¸beck
-Aus der medizinischen Fakult‰t-
Vorgelegt von
Marlene Glawatz
aus Kˆln
L¸beck 2007

1. Berichterstatterin: Frau Priv.- Doz. Dr. med. Annika Ludwig
2. Berichterstatterin: Frau Priv. Doz. Dr. med. Cordula Stamme
Tag der m¸ndlichen Pr¸fung: 17.01.2008
Zum Druck genehmigt. L¸beck, den 17.01.2008
gez. Prof. Dr. med. Werner Solbach
- Dekan der Medizinischen Fakult‰t -
2

Inhaltsverzeichnis
Abk¸rzungsverzeichnis Seite 5
1. Einleitung Seite 6
1.1 Grundlagen der In-vitro Ferilisation Seite 6
1.2 Stimulationsbehandlung Seite 6
1.3 Das ovarielle ‹berstimulationssyndrom Seite 7
als Komplikation der Stimulation
1.4 Follikelpunktion Seite 8
1.5 In-vitro Ferilisation Seite 9
1.6 Intracytoplasmatische Spermieninjektion Seite 9
1.7 Embryotransfer Seite 9
1.8 Lutealphasenunterst¸tzung Seite 9
1.9 Mˆgliche Komplikationen der Seite 10
transvaginalen Follikelpunktion
1.10 Aktuelle Datenlage zu Komlikationen im Seite 10
Rahmen der transvaginalen Follikelpunktion
bei der IVF
1.11 Fragestellung Seite 11
2. Material und Methoden Seite 12
2.1 Ablauf der Studie Seite 12
2.1.1 Einleitung Seite 12
2.1.2 Spezielle Methodik Seite 12
2.1.3 Statistik Seite 14
3. Ergebnisse Seite 15
3.1 Patientinnenkollektiv Seite 15
3.2 Komplikationen Seite 18
3.2.1 Narkose Seite 18
3.2.2. Blutungen Seite 18
3.2.3 Infektionen Seite 19
3

3.2.4 Organverletzungen Seite 19
3.2.5 Station‰re Aufnahmen Seite 19
3.2.6 Operationen innerhalb von Seite 19
2 Monaten nach der Punktion
3.3 Schmerzen Seite 21
4. Diskussion Seite 24
4.1 Komplikationen der Narkose Seite 24
4.2 Blutungen Seite 25
4.3 Infektionen Seite 28
4.4 Organverletzungen Seite 30
4.5 Station‰re Aufenthalte Seite 32
4.6 Schmerzen Seite 32
4.7 Schlussfolgerung Seite 33
5. Zusammenfassung Seite 34
6. Literaturverzeichnis Seite 36
7. Anhang Seite 40
8. Danksagungen Seite 41
9. Lebenslauf Seite 42
4

Abk¸rzungsverzeichnis
BMI Body Mass Index
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit
D.I.R. deutsches IVF-Register
EK Erythrozytenkonzentrat
EschG Embryonenschutzgesetz
ET Embryotransfer
E2 Estradiol
EUG Extrauteringravidit‰t
FFP fresh frozen plasma
FSH Follikel stimulierendes Hormon
GnRH Gonadotropin Releasing Hormone
Hb H‰moglobin
HCG humanes Choriongonadotropin
HMG humanes Menopausen-Gonadotropin
ICSI Intrazytoplasmatische Spermieninjektion
i.v. intravenˆs
IVF In-vitro Ferilisation
LH lutinisierendes Hormon
OHSS ovarielles ‹berstimulationssyndrom
OHSS III ovarielles ‹berstimulationssyndrom Grad 3
PDK Polkˆrperdiagnostik
PN Pronukleus
s.c. subcutan
r-HCG rekombinantes humanes
Choriongonadotropin
TK Thrombozytenkonzentrat
u-HCG urin‰res humanes Choriongonadotropin
WHO World Health Organization
5

1 Einleitung
1.1 Grundlagen zur In-vitro Fertilisation (IVF)
Die In-Vitro Fertilisation (IVF) ist die Therapie der Wahl im Falle einer tubar
bedingten Subfertilit‰t. Sie wurde 1978 erstmalig erfolgreich durchgef¸hrt, damals
wurde das erste Kind nach einer Behandlung geboren (Edwards und Steptoe
1980). Die Indikationen f¸r eine IVF umfassen heute neben der tubaren Sterilit‰t
u.a. die Endometriose und die idiopathische Sterilit‰t. Im Falle einer androgenen
Sterilit‰t besteht die Mˆglichkeit einer intrazytoplasmatischen Spermieninjektion
(ICSI), womit sogar bei Paaren mit einer extremen Oligoazooteratospermie
Schwangerschaften erzielt werden kˆnnen.
3-5% der in den Industrienationen geborenen Kinder werden mit Hilfe einer
Kinderwunschbehandlung konzipiert, etwa 1% durch IVF oder ICSI. Dennoch
handelt es sich bei der Kinderwunschbehandlung um eine von dem Paar
gew¸nschte Therapie, die keine Lebensnotwendigkeit darstellt. Da die
Kinderwunschbehandlung jedoch eine invasive Therapie beinhaltet, ist eine
ausf¸hrliche Aufkl‰rung ¸ber die mˆglichen therapieassoziierten Risiken und
Komplikationen zwingend notwendig. Da die Paare sich um jeden Preis ein Kind
w¸nschen, verdr‰ngen diese meist, dass die Kinderwunschtherapie nicht frei von
Risiken ist. Daher ist es besonders wichtig, die Paare ausf¸hrlich ¸ber die Risiken
aufzukl‰ren.
Die IVF ist vom Ablauf her in mehrere Schritte unterteilt. Der Ablauf wird im
Folgenden dargestellt.
1.2 Stimulationsbehandlung
Es gibt verschiedene Arten von Stimulationsschemata. Das ìlange Protokollì ist
das weltweit noch am meisten eingesetzte Stimulationsprotokoll (Feige et al.
2001). Dabei wird ein Gonadotroptin releasing hormone-Agonist (GnRH-Agonist)
einmalig als Depot-Pr‰perat oder als t‰gliche subcutane (s.c.) oder intranasale
Applikation gegeben. Der GnRH-Agonist besetzt die GnRH-Rezeptoren der
Hypophyse. Zuerst bewirkt er eine massive Aussch¸ttung von lutinisierendem
Hormon (LH) und Follikel stimulierendem Hormon (FSH), den sogenannten Ñflare-
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up Effektì. Dieser dauert ca. 7 Tage an. Danach tritt der gew¸nschte Effekt der
Down-Regulation ein. Die so erzielte Suppression der Hypophysenfunktion
verhindert eine vorzeitige Luteinisierung. Man beginnt mit der Gabe des GnRH-
Agonisten meist zum Zeitpunkt der mittleren Lutealphase des Vorzyklus (ca. 20
Zyklustag). Wenn die hypophys‰re Supression erfolgt ist (ca. 3 Zyklustag), gibt
man zus‰tzlich Gonadotropine, meist humanes Menopausen-Gonadotropin (HMG)
oder FSH. Neben dem Ñlangen Protokollì gibt es zahlreiche Varianten, die unter
Einsatz von GnRH-Agonisten durchgef¸hrt werden.
Eine andere Mˆglichkeit der Stimulation ist die Verwendung von GnRH-
Antagonisten. Dabei beginnt man mit der Gabe von Gonadotropinen ohne
vorangegangene Down-Regulation meist am Tag 2 oder 3 des Zyklus. Ab dem 6.
Stimulationstag oder ab einer definierten Follikelgrˆfle von maximal 14 mm wird
dann zus‰tzlich ein GnRH-Antagonist gegeben. Bei diesem kommt es anders als
beim Agonisten direkt zu einer kompletten Blockade der GnRH-Rezeptoren, da die
Antagonisten ohne intrinsische Wirkung an den Rezeptor binden (Ludwig 2005).
W‰hrend der gesamten Stimulation erfolgt eine sonographische ‹berwachung der
Ovarien und somit der heranreifenden Follikel. Hat ein Leitfollikel eine Grˆfle von
mindestens 17 bis18 mm erreicht, leitet man die abschlieflende Reifung der
Eizellen ein, indem man entweder 10.000 IE urin‰res (u)-HCG oder 250 �g
rekombinantes (r)-HCG s.c. injiziert.
1.3 Das ovarielle ‹berstimulationssyndrom als Komplikation der Stimulation
Aus der ovariellen Stimulation kann sich als Komplikation ein ovarielles
‹berstimulationssyndrom (OHSS) entwickeln. Die Inzidenz eines OHSS liegt bei
0.5-5% (Delvigne und Rozenberg 2002).
Das OHSS ist eine iatrogene induzierte Erkrankung mit mˆglichem
lebensbedrohlichem Verlauf. Es kommt zur Bildung von vasoaktiven Substanzen,
welche eine Verschiebung der Fl¸ssigkeit aus dem Intravasalraum in den
sogenannten dritten Raum bewirken. So kˆnnen sich Aszites, ÷deme, Pleura- und
evt. Perikarderg¸sse bilden. Durch den H‰matokritanstieg auf Grund der
Verschiebung der Intravasalfl¸ssigkeit und durch die vasoaktiven Substanzen
kommt es so zu einer Erhˆhung des Thromboembolierisikos. Der genaue
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Pathomechanismus ist noch weitgehend ungekl‰rt, aber die Gabe von HCG spielt
eine wichtige Triggerrolle (Ludwig 2005). Das OHSS stellt durch das stark erhˆhte
Thromboserisiko eine vital bedrohliche Komplikation der Stimulationsbehandlung
dar. Bei schweren Verl‰ufen kˆnnen andere Organmanifestationen wie z.B. ein
hypovol‰misches Nierenversagen oder Leberfunktionsstˆrungen auftreten. Es
sind bereits Myokardinfarkte und Todesf‰lle durch ein OHSS beschrieben worden
(Ludwig et al. 1999).
Das OHSS ist von der WHO in drei Schweregrade eingeteilt worden. Schweregrad
I umfasst eine Ovarienvergrˆflerung bis 12x12cm und abdominale Beschwerden.
Ein OHSS I tritt bei vielen Patientinnen im Rahmen der Stimulationsbehandlung
auf. Das OHSS II beinhaltet zus‰tzlich eine abdominale Aufbl‰hung mit ‹belkeit
und Erbrechen.
Das OHSS III ist definiert durch eine Ovarienvergrˆflerung von ¸ber 12x12 cm,
Aszites und ggf. Pleura- oder Perikarderg¸sse und schwere H‰mokonzentration
oder Thromboembolie. Die Therapie eines schweren OHSS (OHSS III) besteht bei
einem H‰matokrit ¸ber 40% aus einer Heparintherapie zur Thromboseprophylaxe
und einer intravenˆsen Infusionstherapie. Diese kann dann nicht mehr unter
ambulanten Bedingungen erfolgen.
1.4 Follikelpunktion
36 Stunden nach der Applikation von HCG erfolgt die Eizellentnahme durch die
Follikelpunktion. Diese wird transvaginal und Ultraschall ¸berwacht durchgef¸hrt.
Die Follikelpunktion kann entweder in Analgosedierung oder in Vollnarkose
vorgenommen werden. Die Patientin wird in Steinschnittlage positioniert, die
Scheide wird mit steriler Kochsalz-Lˆsung gewaschen. Auf die Gabe von
desinfizierenden Lˆsungen wird verzichtet, da sich durch eine konsekutive
Kontaminierung der Nadelspitze diese auf die Eizellen ¸bertragen und damit die
Eizellqualit‰t negativ beeintr‰chtigen w¸rden.
Danach wird eine Hochfrequenz-Ultraschallsonde (5-7,5 MHz) mit einer daran
fixierten Nadel eingef¸hrt. Wenn man das Ovar mit seinen Follikeln dargestellt hat,
wird die Nadel direkt in einen der Follikel vorgeschoben und der Follikelinhalt wird
abgesaugt. Die anderen Follikel werden in gleicher Weise aspiriert, ohne dass die
Nadel den Bauchraum verl‰sst. Das kontralaterale Ovar wird ebenso behandelt.
8

