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INTRODUCCIÓN Además de estas vías principales de activación de caspasas, también se pueden activar vía retículo endoplasmático, inducida por agentes que perturban la homeostasis del ión calcio provocando la translocación de la caspasa-7 a la superficie del retículo endoplasmático, que a su vez activa la caspasa-12, activando a la caspasa-9 que activa las caspasas efectoras -3, -6 y -7, sin producirse la liberación del citocromo c [98]. En los linfocitos T citotóxicos y las células NK, se puede inducir la activación de caspasas vía Granzima B, proteína que es capaz de hidrolizar a las caspasas -3 y -7, iniciando la apoptosis [99]. A B 3 6 7 8 10 9 2 Caspasas efectoras Caspasas iniciadoras Dominio DED Dominio CARD Prodominio Subunidades proteasa Figura 5. (A) Estructura de las caspasas implicadas en la apoptosis. (B)Activación de las caspasas por procesamiento proteolítico. 4.3.2.1. Sustratos de las caspasas. QACXG Prodominio 1 N grande pequeña C D D er procesamiento grande 2 pequeña ndo procesamiento grande pequeña grande pequeña pequeña grande grande pequeña Las caspasas organizan de forma coordinada la destrucción de las estructuras y orgánulos de las células mediante la hidrólisis de sustratos específicos. En conjunto, estos eventos proteolíticos inducen en la célula los cambios fenotípicos característicos de la apoptosis. Se conocen más de 200 sustratos hidrolizados por las caspasas y pueden clasificarse en: proteínas citoplasmáticas (actina, gelsolina, componentes de unión a β -cateninas), proteínas nucleares (lamina-A, B, receptor de lamina B, proteínas nucleares del aparato mitótico, proteínas asociadas a ribonucleoproteínas, proteínas de unión a la estructura del cromosoma), proteínas relacionadas con el metabolismo y reparación del ADN (PARP, DNA-PKcs, proteínas de replicación del ADN, ADN-topoisomerasas), proteínquinasas (PKC y sus isoformas, MAPK, ERK, Akt, Wee1), proteínas implicadas en las vías de señalización (citoquinas, pro- + Enzima parcialmente procesado Dimerización Pro-caspasa inactiva (zimógeno) Caspasa activa 43
44 INTRODUCCIÓN interleukinas y fosfolipasas), proteínas del ciclo celular y proliferación celular (p21, p27, pRb, ubiquitinas) [96]. 4.3.2.2. Mecanismos inhibidores de las caspasas. Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs) constituyen una familia de factores proteicos que son liberados por la mitocondria y ejercen su acción inhibiendo directamente a las caspasas. Se han identificado cinco IAPs en humanos: NAIP, XIAP, c-IAP1, c-IAP2 y ML- IAP. Todas ellas pueden presentar: a) al menos un dominio BIR, mediante el que se unen a las caspasas inhibiendo su acción, b) dominios RING, que actúan como una ubiquitín-ligasa induciendo su autodegradación y la degradación de la caspasa unida a él por el proteasoma y c) dominios CARD, que pueden permitir la regulación de la degradación de las caspasas por interacción entre dominios de este tipo. Los inhibidores XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 suprimen la actividad de las caspasas -3, -7 y -9. Dentro de esta familia de proteínas, la mejor estudiada es XIAP. Su estructura está formada por tres dominios BIR y un dominio RING, el dominio BIR2 inhibe las caspasas -3 y -7, mientras que el dominio BIR3 inhibe la caspasa-9. Los antagonistas de XIAP pueden unirse a BIR2, bloquear su efecto inhibidor y activar directamente a la caspasa-3, que a su vez activa a las caspasas -8 y -9 como consecuencia del bucle de amplificación de la señal apoptótica. Además, el efecto apoptótico inducido por el antagonista de XIAP sólo se observa en células tumorales, debido a que sus niveles de expresión son mayores que en las células normales. La proteína survivina sólo posee un dominio BIR, y aunque fue considerada como una IAP, no inhibe a las caspasas directamente, sino que es una proteína nuclear importante en la mitosis celular [96]. La proteína c-FLIPL posee dos regiones homólogas a los dominios efectores de muerte (DED) en su extremo amino, asemejándose a la estructura de las caspasas -8 y -10. Esto le permite impedir la formación del complejo inductor de muerte (DISC), y también mediante la unión a la caspasa-8 por sus dominios DED formar un heterodímero caspasa-8/c-FLIPL, que promueve la proteolisis parcial de ambos. Esta proteólisis incompleta mantiene a las dos proteínas unidas al receptor, impidiendo la liberación de la forma activa de la caspasa-8 [100]. Las caspasas pueden, además ser modificadas covalentemente por fosforilación. Por ejemplo, Akt, quinasa involucrada en la supervivencia celular y mediador de PI3K, fosforila el centro activo de la caspasa-9 inhibiendo su función [101].
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