Evaluación de nuevos compuestos como potenciales - Acceda ...

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1. ÍNDICE ÍNDICE 1 AGRADECIMIENTOS 9 ABREVIATURAS 13 FIGURAS Y TABLAS 19 INTRODUCCIÓN 23 Tratamiento del cáncer 26 1.1. Selección de nuevas dianas terapéuticas 26 1.2. Utilización de fármacos de origen natural 27 2. Flavonoides 28 2.1. Fuentes de flavonoides y su presencia en la dieta 29 2.2. Absorción, metabolismo y actividad 30 2.3. Utilización de flavonoides contra el cáncer 31 3. Inhibición de la proliferación celular 32 3.1. Inducción de la parada del ciclo celular 32 3.2. Interacción con los microtúbulos 35 4. Apoptosis 36 4.1. Vía extrínseca: receptores de muerte celular 38 4.1.1. Receptor Fas (CD95) 39 4.1.2. Receptor de TNF-α: TNFR1 40 4.2. Vía intrínseca: inicio de la señal de apoptosis en la mitocondria 41 4.3. Proteínas reguladoras de la apoptosis 42 4.3.1. Proteínas de la familia Bcl-2 42 4.3.2. Proteínas de la familia de las caspasas 45 4.3.2.1 Sustratos de caspasas 47 4.3.2.2. Mecanismos inhibidores de caspasas 48 4.4. Vía de las MAPKs 49 4.4.1. ERK1/2 (p42/44 MAPK) 51 4.4.2. Familia JNK 52 4.4.3. Familia p38 54 4.5. Esfingolípidos 55 3
4 ÍNDICE 4.5.1. Ceramidas 56 OBJETIVOS 59 MATERIAL Y MÉTODOS 63 1. Agentes farmacológicos 65 2. Productos y material 65 3. Modelo experimental 68 3.1. Cultivo de células leucémicas humanas HL-60, JURKAT y MOLT-3, y células de linfoma histiocítico humano U937 68 3.2. Cultivo de células de melanoma humanas SK-MEL-1 69 3.3. Cultivo de células A549 (cáncer de pulmón humano) 69 3.4. Cultivo de células HL-60 transfectadas con el gen humano Bcl-xL y con el vector control, y de células U937 que expresan niveles elevados del gen humano Bcl-2 69 3.5. Células mononucleares de sangre periférica de origen humano 70 3.6. Tratamiento con los compuestos 70 4. Métodos 70 4.1. Evaluación de la citotoxicidad in vitro y estudios de la proliferación celular: MTT 70 4.2. Estudio de la apoptosis celular 71 4.2.1. Tinción con el fluorocromo bisbenzimida 71 4.2.2. Fragmentación del ADN 72 4.2.3. Cuantificación de las células hipodiploides por citometría de flujo. Cuantificación de la fracción SubG1, G1, S y G2/M mediante el análisis del contenido en ADN 4.2.4. Determinación de las células apoptóticas mediante el análisis de la externalización de fosfatidilserina 73 4.2.4. Microscopía electrónica de transmisión (MET) 74 4.3. Determinación de la actividad caspasa 74 4.4 Inmunodetección de proteínas (western blot) 75 4.5. Análisis de la tubulina por western blot 76 4.6. Determinación de la generación de ROS intracelular 77 4.7. Análisis de la despolarización de la membrana mitocondrial (∆Ψm) 78 72
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