1.5 In-vitro Fertilisation
Anschlieflend wird eine In-Vitro-Kultur angelegt. Bei der konventionellen IVF
werden 3 bis 4 Eizellen mit Spermien in einem Reagenzglas zusammengebracht.
Die Spermien sind in den meisten F‰llen durch eine Swim-up Pr‰paration
suspensiert worden. Diese enth‰lt etwa 100.000 Spermien. Dann wird die In-Vitro-
Kultur ¸ber Nacht bei 37 C in Feuchtatmosph‰re inkubiert. Am n‰chsten Morgen
werden die Eizellen von den Granulosazellen befreit und anhand der Vorkerne
verifiziert. Physiologisch sind als Befruchtungsvorzeichen zwei Vorkerne
zu erkennen. Nach ca. 16-18 Stunden kann ein Vorkernscoring zur Selektion der
Eizellen mit den optimalen Entwicklungsmˆglichkeiten durchgef¸hrt werden (Scott
und Smith 1998). Bis zu 3 Eizellen im Vorkernstadium kˆnnen nach den
Mˆglichkeiten des deutschen Embryonenschutzgesetztes (EschG) weiter kultiviert
werden. Falls erw¸nscht und vorhanden, kˆnnen ¸berz‰hlige Eizellen im
Vorkernstadium kryokonserviert werden.
1.6. Intracytoplasmatische Spermieninjektion
Bei einer Intracytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) finden sich dieselben
Schritte bis zur Eizellentnahme wie bei der IVF. Jedoch werden die Eizellen nach
der Punktion mit Hyaluronidase inkubiert und nicht sofort mit den Spermien
inkubiert. Die Hyaluronidase bewirkt die Befreiung der Eizelle von den
Granulosazellen. Nachdem die noch verbliebenen Granulosazellen mechanisch
entfernt worden sind und die Eizelle frei von Granulosazellen ist, wird mit Hilfe
eines Mikromanipulators und einer Mikro-Injektionspipette je ein Spermium in eine
Eizelle injiziert. Das weitere Vorgehen entspricht dem der IVF.
1.7 Embryotransfer
Der Embryotransfer erfolgt etwa 44 bis 48 Stunden nach der Follikelpunktion
mittels transcervikaler Katheterisierung. Vor dem Transfer werden die Embryonen
nochmals beurteilt, diesmal hinsichtlich der Anzahl der Blastomeren und des
morphologischen Gesamtbildes.
1.8 Lutealphasenunterst¸tzung
Die anschlieflende Lutealphasenunterst¸tzung erfolgt mit Progesteron durch
vaginale Gabe, eventuell in Kombination mit HCG.
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1.9 Mˆgliche Komplikationen der transvaginalen Follikelpunktion
Die transvaginale, ultraschallgesteuerte Follikelpunktion hat sich mittlerweile
sowohl gegen¸ber dem laparoskopischem Zugang als auch gegen¸ber dem
transvesikalen oder transurethralem Zugang f¸r die Eizellentnahme im Rahmen
der IVF durchgesetzt (Feige et al. 2001), da sie sehr einfach und
komplikationsarm durchzuf¸hren ist. Sie stellt aber trotz des einfacheren
Vorgehens einen invasiven Eingriff da. Die normalerweise gesunden und jungen
Frauen, welche sich einer invasiven Kinderwunschtherapie unterziehen, m¸ssen
somit ¸ber die mˆglichen Risiken des nicht lebensbedrohlichen Eingriffes
aufgekl‰rt werden.
Komplikationen kˆnnen auftreten im Rahmen der Narkose oder der
Analgosedierung. Zu den mˆglichen Komplikationen der Punktion selbst z‰hlen
zum einen vaginale oder intraabdominale Blutungen, zum anderen Verletzungen
von Organen wie Ureter, Blase, Darm oder Beckengef‰flen. Auch ist eine
Infektion mˆglich, da durch die transvaginale Punktion Keime aus dem vaginalen
Milleu oder des Darmes intraperitoneal verschleppt werden kˆnnen. Zudem
besteht die Mˆglichkeit, dass es zur Ruptur einer Zyste oder einer Adnextorsion
kommen kann. Sehr selten sind Ereignisse wie eine Osteomyelitis im Rahmen
einer systemischen Disseminierung von infektiˆsem Material (Almong et al. 2000)
oder neurologische Komplikationen (van Eenige et al. 1997), welche durch ein
H‰matom oberhalb des Plexus lumbosacralis hervorgerufen wurden.
1.10 Aktuelle Datenlage zu Komplikationen im Rahmen der transvaginalen
Follikelpunktion bei der IVF
Es wurde bisher nur eine prospektive Studie zu operativen Komplikationen der
Follikelpunktion durchgef¸hrt (Bennett et al. 1993). Dies ist vor dem Hintergrund,
dass der Eingriff bereits viele Millionen Male weltweit durchgef¸hrt wurde eine
erstaunliche Beobachtung. Alleine in Deutschland erfolgen j‰hrlich bis zu 100.000
Follikelpunktionen (Deutsches IVF-Register 2006). Die meisten Studien ¸ber IVF
befassen sich indessen mit dem Ergebnis der k¸nstlichen Befruchtung.
Bei Bennett et al. ist jedoch nicht angegeben, wie lange die Nachbeobachtung
erfolgte und wie die Daten insgesamt erhoben wurden. Besonders f¸r die
Infektionsgefahr ist die Dauer der Erfassung wichtig zu wissen, da Infektionen oft
erst Wochen nach dem Eingriff symptomatisch werden. Die Studie von Bennett et
10

