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INTRODUCCIÓN muerte celular mediante la liberación de Bad, facilitando su translocación a la mitocondria y su interacción con Bcl-x.L. Bid y Bik pueden actuar sobre la mitocondria, induciendo la liberación de citocromo c [94]. Bid y Bim, inducen la permeabilización de la membrana mitocondrial en un modelo dependiente de Bax y/o Bak, induciendo su oligomerización [80]. Bid es la proteína que interrelaciona las dos vías apoptóticas (vía extrínseca e intrínseca), la activación de caspasa-8 induce la hidrólisis de Bid formando un fragmento truncado tBid que se transloca a la membrana mitocondrial e induce la liberación de citocromo c. La pérdida de la regulación sobre los miembros de la familia Bcl-2 está estrechamente vinculada a la tumorogénesis, los miembros anti-apoptóticos parecen funcionar como oncoproteínas y los pro-apoptóticos como supresores de tumores. Activadoras BH3 BID BIM Pro-apoptóticas BH3 BH1 BH2 BAX BAK Estímulo apoptótico Sensibilizadoras Figura 4. Interacciones entre los miembros más importantes de la familia Bcl-2. BH3 BAD BIK NOXA HRK BMF Anti-apoptóticas BH4 BH3 BH1 BH2 BCL2 BCL-x L MCL1 BCL-w BFL1 Liberación de citocromo c Muerte 41
42 INTRODUCCIÓN 4.3.2. Proteínas de la familia de las caspasas. Las caspasas (cisteín-proteasas específicas de aspartato) poseen funciones centrales en las vías de señalización de la apoptosis y de la inflamación. La familia de las caspasas se compone de 15 miembros en mamíferos que se agrupan en dos grandes sub-familias: las caspasas relacionadas con la inflamación y las apoptóticas. En humanos se han descrito 11 caspasas: - 1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -12 y -14. Todas ellas se encuentran en forma de zimógenos o proenzimas con una estructura bien definida: a) un dominio N-terminal muy variable tanto en su secuencia como en su longitud, con funciones de regulación y activación, b) y una región catalítica formada por dos dominios, uno grande (20 Kda) y otro pequeño (10 Kda), que darán lugar a las dos subunidades de la enzima una vez activada [96]. Las caspasas se dividen en dos grupos según la longitud de su región reguladora N-terminal o prodominio. Las caspasas con prodominio largo son la -1, -2, -4, -5, -8, -9 y -10, y están involucradas en funciones de regulación de la activación de la cascada (iniciadoras). Las procaspasas -8 y -10 contienen en sus prodominios repeticiones de una secuencia de interacción proteína-proteína llamada dominio efector de muerte (DED), mientras que las procaspasas -1, -2, -4, -5 y -9 contienen dominios de reclutamiento de caspasas (CARDs); estos dominios facilitan la interacción con proteínas que contienen los mismos dominios. Las caspasas con prodominio corto (efectoras) son las caspasas -3, -6 y -7, son activadas por alguna de las caspasas iniciadoras e hidrolizan numerosas proteínas celulares. Las caspasas -1, -4, -5 y -12 están implicadas en la regulación de señales inflamatorias, mientras -2, -3, -6, -7, - 8, -9 y -10 están más implicadas en la apoptosis [97]. El inicio de la activación de las caspasas puede ocurrir a través de la vía intrínseca de la apoptosis, formándose el apoptosoma y activándose la caspasa-9 debido a un cambio conformacional, o a través de la vía extrínseca que puede inducir la activación de la caspasa-8 (Tipo I) de forma directa, ó a través de la activación de caspasa-9 (Tipo II). La activación de las caspasas se inicia por un procesamiento proteolítico entre sus dominios mayor y menor, que puede ser llevado a cabo por ellas mismas, o por otras caspasas, formando un heterodímero y dando lugar a una conformación activa. Luego, estas caspasas iniciadoras, son capaces de activar a otras caspasas. Para ejercer su función, normalmente se produce la dimerización de dos caspasas heterodímeras formando heterotetrámeros. Una caspasa activa a la otra cortando entre sus dominios, amplificándose así la señal pro-apoptótica y culminando con la activación de las caspasas efectoras que inducen la proteólisis que acaba con la célula por apoptosis [96,97].
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