GUÍA TÉCNICA G-BIOF 02: - Instituto de Salud Pública de Chile

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demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vitro, respecto de la concentración inicial del fármaco (p. ej. 0,01, 0,1 y 1, una vez disuelta la mayor concentración posológica en 250 mL) en el fluido donante y respecto del sentido de transporte (p. ej., no existe una diferencia estadísticamente significativa entre la velocidad de transporte cuando se mide en el sentido apical-basolateral y cuando se mide en el sentido basolateral-apical, para las concentraciones del fármaco estudiadas). Para demostrar la aptitud de un método de permeabilidad determinado previsto para la aplicación del SCB, se deberá establecer una relación categoría-orden entre los valores de permeabilidad y el alcance de los datos de absorción del fármaco en sujetos humanos, empleando un número suficiente de fármacos-modelo. Se recomiendan 3 fármacos-modelo para los estudios de perfusión intestinal in vivo en el hombre y 6 fármacos modelos, para los estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales y para métodos de cultivo de células in vitro. Según la variabilidad del estudio, se deberá usar un número estadísticamente apropiado de sujetos, animales, muestras de tejidos extirpados o capas simples de células utilizadas, para proporcionar un cálculo confiable de la permeabilidad del fármaco. Esta relación debe permitir la diferenciación entre los principios activos con atributos de permeabilidad intestinal Baja y Alta (FDA, 2000). Para demostrar la aptitud de un método, los fármacos-modelo deberán pertenecer a un tipo de baja absorción (p.ej. < 50%), de moderada absorción (p.ej., 50 - 89%) y de alta absorción (≥ 90%). Los patrocinadores podrán seleccionar compuestos de la lista de fármacos y/o sustancias químicas para los cuales exista información disponible respecto del mecanismo de absorción, así como también cálculos confiables de la cuantía de la absorción del fármaco en el hombre. Av. Marathón 1000 – Ñuñoa – Casilla 48 – Santiago – Teléfono: 350 74 77 – Código Postal: 7780050 – www.ispch.cl G-BIOF-02 24
Después de demostrar la aptitud de un método y mantener el mismo protocolo de estudio, no hace falta volver a probar todos los fármacos-modelo seleccionados para los estudios posteriores que tengan como propósito clasificar un principio activo. En lugar de ello, se deberá emplear un fármaco- modelo de baja permeabilidad y un fármaco-modelo de alta permeabilidad como patrones internos (incluidos en el fluido de perfusión o en el fluido donante, junto con el principio activo que se está estudiando). Estos dos patrones internos se suman al marcador de volumen de fluido o de un compuesto de permeabilidad cero como PEG 4000, el cuál se incluye en ciertos tipos de técnicas de perfusión (p. ej., técnicas de lazo cerrado). La selección de patrones internos deberá basarse en la compatibilidad con el principio activo en estudio (esto significa que no deberán presentar ninguna interacción física, química o de permeabilidad significativa). Cuando no sea factible cumplir este protocolo, se deberá determinar la permeabilidad de los patrones internos en los mismos sujetos, animales, tejidos o capas simples de células, del mismo modo como se realiza la evaluación de permeabilidad del principio activo en estudio. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos no deberán diferir significativamente en las distintas pruebas, incluyendo las que se realizan para demostrar la aptitud del método. Al final de una prueba in situ o in vitro, se deberá determinar la cantidad de fármaco en la membrana. Para un método de prueba determinado, en condiciones experimentales fijas, es posible que el empleo de un patrón interno de alta permeabilidad o cercana al límite del tipo de permeabilidad Baja/Alta, facilite la clasificación del principio activo en estudio. Por ejemplo, se podrá determinar que el fármaco en estudio es altamente permeable cuando su valor de permeabilidad sea igual o mayor que la del patrón interno de alta permeabilidad seleccionado. Av. Marathón 1000 – Ñuñoa – Casilla 48 – Santiago – Teléfono: 350 74 77 – Código Postal: 7780050 – www.ispch.cl G-BIOF-02 25
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