al. fand an zwei Zentren mit insgesamt 2670 Follikelpunktionen ¸ber einen
Zeitraum von ¸ber 4 Jahren statt. Die h‰ufigste Komplikation war eine vaginale
Blutung mit 8,4%, wobei es nur bei 0,8% der Patientinnen zu einer st‰rkeren
Blutung kam. Bei 0,7% der Patientinnen kam es zu einer Infektion. Einmal wurde
ein Iliakalgef‰fl bei der Punktion verletzt.
Alle anderen Studien ¸ber Komplikationen bei Follikelpunktionen sind retrospektiv
durchgef¸hrt worden (Berg und Lunqvist 1992, Dicker et al. 1993, Tureck et al.
1993, Ashkenazi et al. 1994, Roest et al. 1996, Govaerts et al. 1998). Es gibt
auch einige Fallberichte ¸ber Blutungen oder Organverletzungen nach
Follikelpunktionen. Daraus wird dann gelegentlich eine Inzidenz errechnet auf die
Gesamtzahl der an diesem Zentrum durchgef¸hrten Follikelpunktionen.
Insgesamt schwanken die Inzidenzen in den verschiedenen Publikationen, vor
allem in den retrospektiven Studien. So wird die Inzidenz f¸r einen
Tuboovarialabszess von 0,2% (Varras et al. 2003) bis zu 2,2% (Matsunaga, et al.
2003) angegeben. Auch die Angaben f¸r die Blutungsh‰ufigkeit schwanken von
0,1% (Dicker et al. 1993) bis 8,6% (Bennett et al. 1993).
Zu Komplikationen durch Narkose oder Sedierung gibt es keine Literatur. Auch
gibt es keine Studien ¸ber Schmerzen, welche durch eine Follikelpunktion
entstehen kˆnnen.
Aufgrund dieser unbefriedigenden Datenlage haben wir eine prospektive Studie
¸ber Komplikationen bei Follikelpunktionen durchgef¸hrt. Ziel war es, eine valide
Datenlage zu schaffen, um Kinderwunschpatienten Evidenz-basiert ¸ber die
Risiken der Punktion beraten zu kˆnnen.
1.11 Fragestellung
Ziel dieser Studie war es,
� eine prospektive Datenbasis f¸r die Beratung von Patientinnen im Rahmen
der IVF im Hinblick auf mˆgliche Komplikationen zu schaffen.
� erstmalig Daten zum Empfinden von Schmerzen im Rahmen der
Follikelpunktion zu erheben, die ebenso bei der Beratung der Patientinnen
hilfreich sein w¸rden.
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2. Material und Methoden
2.1 Ablauf der Studie:
2.1.1 Einleitung
Um die Patientin besser ¸ber die Risiken der transvaginalen Follikelpunktion
beraten zu kˆnnen, wurde eine prospektive, bizentrische Studie durchgef¸hrt. Um
eine ausreichende Grundlage f¸r die statistische Auswertung zu erhalten, wird ein
Patientinnenkollektiv von ¸ber 1.000 Follikelpunktionen bestimmt, da vor dem
Hintergrund schon verˆffentlichter Studien mit mindestens einer
Punktionskomplikation pro Tausend gerechnet werden konnte.
2.1.2 Spezielle Methodik:
Es wurden im Zeitraum vom 1.3.2004 bis zum 31.8.2005 alle Follikelpunktionen
an der Klinik f¸r Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universit‰tsklinikums
Schleswig-Holstein, Campus L¸beck und am ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG
prospektiv eingeschlossen. Mittels eines Erfassungsbogens (s. Anhang) wurden
Blutungen und Narkosezwischenf‰lle direkt nach der Punktion erfasst. Bei
vaginalen Blutungen wurde nochmals unterschieden, ob eine Kompression
ausreichte oder eine Naht notwendig war. Die Patientinnen wurden 2 Stunden
nach der Punktion ¸ber ihre Schmerzen befragt. Die St‰rke der Schmerzen sollte
von der Patientin selbst subjektiv auf einer Skala von 1 bis 5 angegeben werden.
1 bedeutete keine Schmerzen, 5 sehr starke Schmerzen. Vor dem
Embryotransfer wurden die Patientinnen nochmals ¸ber ihre Schmerzen befragt.
Zwei bis drei Monate nach der Punktion wurden die Patientinnendaten und Daten
zu mˆglichen Komplikationen erhoben. In der Klinik f¸r Frauenheilkunde und
Geburtshilfe des Universit‰tsklinikums Schleswig-Holstein, Campus L¸beck
standen zur Datenerhebung die Akten der gyn‰kologischen Poliklinik und die
station‰ren Akten zur Verf¸gung. Im ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG wurden die
Daten ¸ber die Programme Medistar (Praxiscomputer GmbH, Hannover) und
RecDate (Serono Pharma GmbH, Unterschleiflheim) gesammelt. Dort existieren
nur elektronische Patientenakten. Allgemeinen Angaben wie Grˆfle, Gewicht und
die Ursachen des unerf¸llten Kinderwunsches wurden ebenso wie der Ausgang
des Zyklus (Eintritt einer Schwangerschaft, Mehrlingsschwangerschaft, Abort) aus
den vorhandenen Akten ¸bernommen.
12

Eine klinische Schwangerschaft wurde definiert als der sonographische Nachweis
einer Schwangerschaft mit positiver Herzaktion. Alle Aborte, die sich vor einer
positiven Herzaktion ereigneten, blieben unber¸cksichtigt.
Durch die ICSI- bzw. IVF-Protokolle waren die Werte ¸ber die gewonnen Eizellen
und die transferierten Embryonen bekannt. Der Estradiol-Wert bei
Ovulationsinduktion durch hCG wurde nur in der Klinik f¸r Frauenheilkunde und
Geburtshilfe des Universit‰tsklinikums Schleswig-Holstein, Campus L¸beck bei
jeder Patientin erhoben.
Alle Patientinnen wurden bei Wiedervorstellung nach der Punktion standardisiert
befragt, ob sie Beschwerden bzw. Komplikationen erlitten hatten. Dies wurde in
der Patientenakte dokumentiert. Wenn eine Patientin sich nach dem
Embryotransfer nicht wieder in der Sprechstunde vorstellte oder keine genauen
Angaben ¸ber ihr Befinden nach der Punktion aus der Akte ersichtlich waren,
wurde diese Patientin telefonisch kontaktiert und nach mˆglichen Komplikationen,
station‰ren Aufenthalten und unklarem Fieber befragt.
Alle Patientinnen, die im Beobachtungszeitraum an den beiden Zentren eine
Follikelpunktion erhielten und f¸r die aber kein Erfassungsbogen vorlag, konnten
nicht in die prospektive Studie eingeschlossen werden. Ihre Daten wurden
retrospektiv ausgewertet und Angaben zu Komplikationen ¸ber die Patientenakte
und Telefonate gewonnen. Im Ergebnisteil sind die Daten der Patientinnen, die im
Studienzeitraum aufgrund eines fehlenden Erfassungsbogens nicht in die
prospektive Studie eingeschlossen wurden, als Ñretrospektive Datenerhebungì
aufgef¸hrt.
Die Kalkulation der Risiken wurde ausschliefllich anhand der prospektiv
ausgewerteten Daten erhoben.
13

2.1.3 Statistik
Da es sich um einarmige prospektive Datenerhebung handelte f¸hrten wir
grˆfltenteils lediglich eine deskriptive Auswertung durch. Die statistische
Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS Version 14.0.
Der Vergleich der Schmerzintensit‰t von verschiedenen Patientengruppen
erfolgte mit Hilfe des t-Tests f¸r unverbundene Stichproben.
Eine Beratung zur Auswertung erfolgte durch Herrn Priv. Doz. Dr. med. Alexander
Katalinic, Institut f¸r Krebsepidemiologie e.V.
14

3. Ergebnisse
3.1 Patientinnenkollektiv:
Im Studienzeitraum von 18 Monaten wurden insgesamt 1166 Follikelpunktionen
durchgef¸hrt. Von diesen wurden 1058 (90,7%) prospektiv erfasst. Davon
stammen 340 Punktionsdaten aus der Klinik f¸r Frauenheilkunde und Geburtshilfe
des Universit‰tsklinikums Schleswig-Holstein, Campus L¸beck und 718 aus dem
ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG. 108 Follikelpunktionen (9,3%) konnten nicht in die
prospektive Studie eingeschlossen werden, da der Erfassungsbogen nicht vorlag.
Die Daten dieser Punktionen wurden retrospektiv erhoben.
Tabelle 1 zeigt die Charakteristika der Patientinnen, Tabelle 2 die Charakteristika
der Follikelpunktionszyklen.
Die Patientinnen, die prospektiv in die Studie eingeschlossen werden konnten,
unterschieden sich nicht deutlich hinsichtlich der Charakteristika und
Follikelpunktionszyklen von der retrospektiv erfassten. Allerdings gab es in der
Gruppe der prospektiv erfassten Patientinnen deutlich mehr Narkosen. Aber ein
Vergleich der beiden Gruppen hat begrenzte Aussagekraft, da sich die beiden
Gruppen in der Anzahl zu deutlich unterscheiden. Im weiteren Teil soll nur auf die
Komplikationen der prospektiv erfassten Gruppe eingegangen werden. Nur im
Komplikationsfall wird die retrospektive Gruppe zur zus‰tzlichen Information mit
herangezogen, da auch dort eine Untersuchung der Komplikationsrate erfolgen
konnte.
15

