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4.3. Proteínas reguladoras de la apoptosis.
4.3.1. Proteínas de la familia Bcl-2.
INTRODUCCIÓN
El primer miembro y que da nombre a la familia, Bcl-2, fue clonado a partir del punto de
corte en la translocación cromosomal t(14:18), presente en el 85% de los linfomas foliculares
de células B humanas, y se caracteriza por inhibir la muerte celular por apoptosis [80].
Posteriormente, fue identificada toda una familia de proteínas relacionadas por su homología
de secuencia y su participación en el control de la apoptosis. Los factores Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-
1, Bcl-B y Bfl-1 comparten con Bcl-2 una actividad anti-apoptótica y una homología
estructural en cuatro regiones α-hélice homólogas a Bcl-2, BH1-BH4. Bax, Bak y Bok, con
función pro-apoptótica, comparten sólo los dominios BH1, BH2 y BH3. Finalmente, Bid,
Bim, Bad, Bik, Puma, Noxa, Bmf, Hrk, Bk1, BNIP3 y Skipe, sólo poseen el dominio BH3
necesario y suficiente para promover la apoptosis [90].
Los miembros de la familia Bcl-2 interactúan de forma dinámica para regular la apoptosis,
mediante homo/hetero-dimerización o mediante fosforilación y desfosforilación. Los
miembros que sólo poseen el dominio BH3, necesitan heterodimerizar para ejercer su acción,
uniéndose a las proteínas anti-apoptóticas. Además, los miembros pro-apoptóticos como Bax
pueden heterodimerizar con los anti-apoptóticos como Bcl-2 ó Bcl-xL y bloquear su actividad
anti-apoptótica. Cuando Bcl-2 está en exceso, las células están protegidas de la muerte
celular, y cuando Bax está en exceso la célula está avocada a entrar en apoptosis. Por tanto la
relación de los niveles de expresión entre los miembros pro- y anti-apoptóticos de la familia
Bcl-2 determina el destino celular [80].
Estas proteínas, poseen localizaciones subcelulares diferentes. Los miembros anti-apoptóticos
suelen aparecer como proteínas integrales en las membranas del núcleo, del retículo
endoplásmico y fundamentalmente de la mitocondria, estabilizando la membrana
mitocondrial y evitando la liberación de citocromo c. En cambio los miembros pro-
apoptóticos se encuentran en el citosol o asociados al citoesqueleto. En respuesta a un
estímulo de muerte estos sufren un cambio conformacional que les permite integrarse en la
membrana mitocondrial externa donde interactúan con los miembros anti-apoptóticos,
inhibiéndolos, permeabilizando la membrana mitocondrial externa y activando la apoptosis
[91].
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