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INTRODUCCIÓN rápidamente fagocitados por macrófagos o por células vecinas debido a la exposición de marcadores de fagocitosis en la superficie celular como la fosfatidilserina, evitando la exposición del material intracelular al sistema inmune que podría desencadenar una respuesta inflamatoria [57]. La activación de la apoptosis es controlada por dos vías de señalización diferentes pero interrelacionadas, las vías extrínseca e intrínseca. Receptor Pro-caspasa-8 Caspasa-7 Caspasa-8 APOPTOSIS Pro-caspasa-7 PARP Receptor + Ligando TIPO II Caspasa-3 TIPO I Caspasa-6 Lamina A, B e ICAD Figura 3: Vías de activación de la apoptosis. 4.1. Vía extrínseca: receptores de muerte celular. Bid IAPs Pro-caspasa-3 Pro-caspasa-6 La activación de la vía extrínseca se inicia mediante la unión de ligandos específicos a sus receptores de muerte, provocando la agregación del receptor y el reclutamiento de proteínas adaptadoras, que mediante la interacción proteína-proteína transmiten la señal de muerte hasta las moléculas efectoras. Bax Caspasa-9 BH3 tBid Apoptosoma BH3 Bak ∆Ym Bax Bax Mitocondria Bcl2 Bcl2 Citocromo c Pro-caspase-9 ATP Apaf-1 35
36 INTRODUCCIÓN Los receptores de muerte pertenecen a la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), cuyos miembros tienen en común un dominio extracelular rico en cisteína y un dominio intra-celular que permite al receptor acoplarse con el resto de la maquinaría apoptótica. Los receptores de muerte mejor caracterizados y sus correspondientes ligandos son: TNFR1/TNF-α, FasR/FasL, DR3/Apo3L, DR4/TRAIL y DR5/TRAIL [70,71,72,73,74]. 4.1.1. Receptor Fas (CD95). Cuando se une FasR y Fas-L se produce la trimerización del complejo ligando/receptor, reclutando otras moléculas adaptadoras asociadas al dominio de muerte como FADD (proteína con dominio de muerte asociado a Fas) o RIP (proteína de interacción con el receptor). Estas últimas, a su vez promueven el reclutamiento de las procaspasas iniciadoras - 8 y -10, formándose así el complejo inductor de muerte (DISC). En la vía extrínseca existen dos mecanismos de señalización intracelular, que dependen del tipo celular [75,76]: - Tipo I: la expresión de caspasa-8 es suficiente para activar las caspasas efectoras (-3, -6 y -7) y llevar a la célula a su muerte por apoptosis. Este tipo de inducción no precisa la mitocondria y por tanto no está inhibida por factores como Bcl-2 o Bcl-xL, ya que no requiere la amplificación de la señal mediante factores pro-apoptóticos mitocondriales. - Tipo II: la expresión de caspasa-8 no es suficiente para activar eficientemente otras caspasas y se hace necesaria la amplificación de la señal. En estas células la caspasa-8 provoca la activación proteolítica de Bid, que se trasloca a la mitocondria e interacciona con moléculas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 como son Bax y Bak, induciendo la liberación de citocromo c y otros factores pro-apotóticos al citosol. En este compartimento, el citocromo c se une al dominio C-terminal de la proteína Apaf-1 (factor de activación de la apoptosis) y esta unión produce un cambio conformacional en Apaf-1 que es ahora más flexible, facilitando la unión del ATP a sus dominios de unión a nucleótidos. Se forma así el apoptosoma, un complejo formado por siete moléculas de Apaf-1 interaccionando por los extremos N-terminal, a las que se une dATP, citocromo c y, finalmente caspasa-9 en su zona central por interacción de dominios CARD (dominios de reclutamiento de caspasas), provocando un cambio conformacional a una forma activa, capaz de activar a caspasas ejecutoras (-3, -6 y -7) [77].
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