Tabelle 1: Charakteristika der Patientinnenkollektive
Prospektive
Datenerhebung
Anzahl der Punktionen 1058 108
16
Retrospektive
Datenerhebung
Alter bei Punktion (Jahre) 1 34.21 ± 4.52 35.88 ± 4.81
BMI (kg/m 2 ) 1 23.79 ± 7.39 22.38 ± 3.53
Prim‰re Sterilit‰t 60.9 % (643/1055) 57.7% (60/104)
Sekund‰re Sterilit‰t 39.1% (412/1055) 42.3% (44/104)
Sterilit‰tsursache (Hauptursache)
Andrologisch 71.4% (752/1053) 75.0% (78/104)
Tubar 18.7% (197/1053) 13.5% (14/104)
Endometriose 2.5% (27/1053) 4.8 % (5/104)
Endokrin 2.8% (29/1053) 2.9% (3/104)
Idiopathisch 4.4% (46/1053) 3.8% (4/104)
Indikation zur PKD 0.2% (2/1053) 0
Sterilit‰tsursache
(genauere Einteilung)
Rein Andrologisch 57% (66/1053) 69.2% (72/104)
Rein Tubar 9.0% (95/1053) 7.7% (8/104)
Nur Endometriose 1.5% (16/1053) 0
Nur Endokrin 1.0 % (11/1053) 2.9% (3/104)
Idiopathisch 4.4% (46/1053) 3.8% (4/104)
Andrologisch + Tubar 12.4% (131/1053) 9.6% (10/104)
Andrologisch+ Endometriose 4.7% (49/1053) 4.8% (5/104)
Andrologisch + Endokirn 6.8% (72/1053) 1.0% (1/104)
Tubar + Endometriose 2.5% (26/1053) 1.0% (1/104)
Tubar + Endokrin 0.5% (5/1053) 0
PKD 0.2% (2/1053) 0
Voroperationen 56.1% (591/1053) 51.9% (54/104)
Diagnostische
Laparaskopie 14.6% (154/1053) 14.4% (15/104)
Operative
Laparaskopie 26.1% (275/1053) 22.1% (23/104)
Laparatomie 5.8% (61/1053) 8.7% (9/104)
Laparatomie +
Laparaskopie 9.6% (101/1053) 6.7% (7/104)
Anzahl der Voroperationen 1 0.84 ± 0.98 0.82 ± 0.93
BMI: Body Mass Index, PKD : Polkˆrperdiagnostik
1 Mittelwerte ± Standardabweichung

Tabelle 2: Charakteristika der Follikelpunktionszyklen
Prospektive
Datenerhebung
17
Retrospektive
Datenerhebung
Ordnungszahl des Zyklus 1 2.15 ± 1.43 2.54 ± 1.68
Narkose
Punktion mit Narkose 94.9% (1004/1058) 75.0% (101/108)
Punktion ohne
Narkose 5.1% (54/1058) 25.0% (27/108)
IVF 23.1% (244/1058) 12.0% (13/108)
ICSI 76.9% (814/1058) 88.0% (95/108)
Outcome des Zyklus
Eizellzahl 1 8.75 ± 5.47 7.73 ± 4.70
2PN-Anzahl 1;2 4.07 ± 3.27 3.28 ± 2.82
Kryokonservierte 2PN 1;2 2.50 ± 3.10 4.32 ± 3.18
Anzahl transferierter
Embryonen 1 2.10 ± 0.63 1.09 ± 0.84
E2 bei Auslˆsung 1;3 2107.24 ± 1197.67 1889.44 ± 1179.19
Klinische
Schwangerschaftsrate 21.4% (221/1033) 20.4% (20/98)
Zwillingsrate 20.4% (43/221) 10.0% (2/20)
Drillingsrate 0.9% (2/221) 0
Abortrate 14.0% (31/221) 20.0% (4/20)
EUG-Rate 4 6.8% (15/221) 10.0% (2/20)
fortlaufende
Schwangerschaftsrate 16.9% (175/1033) 14.3% (14/98)
1 Mittelwerte ± Standartabweichung
2 PN: Pronukleus,
3 E2: Estradiol-Spiegel, Der Estradiolwert bei Auslˆsung lag nur f¸r die in L¸beck behandelten
Patientinnen vor.
4 EUG: Extrauteringravidit‰t

3.2 Komplikationen
Die Komplikationen nach der Punktion sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.
Tabelle 3: Prospektiv erfasste Komplikationen der Follikelpunktion
Narkosekomplikation 0
Prospektive Datenerhebung
Blutung 2.8% (29/1049)
Kompression 2.8% (29/1049)
Tamponade 0.1% (1/1049)
Naht 0
3.2.1 Narkose
94.9% (1004/1058) der Patientinnen w‰hlten eine Narkose f¸r den Eingriff. Die
Narkose der Follikelpunktion verlief bei allen Patientinnen komplikationslos.
3.2.2 Blutungen
Bei 29 Punktionen (2,8%) trat eine Blutung auf (Tabelle 3). In diesen F‰llen wurde
eine ¸ber eine Minute durchgef¸hrte Kompression notwendig. Bei einer Patientin
(0,1%) wurde eine Tamponade eingelegt, um die Blutung zu stillen. Diese
Patientin war nach der Punktion kollabiert, erholte sich aber rasch und konnte
wenig sp‰ter entlassen werden. Sie suchte in der Nacht die Notaufnahme wegen
Unterbauchschmerzen auf. Dort wurde im Ultraschall keine freie Fl¸ssigkeit
festgestellt, so dass eine starke intraabdominale Blutung ausgeschlossen werden
konnte. Sie erhielt 500 mg Ibuprofen oral (Imbun 500mg Filmtabletten, Merckle,
Blaubeuren) und konnte ohne station‰re Aufnahme entlassen werden. Bei der
Patientin konnte zeitgerecht zwei Tage nach der Follikelpunktion bei
Beschwerdefreiheit der Embryotransfer durchgef¸hrt werden.
Es war in keinem Fall nˆtig, eine Naht anzulegen, um eine Blutung zu stillen (s.
Tabelle 3). Eine Patientin, deren Daten nur retrospektiv erfasst werden konnten,
wurde nach der Punktion aufgrund eines Kreislaufkollaps station‰r ¸berwacht. Ihr
H‰moglobin-Spiegel fiel von 11,7 g/dl auf 9,3 g/dl ab, eine Blutung konnte jedoch
nicht diagnostiziert werden.
18

3.2.3 Infektionen
Bei keiner Patientin kam es durch die Punktion zu einer Infektion. Bei einer
Patientin trat nach der Punktion ein unklares Fieber auf. Dieses wurde aber weder
antibiotisch noch station‰r behandelt. Es gab leider keine Angaben dar¸ber wie
lange das Fieber insgesamt bestand und wie hoch die maximale Temperatur war.
Aufgrund des langen Nachbeobachtungszeitraums von 2 Monaten ist es extrem
unwahrscheinlich, dass eine aufgetretene Infektion nicht erfasst worden w‰re.
3.2.4 Organverletzungen
Nur bei einer Patientin kam es zu einer Organverletzung w‰hrend der Punktion
(Tabelle 4). Bei dieser Patientin wurde der Ureter durch die Punktion verletzt.
Daraufhin wurde dieser von Urologen transurethral geschient. Es wurde von
keinen bleibenden Sch‰den berichtet.
3.2.5 Station‰re Aufnahmen
Innerhalb von 2 Monaten nach der Punktion erfolgte in 8,1% der F‰lle (84
Patientinnen) eine station‰re Aufnahme. Die h‰ufigste Ursache (57,1%) waren
Komplikationen in der Fr¸hschwangerschaft, das OHSS III folgte mit 20,2%. 7
Patientinnen mussten wegen starken Schmerzen, die nicht auf ein OHSS III
zur¸ckzuf¸hren waren, aufgenommen werden. Nur eine Patientin wurde aufgrund
einer Komplikation station‰r aufgenommen. Hierbei handelte es sich um die
Patientin mit der Ureterverletzung.
3.2.6 Operationen innerhalb von 2 Monaten nach der Punktion
Insgesamt wurden 11 gyn‰kologischen Auff‰lligkeiten nach der Punktion operativ
behandelt. Diese Auff‰lligkeiten sind aber nicht im Zusammenhang mit der
Punktion zu sehen. Die Indikationen waren dreimal eine Zervikalstenose, in zwei
F‰llen wurde eine Myomenukleation vorgenommen, 2 mal wurden eine
Ovarialzyste und 2 mal eine Saktosalpinx operiert. In zwei F‰llen bestand der
Verdacht auf eine Uterusfehlbildung. Bei diesen operativen Eingriffen handelte es
sich somit nicht um Komplikationen der Punktion. Die Operationsindikation ist in
diesen F‰llen jedoch durch den unerf¸llten Kinderwunsch bedingt.
Nur bei der Patientin mit der Ureterverletzung war die Operation eine Folge der
Follikelpunktion.
19

Tabelle 4: Komplikationen und station‰re Aufenthalte innerhalb von 2 Monaten
nach der Punktion
Prospektive
Datenerhebung
Komplikationen nach Punktion
Starke Schmerzen durch die
Punktion 0.7% (7/1035)
Organverletzung 0.1% (1/1035)
Infektionen
Unklares Fieber 0.1% (1/1035)
Operation als Komplikationsfolge
0.1% (1/1035)
20
Retrospektive
Datenerhebung
OHSS III 2.7% (28/1038) 5.4% (5/93)
Station‰re Aufnahme 8.1% (84/1035) 15.1% (14/93)
Ursache f¸r station‰re Aufnahme
OHSS III 20.2% (17/84) 1.1% (3/93)
Komplikation durch Punktion 1.2% (1/84)
Schmerzen *
8.3% (7/84)
Komplikation der Fr¸hschwangerschaft 57.1% (48/84)
Operation unabh‰ngig von Punktion 13.1% (11/84)
* Patientinnen mit OHSS III ausgeschlossen

3.3 Schmerzen
Die anhand der Schmerzskala erhobenen Angaben zu den Schmerzen ergab,
dass die meisten Patientinnen nach der Follikelpunktion subjektiv keine oder nur
geringe Schmerzen hatten (Tabelle 5, Abbildung 1).
Tabelle 5: Schmerzen durch die Follikelpunktion erfasst auf einer Skala von 1-5
(1: kein Schmerz, 5: sehr starke Schmerzen) (Angabe als Mittelwert ±
Standardabweichung)
Schmerzangabe
zwei Stunden nach Follikelpunktion 1.85 ± 0.82
vor dem Embryotransfer 1.48 ± 0.72
Prospektive Datenerhebung
Abbildung 1 : Schmerzangaben der Patientinnen in prozentualer Verteilung
60%
40%
20%
0%
(1: keine Schmerzen, 5: sehr starke Schmerzen)
1 2 3 4 5
Schmerzangabe
Schmerzen 2 Stunden nach Follikelpunktion
Schmerzen vor Embryotransfer
Zwei Stunden nach der Punktion gaben 16,2% noch mittlere und 2,7% noch
starke Schmerzen an. Nur 0,4% litten unter sehr starken Schmerzen. Die meisten
Patientinnen versp¸rten am Tag des Embryotransfers keine oder geringe
Schmerzen. 7,6% litten noch nach zwei Tagen an mittleren Schmerzen, 1,5% an
starken Schmerzen. 0,2% versp¸rten noch sehr starke Schmerzen (Abbildung 1).
21

Insgesamt wurden, wie oben erw‰hnt, 7 Patientinnen station‰r wegen
Unterbauchbeschwerden aufgenommen (ohne OHSS III). Nur eine dieser
Patientinnen gab am Tag der Follikelpunktion an, sehr starke Schmerzen zu
versp¸ren. Diese Patientin hatte interessanterweise zwei Tage sp‰ter am Tag des
Embryotransfers keine bis geringe Schmerzen angegeben.
Abbildung 2: Schmerzangabe 2 Stunden nach der Follikelpunktion in
Abh‰ngigkeit von der Eizellzahl
Schmerzangabe
2,1
2
1,9
1,8
1,7
1,6
1,5
p =0.003
0- 5 6- 10 >10
Anzahl der entnommenen Eizellen
Die St‰rke der Schmerzen nach Follikelpunktion war abh‰ngig von der Zahl der
entnommenen Eizellen. Patientinnen mit 0-5 Eizellen hatten signifikant weniger
Schmerzen als die mit 6-10 Eizellen (p=0,003). Diese wiederum hatten signifikant
weniger Schmerzen als die mit mehr als 10 Eizellen (p=0,029) (Abbildung 2). Die
statistische Auswertung der Schmerzangaben der Patientinnen ergab auflerdem,
dass es am Punktionstag keinen signifikanten Unterschied im Schmerzniveau gab
zwischen den Patientinnen mit und ohne Narkose. Das Signifikanzniveau p lag bei
0,07. Am Tag des Embryotransfers zeigte sich dagegen ein signifikanter
Unterschied bei den Patientinnen mit und denen ohne Narkose (p=0,04). Die
Patientinnen ohne Narkose hatten weniger Schmerzen. Dies erkl‰rt sich dadurch,
dass die Patientinnen ohne Narkose signifikant weniger Eizellen hatten, als
diejenigen, denen man zu einer Narkose geraten hatte. Bei den Patientinnen
ohne Narkose wurden im Mittel 6,741 Eizellen entnommen, bei denen mit
22
p =0.029

Narkose im Mittel 8,855 Eizellen (p= 0,0023). Ferner werden sich nat¸rlich eher
solche Patientinnen f¸r einen Eingriff ohne Vollnarkose entscheiden, die ohnehin
weniger schmerzempfindlich sind. Von einer Pr‰selektion der Daten ist also
auszugehen.
23

4. Diskussion
Es konnte durch die prospektive Erfassung von 1058 Follikelpunktionen gezeigt
werden, dass die Follikelpunktion ein sicheres Verfahren darstellt und von den
meisten Patientinnen ohne grofle Schmerzen toleriert wird. Aber die
Follikelpunktion kann auch mit starken Schmerzen und Risiken verbunden sein.
Die Studie ist somit eine der grˆflten prospektiven Studien zu den Komplikationen
der Kinderwunschbehandlung.
‹ber 90% der an den beiden Zentren im Beobachtungszeitraum durchgef¸hrten
Follikelpunktionen konnten prospektiv in die Studie eingeschlossen werden. Die
Patientinnen, die nicht prospektiv eingeschlossen werden konnten, unterschieden
sich jedoch nicht von den Studienpatientinnen hinsichtlich der Basisparameter
und der Zykluscharakteristika.
4.1. Komplikationen der Narkose
In unserem Patientinnenkollektiv traten keine Narkosezwischenf‰lle auf. Es gibt
nur sehr wenige Daten in der Literatur ¸ber Sedierung und Narkose und deren
Komplikationen. Sowohl in der in der Klinik f¸r Frauenheilkunde und Geburtshilfe
der Universit‰t Schleswig-Holstein, Campus L¸beck als auch im
ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG wurden die Narkosen durch einen An‰sthesisten
vorgenommen. Auch fand in beiden Zentren eine ambulante ‹berwachung der
Patientinnen ¸ber 2 Stunden nach der Follikelpunktion und nach dem
Enbryotransfer statt. Beide Einrichtungen verf¸gen ¸ber die Mˆglichkeit von
Sauerstoffgabe, Reanimationsmˆglichkeiten und Defibrillatoren. Es gibt in der
Literatur einen Fallbericht ¸ber einen Narkosezwischenfall nach einer
Follikelpunktion (Ayestaran et al. 1999). Die Patientin hatte in ihrer Vorgeschichte
eine Herzerkrankung mit einem AV-Block und einem milden Mitralklappenprolaps.
Sie benˆtigte daf¸r aber keine Therapie. Es wurde eine An‰sthesie im
Parazervicalblock mit Mepivacain vorgenommen. Kurz nach Verlassen des
Krankenhauses trat eine Bradykardie mit 10-15 Schl‰gen pro Minute auf und
Dyspnoe mit Bradypnoe. Es wurde eine sofortige Reanimation vorgenommen und
es musste ein Herzschrittmacher eingesetzt werden.
Da eine Narkose f¸r eine Follikelpunktion meist an jungen und gesunden Frauen
vorgenommen wird, scheint es f¸r diesbez¸gliche Zwischenf‰lle nur ein geringes
24

Risiko zu geben. In einer Studie ¸ber die Sicherheitsvorkehrungen von IVF-
Zentren in Groflbritannien hat sich allerdings gezeigt, dass viele Zentren nicht
¸ber ausreichende Sicherheitsvorkehrungen verf¸gen (Yasmin et al. 2004). Diese
Befragung wurde an 67 britischen IVF-Zentren vorgenommen und ergab, dass
nur 77% der Zentren in einem Krankenhaus mit Reanimationsmˆglichkeiten
erfolgten. 23% der Einrichtungen erfolgten in Kliniken ohne
Reanimationsmˆglichkeiten. Auch zeigte sich, dass nur in 44,4% der Zentren die
Narkose durch einen An‰sthesisten durchgef¸hrt wurde. In 47,4% erfolgte die
Narkose durch den reproduktionsmedizinischen Arzt. In 8,2% wurde sie von einer
Krankenschwester durchgef¸hrt.
In Deutschland ist dies durch die arztrechtlichen Vorgaben definitiv anders
geregelt.
4.2 Blutungen
In der Literatur gibt es nur eine prospektive Studie zur Komplikationen bei
Follikelpunktionen selbst (Bennett et al. 1992). Dort traten vaginale Blutungen mit
einer H‰ufigkeit von 8,6% auf. Es war nur einmal nˆtig, eine Naht zu legen, und in
1% der F‰lle musste eine Kompression durchgef¸hrt werden. Zudem trat zweimal
ein H‰matoperitoneum auf, welches einmal eine operative Revision erforderte. In
unserer Studie waren eine Naht oder eine operative Revision nicht nˆtig. Eine
Kompression wurde in unserer Studie in 2,8% der F‰lle durchgef¸hrt. Es kam in
keinem Fall zu einer intraabdominellen Blutung. Auch kam es bei Bennett et al.
einmal zu einer Punktion eines Iliakalgef‰fles, die konservativ behandelt wurde.
Alle anderen Studien zu Blutungen nach Follikelpunktion wurden retrospektiv
erhoben.
In der Studie mit dem grˆflten Patientinnenkollektiv mit ¸ber 10 000 Punktionen
kam es in 0,5% (37 Patientinnen) der F‰lle zu einer Blutung (Berg und Lunqvist
1992). Wobei dort 35 der Patientinnen eine vaginale Blutung aufwiesen. Bei 2
Patientinnen wurde die Vena ovarica punktiert, diese Blutungen wurden
anschlieflend per Laparotomie gestillt. Insgesamt ist diese Studie aber trotz ihres
Umfangs wenig aussagekr‰ftig, da einige Follikelpunktionen zu Beginn der Studie
noch per Laparoskopie durchgef¸hrt wurden. Aus der Auswertung geht nicht
hervor, welche der Punktionen per Ultraschall und welche per Laparoskopie
erfolgten. Zudem war es nur eine Befragung von 12 IVF-Zentren, und es wurde
25

nicht klar definiert, was als eine vaginale Blutung galt. Bei den anderen Studien
¸ber Blutungen bei Follikelpunktionen wurden Inzidenzen f¸r eine starke
intraabdominelle Blutung zwischen 0,08 und 0,3% angegeben (Dicker at al 1993,
Tureck et al. 1993, Govaerts et al. 1998). Insgesamt kann man also von einer
Blutungswahrscheinlichkeit bei bis zu 1% der Patientinnen ausgehen (Tabelle 7).
Auch existieren einige Fallberichte zu starken Blutungen nach Follikelpunktionen
(Tabelle 6). Dort wurde die Blutung immer per Laparotomie gestillt. In zwei von
drei Fallberichten ist bei den Patientinnen eine gestˆrte Blutgerinnung
nachgewiesen worden (Battaglia et al. 2000, El-Shawarby 2004). Bei Battaglia et
al. wurde die Blutung nach 3 Stunden nach der Follikelpunktion symptomatisch,
bei Azem et al. waren es 10 Stunden (Azem et al. 2000) und bei El-Shawarby et
al. traten nach 28 Stunden Kreislaufsymptome auf. Die Patientin im Fallbericht
von El-Shawarby et al. wurde wegen ihrer essentiellen Thrombozyt‰mie w‰hrend
der Stimulation mit niedermolekularem Heparin therapiert, nicht aber am
Punktionstag.
Tabelle 6: Fallberichte zu Blutungen nach Follikelpunktionen
Autor Diagnose Therapie
Azem et al.
(2000)
Battaglia et al.
(2000)
El Shawarby
et al.
(2004)
retroperitoneales H‰matom
aus Sakralvene,
Hb 9,3g/dl
H‰matoperitoneum (Hb 8,2
g/dl) post operative
Feststellung von Faktor XI
Mangel
H‰matoperitoneum (Hb von
5g/dl) bei Patientin mit
essentieller Thrombozyt‰mie
26
Laparatomie mit Blutstillung,
Transfusion (5 EK, 3 FFP)
Laparotomie mit diffuser Blutung
von der Ovaroberfl‰che,
Ovarteilresektion, Koagulation
Laparotomie und Adnexektomie
bei diffuser Blutung aus dem Ovar
Transfusion (7 EK, 1 TK, 2 FFP)
Hb: H‰moglobin, EK: Erythrozytenkonzentrat, TK: Thrombozytenkonzentrat, FFP: fresh frozen
plasma
Bez¸glich einer Aufkl‰rung zu Blutungskomplikationen kann man diese mit bis zu
0,3% der Follikelpunktionen angeben. Eine genauere Angabe ist auf Grund der
Datenlage nicht zu erheben. Zudem zeigen die oben erw‰hnten Fallberichte, dass
vor einer Follikelpunktion immer ein Blutbild zum Ausschluss einer
Thrombozytopenie sowie eine orientierende plasmatische Gerinnungsanalyse

erfolgen sollte zum Ausschluss einer vorherbestehenden Blutungsstˆrung, welche
die Gefahr einer Blutungskomplikation erhˆhen.
Tabelle 7: Studien zu Blutungen nach Follikelpunktionen
Autor N 1 Studiendesign Diagnose Inzidenz
Unsere Studie
Ludwig et al.
(2006) 1049
Bennett et al.
(1993) 2670
Berg und Lunqvist
(1992) 10125
Dicker et al.
(1993) 3656
Tureck et al.
(1993) 674
Govaerts et al.
(1998) 1500
Anzahl der Follikelpunktionen
Prospektive
Datenerfassung Vaginale Blutungen
(alle F‰lle)
Vaginale Blutungen
mit Kompression
> 1 min
Vaginale Blutung mit
Tamponade
Prospektive
Datenerfassung
27
> 2 Stunden
Vaginale Blutung mit
Naht 0
intraabdominale
Blutung 0
Vaginale Blutung
(alle F‰lle)
Vaginale Blutungen
( >100 ml)
Vaginale Blutungen
mit Kompression
H‰matoperitoneum
Punktion eines
Iliakalgef‰fl
Befragung von
IVF-Zentren Blutungen
Retrospektive Starke intraabdominale
Studie
Blutung
Retrospektive Intraabdominales
Studie
H‰matom
Retrospektive Intraperitoneale
Studie
Blutung
29/1049
(2,8%)
29/1049
(2,8%)
1/1049
(0,1%)
229/2670
(8,6%)
22/2670
(0,8)
22/2670
(1,0%)
2/2670
(0,1%)
1/2670
(0,04%)
37/10125
(0,5%)
3/3656
(0,08%)
1/674
(0,3%)
3/1500
(0,2%)

4.3 Infektionen
Entz¸ndliche Komplikationen durch die Follikelpunktion traten in unserer Studie
bei 1166 Punktionen nicht auf. Eine Patientin litt nach der Follikelpunktion an
unklarem Fieber. Dieses wurde aber nicht spezifisch therapiert und es bestand
kein Zusammenhang mit der Follikelpunktion.
In der Literatur gibt es einige Fallberichte und retrospektive Studien ¸ber
entz¸ndliche Komplikationen bei Follikelpunktionen (Tabelle 8). El Shawarby et al.
(2004) beschreibt verschiedene ƒtiologien f¸r solche Infektionen. Einmal kann es
zu einer Infektion durch die Mikroorganismen der Vagina kommen, welche durch
die Punktion aus der nicht sterilen Vagina in den Peritonealraum gelangen. Auch
ist das Risiko einer Infektion nach der Follikelpunktion erhˆht, wenn in der
Vorgeschichte eine entz¸ndliche Beckenerkrankung bekannt ist. Zudem kann
durch die Punktion eine Reinfektion von chronisch infizierten Ovarien ausgelˆst
werden. In der einzigen prospektiven Studie von Bennett et al. traten
postoperative Infektionen in 0,3% (18 Patientinnen) auf (Bennett et al. 1993). Es
wurde dort zwischen leichten Infektionen und schwereren unterschieden. Der
Diagnosezeitraum betrug 4 bis 56 Tage. Auch in der Studie mit dem grˆflten
Patientinnenkollektiv von Berg und Lundqvist traten Infektionen in 0,3% der F‰lle
auf (Berg und Lunqvist 1992). Bei Dicker et al. wurde bei 0,24% der Patientinnen
ein tuboovarieller Abszess beobachtet, dies in einem Zeitraum von 1-6 Wochen
(Dicker et al. 1993). Alle diese Patientinnen hatten eine Adnexitis in ihrer
Vorgeschichte. Insgesamt liegen die Werte f¸r eine Adnexitis bei 0,2 bis zu 1,0%
und die eines tuboovariellen Abszesses liegen bei 0,3% (Tabelle 8). Es kann also
sein, dass ein Abszess erst nach Wochen symptomatisch wird. Somit muss bei
sp‰teren Unterbauchbeschwerden, an eine durch die Follikelpunktion ausgelˆst
Infektion gedacht werden. Dies gilt besonders f¸r Patientinnen mit einer Adnexitis
in der Vorgeschichte. Eine St‰rke unserer Studie ist, dass die Komplikationen alle
Follikelpunktionen ¸ber einen Zeitraum von mindestens 2 Monaten erfasst
wurden. Somit ist auszuschlieflen, dass eine Infektion der Erfassung entgangen
ist.
28

Tabelle 8: Studien zu entz¸ndlichen Komplikationen der Follikelpunktion
Autor n Diagnose Inzidenz Therapie
Unsere
Studie
Ludwig et al.
(2006)
Berg und
Lunqvist
(1992)
Bennett et al.
(1993)
Dicker et al.
(1993)
Tureck et al.
(1993)
Ashkenazi
et al.
(1994)
Roest et al.
(1996)
1059 Adnexitis 0
Tuboovarialabszess 0
Unklares Fieber 1/1059
(0,1%)
10125 Infektionen 20/10125
(0,3%)
2670 1. Leichte Infektion
Adnexitis mit Fieber und
Schmerzen
2.Tuboovarialabszess
29
1. 9/2670
(0,3%)
2. 9/2760
(0,3%)
3656 Tuboovarialabszess 9/3656
(0,24%)
674 1.Adnexitis
2. Tuboovarieller-
abszess
4771 Adnexitis ( Fieber
¸ber 48 h,
Peritonismus,
Leukozytose,
erhˆhte BSG
2495 Adnexitis (Fieber,
Peritonismus,
Leukozytose
oder BSG- Erhˆhung)
1. 7/674
(1%)
2. 2/674
(0,3%)
28/4771
(0,58%)
6/2495
(0,24%)
n: Anzahl der Follikelpunktionen, BSG: Blutsenkungsgeschwindigkeit
keine
14 x Antibiose
6 x Operation
1. 9 x Antibiose
2. 1 x Antibiose
2 x Kolpotomie
6 x Laparotomie
3x Laparotomie und
Adnexektomie
6 x Kuldozentese
Antibiose
Antibiose
Antibiose

Der Nutzen einer perioperativen Antibiose wird vielfach diskutiert. Es konnte
jedoch bisher nicht gezeigt werden, dass eine antibiotische Prophylaxe mit einer
niedrigeren Infektionsrate verbunden ist.
In den Studien zu Infektionen nach Follikelpunktion wurde eine perioperative
prophylaktische Antibiotikagabe nur von Tureck et al. (Turek et al. 1993) mit 1 g
Cefazolin i.v. vor der Follikelpunktion (Ancef, Smith Kline and French
Laboratories, Philadelphia, PA) oder bei Penicillinallergie mit 100mg Doxacycline
oral (Vibra-Tabs, Pfizer Inc., New York, NY) 12 Stunden vor und am Morgen der
Punktion durchgef¸hrt. Dort betrug die Infektionsrate 1,3% (3/647 Patientinnen).
Trotz der perioperativen Antibiose wurde in der Studie von Tureck et al. eine
verglichen mit anderen Studien hohe Inzidenz an Infektionen verzeichnet. Alle
anderen Studien zeigten ohne perioperativer Antibiotikagabe eine niedrigere
Infektionsrate. Younis f¸hrte bei 3 Frauen mit einer Endometriose Grad 4 eine
perioperative Prophylaxe mit Cefazolin i.v. durch (Younis et al. 1997). Doch das
perioperativ verabreichte Antibiotikum konnte nicht verhindern, dass sich bei allen
drei Frauen postoperativ ein Beckenabszess entwickelte. In unserer Studie mit
einem hohen Anteil voroperierter Frauen (56,1%) zeigte sich nur ein Fall von
unklarem Fieber, welches nicht durch die Punktion verursacht wurde.
Ein Nutzen f¸r eine perioperative antibiotische Prophylaxe konnte daher bisher
nicht nachgewiesen werden. Prospektiv randomisierte Studien hierzu fehlen
jedoch. Nach der aktuellen Datenlage ist der Einsatz einer perioperativen
Antibiose bei allen Patientinnen jedoch nicht gerechtfertigt. Allenfalls bei
Patientinnen mit grˆfleren abdominalen Voroperationen kann der Einsatz
diskutiert werden. Kontrollierte Studien hierzu w‰ren jedoch w¸nschenswert.
4.4 Organverletzungen
In der vorliegenden Studie trat in einem Fall (0,1%) eine Verletzung des Ureters
auf. Es gibt insgesamt 4 Fallberichte ¸ber Ureterverletzungen durch
Follikelpunktionen (Tabelle 9). In einem Fallbericht von Fugati und Kavoussi wird
von einer Ureterobstruktion nach der Follikelpunktion berichtet (Fugita und
Kavoussi 2001). In dem Fallbericht von Jones et al. war die Verletzung des
Ureters erst nach 4 Monaten diagnostiziert worden. Nach konservativer Therapie
wurde hier eine Nephrektomie nˆtig, da es zu einer zu einer Verschlechterung der
Nierenfunktion gekommen war (Jones et al. 1985). Auch bei Miller et al. wird von
30

einer Verletzung des Ureters berichtet, die wie in unserer prospektiven Studie per
Stenteinlage erfolgreich geschient wurde (Miller et al. 2002). Bei Coroleu et al.
kam es nach der Follikelpunktion zu einer Ureterverletzung mit uretrovaginaler
Fistel (Coroleu et al. 1997). Die Diagnose wurde nach 7 Tagen gestellt und mit
einer Re-Implantation des Ureters behandelt. Berichte zu Verletzungen anderer
Organe betreffen vor allem den Darm. In einer retrospektiven Studie von Hoorde
et al. wird von einer Punktion der Appendix berichtet, was zu einer Appendicitis
f¸hrte und eine Appendektomie durch Laparotomie nach sich zog. Fieber und
Peritonitissymptone traten bei dieser Patientin 8 Tage nach dem Embryotransfer
auf (van Hoorde et al. 1992).
Tabelle 9: Fallberichte ¸ber Organverletzungen nach Follikelpunktion
Autor Diagnose Diagnosezeitpunkt
(nach
Punktion)
Jones et al. (1989) Ureterverletzung mit
Obstruktion des Ureters,
Hydronephrose, Hydroureter
Roest et al. (1996),
Van Hoorde et al.
(1992)
Akute Appendicitis
nach Punktion der
Appendix in 2 retrospektiven
Studie
1/2495 (Roest), 1/623
(van Hoorde)
Coroleu et al. (1997) Ureterverletzung mit
uretrovaginaler Fistel
Fugita und Kavoussi
(2001)
31
Therapie
4 Monate Perkutane
Nephrostomie,
Nephrektomie
8 Tage Laparotomie,
Appendek-
tomie,
Antibiotika
7 Tage Re-Implantation
des Ureters
Ureterobstruktion LSK mit
Reimplantation
des Ureters
Miller et al. (2002) Verletzung des Ureters
1 cm oberhalb der M¸ndung
in die Blase
7 Stunden Cystoskopie mit
Stenteinlage
Insgesamt stellt die Ureterpunktion eine Rarit‰t dar. Sie kommt bei 0,1% der
Follikelpunktionen vor. Der Aufkl‰rungspflicht wird man insofern ausreichend

nachkommen, wenn aufgekl‰rt wird, dass Organe bzw. Organstrukturen verletzt
werden kˆnnen.
4.5 Station‰re Aufenthalte
In unserer Studie wurden neben der Patientin mit der Ureterverletzung noch 24
andere Patientinnen im Verlauf station‰r aufgenommen. Von diesen wurden 17
wegen eines OHSS III hospitalisiert. Dies unterstreicht die Bedeutung des OHSS
als h‰ufige und schwere Komplikation der Stimulation w‰hrend der
Kinderwunschtherapie.
4.6 Schmerzen
Unsere Studie ist die erste Studie zu durch die Follikelpunktion verursachten
Schmerzen.
Insgesamt tolerierten die Patientinnen die Schmerzen nach Follikelpunktion und
nach Embryotransfer gut. Die meisten gaben an, nur leichte oder keine
Schmerzen zu haben. Wegen grofler Schmerzen mussten jedoch 7 Patientinnen
station‰r betreut werden. Hierbei sind die F‰llen mit einem OHSS III
ausgeschlossen worden. Es war in diesen 7 F‰llen nicht vorherzusagen, dass die
Patientinnen starke Schmerzen entwickeln w¸rden, da sie am Tag des
Embryotransfers keine starken Schmerzen angegeben hatten. Es gibt in der
Literatur keine Daten zu Schmerzen durch Follikelpunktionen. Auch gibt es in der
Literatur keine Daten ¸ber die Verkn¸pfung von Schmerz und Eizellzahl bei
Follikelpunktionen. Wir haben belegen kˆnnen, dass es einen Zusammenhang
zwischen Eizellzahl und Schmerzintensit‰t gibt. Durch das grˆflere Trauma der
Ovarien durch die Punktion einer grˆfleren Follikelanzahl und die dadurch l‰ngere
Punktionsdauer erscheint ein Zusammenhang von Eizellzahl und
Schmerzintensit‰t jedoch plausibel.
32

4.7. Schlussfolgerung
Diese prospektive, bizentrische Studie konnte anhand von 1058
Follikelpunktionen eine valide Grundlage f¸r die Beratung von
Kinderwunschpatientinnen ¸ber die Risiken der Follikelpunktion erarbeiten.
Insgesamt kann den Patientinnen versichert werden, dass die transvaginale
Follikelpunktion ein komplikationsarmer Eingriff ist. Die Schmerzen werden von
den meisten Frauen gut toleriert. Wenn die Patientin eine Narkose w¸nscht, kann
diese bedenkenlos empfohlen werden, da Narkosezwischenf‰lle bei diesem
kurzen Eingriff extrem selten sind. Dennoch ist die Follikelpunktion ein invasiver
Eingriff bei einer gesunden Frau, so dass eine ausf¸hrliche Aufkl‰rung hinsichtlich
der Risiken erfolgen muss.
Anhand von unseren Ergebnissen in Zusammenschau mit der Literatur m¸ssen
Patientinnen dahingehend aufgekl‰rt werden, dass
� Blutungen bei 3 von 100 Punktionen,
� starke intraabdominale Blutungen bei 1-3 von 1.000 Punktionen,
� Organverletzungen bei 1 von 1.000 Punktionen,
� entz¸ndliche Komplikationen bei 1-5 von 1.000 Punktionen und
� starke Schmerzen bei 4 von 100 Punktionen auftreten.
33

5. Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse einer prospektiven Studie zu
Komplikationen und Schmerzempfinden im Rahmen der transvaginalen
ultraschallgesteuerten Follikelpunktion bei der In-vitro Ferilitation (IVF) bei
Kinderwuschpatientinnen dargestellt. Dazu wurden ¸ber 18 Monate an der Klinik
f¸r Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universit‰tsklinikum Schleswig-
Holstein, Campus L¸beck und am Endokrinologikum Hamburg die Komplikationen
der Follikelpunktionen direkt nach der Punktion sowie im Zeitraum von 2 Monaten
nach der Punktion prospektiv erfasst. Zudem wurde die Schmerzintensit‰t der
Patientinnen erfasst. Die Daten von 1058 Follikelpunktionen konnten prospektiv
erfasst werden, damit wurden 90.7% aller im Beobachtungszeitraum
durchgef¸hrten Punktionen in die Studien eingeschlossen.
Insgesamt konnte gezeigt werden, dass bei der ultraschallgesteuerten,
transvaginalen Follikelpunktion mit sehr wenigen Komplikationen zu rechnen ist.
In unserer Studie traten keine Komplikationen bei Narkose oder Sedierung auf.
Operative Komplikationen traten sehr selten auf. Mit einer leichteren vaginalen
Blutung muss in knapp 3% der F‰lle gerechnet werden. Schwere vaginale oder
intraabdominale Blutungen, welche einer Naht oder einer operativen
Vorgehensweise bed¸rften, traten in dieser Studie nicht auf. Ebenso traten keine
entz¸ndlichen Komplikationen auf.
Insgesamt tolerierten die meisten Patientinnen die Schmerzen nach der Punktion
sehr gut. Aber 3,1% der Patientinnen versp¸rten nach der Punktion starke bis sehr
starke Schmerzen. Nach dem Embryotransfer waren es noch 1,7% der
Patientinnen, welche starke bis sehr starke Schmerzen versp¸rten. Immerhin 7
von 1000 Patientinnen mussten wegen ihrer starken Schmerzen station‰r betreut
werden. Die Schmerzen nach der Follikelpunktion korrespondierten mit der
Eizellzahl. Daher sollte man einer Patientin mit deutlich ausgepr‰gtem
multifollikul‰rem Wachstum eher zu einer Narkose raten.
Zusammenfassend kann den Patientinnen versichert werden, dass die
transvaginale Follikelpunktion ein komplikationsarmer Eingriff ist. Die Schmerzen
werden von den meisten Frauen gut toleriert. Dennoch ist die Follikelpunktion ein
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invasiver Eingriff bei einer gesunden Frau, so dass eine ausf¸hrliche Aufkl‰rung
hinsichtlich der Risiken erfolgen muss. Die herausgearbeiteten Daten helfen, die
Beratung der Patientinnen vor einer Follikelpunktion auf eine validere Grundlage
zu stellen. Diese Arbeit ist die erste Studie, die die durch die Punktion
verursachten Schmerzen untersucht hat.
35

6. Literaturverzeichnis:
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39

7. Anhang
Erfassung der Komplikationen im Rahmen der Follikelpunktion
Name:
Vorname:
Geburtsdatum:
Datum der Follikelpunktion:
Narkose � ja � nein
Narkosekomplikationen
(Verlegung auf eine intensivmedizinische Einheit?) � ja � nein
vaginale Blutung:
vor¸bergehende Kompression notwendig (> 1 min) � ja �nein
Naht notwendig
� ja � nein
Unterbauchschmerzen (auf einer subjektiven Skala von 1-5,
Befragung der Patientin)
Am Tag der Follikelpunktion (bei Entlassung): _____
Am Tag des Embryotransfers (vor ET): _____
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8. Danksagungen:
Vielen Dank an Prof. Dr. med. Diedrich f¸r die Bereitstellung eines Arbeitsplatzes
in der Poliklinik der Klinik f¸r Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universit‰t zu
L¸beck. Auch danke ich Prof. Dr. med. Michael Ludwig f¸r seine Unterst¸tzung,
seine Ratschl‰ge zur Erarbeitung und Diskussion sowie f¸r die Bereitstellung
eines Arbeitsplatzes im ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG.
Mein besonderer Danke gilt Frau Priv. Doz. Dr. med. Annika Ludwig f¸r ihre
tatkr‰ftige Unterst¸tzung, die Ausarbeitung des Themas und ihre Beratung, sowie
f¸r Hilfe bei der Erfassung der Daten. Sie war immer verf¸gbar, wenn Fragen zum
weiteren Vorgehen auftauchten.
Auch mˆchte ich der Poliklinik der Frauenklinik der Universit‰t zu L¸beck f¸r die
‹berlassung der Akten und des Arbeitsplatzes danken. Zudem mˆchte ich mich
bei dem IVF-Labor des ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG f¸r die nette Unterst¸tzung
bedanken.
Desweiteren gilt mein Dank den ƒrzten der Frauenklinik der Universit‰t zu L¸beck
und des ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG f¸r ihre Unterst¸tzung bei der Durchf¸hrung
der Studie.
Zuletzt mˆchte ich meinen Eltern danken, dass sie mir dieses Studium
ermˆglicht haben, und meinen Grofleltern f¸r die vielen Gespr‰che.
41

9. Lebenslauf:
Marlene Glawatz
Geboren am 22.8.1981 in Kˆln
Familie:
Vater: Dr. Michael Rath-Glawatz, Rechtsanwalt
Mutter: Charlotte Glawatz, Lehrerin f¸r Deutsch und Russisch
Geschwister: Luise Glawatz, 27 Jahre
Schule:
Robert Glawatz, 22 Jahre
1988-1992 Evangelische Grundschule Kippekausen in Bergisch Gladbach
1992-1996 Albertus-Magnus-Gymnasium Bensberg in Bergisch Gladbach
1996-2001 Gymnasium Ohlstedt in Hamburg, Abschluss Abitur
Studium:
Seit dem Wintersemester 2001/02 Medizinstudium an der Universit‰t L¸beck
1.ƒrztliche Vorpr¸fung im Sommer 2003
Seit M‰rz 2004 Doktorarbeit ¸ber Komplikationen bei Follikelpunktionen, Klinik f¸r
Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universit‰t zu L¸beck
August 2006 ñ Juli 2007 praktisches Jahr an der Uniklinik L¸beck
November 2007 Staatsexamen
Auslandsaufenthalte:
1998/99 Aufenthalt in Vancouver (USA) f¸r 6 Monate und Besuch der Columbia
River High School
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Sommer 2004 Unterst¸tzung des Mutter und Kind Krankenhauses in Ulan-Bator,
Mongolei
M‰rz 2005 Famulatur am Lainz Krankenhaus in Wien, plastische Chirugie
September 2005 Famulatur an der Universit‰tsklinik in Tiflis, Georgien, allgemein
Chirugie
Publikationen:
Ludwig A.K., Glawatz M., Griesinger G., Diedrich K., Ludwig M. (2006).
Perioperative and post-operative complications of transvaginal ultrasound-guided
oocyte retrieval: a prospective study of > 1000 oocyte retrievals. Hum Reprod 21,
3235-40
43
L¸beck, im Januar 2008