4ª PONENCIA - Alergología e Inmunología Clínica - Sociedad ...

mación alérgica 25 . Aunque puede que no sea factible o
coste efectivo administrar estas proteínas como tratamiento
a largo plazo sí que es por el contrario posible desarrollar
fármacos que promuevan la síntesis y liberación endógena
de estas citoquinas o activar sus receptores y sus vías
específicas de trascripción.
La IL-10 bloquea prácticamente todas las funciones
del sistema inmune, mientras que el receptor soluble de la
IL-1 (IL-1 RA), evita que la citocina nativa se una a sus receptores
celulares y ejerza su efecto activador sobre el sistema
inmune 25 . En estudios "in vivo", estas citocinas ejercen
su efecto antiinflamatorio preferentemente sobre la
respuesta Th2 50 . De acuerdo con ello, la expresión de IL-
1 RA y de IL-10 en muestras de biopsia de asmáticos se reduce
durante las exacerbaciones y se eleva tras el tratamiento
esteroideo 51,52 . En modelos animales de asma, la
administración de IL-1 RA reduce la HRB 52 . Por otra parte,
la IL-10 recombinante resulta eficaz en el tratamiento de
la enfermedad de Crohn, que muestra un patrón de citocinas
similar al asma 53 . Todo ello sugiere que los agonistas
de estas moléculas podrían ser aplicables al tratamiento
del asma 54 .
La IL-12 a través de la activación del factor STAT-4
favorece la polarización de la célula Th0 a la línea Th1
que sintetiza IFNγ. Entre otros efectos, el IFNγ promueve
la síntesis de IL-12 por las células Th1 e inhibe las funciones
de la IL-4, bloqueando de este modo la respuesta
Th2 25 . En modelos animales, la administración de IL-12
evita la síntesis de IgE específica, el desarrollo de eosinofilia
de la vía aérea y el incremento de HRB secundarios
al alergeno 55 de forma más evidente cuando la IL-12 se
administra en estadios iniciales de la sensibilización 55,56 .
Estos datos sugieren un efecto "protector" de las citocinas
Th1 en el asma, que concuerda con el hallazgo de que en
asmáticos, los valores de IFNγ y de IL-12 en fluido broncoalveolar
se reducen durante las exacerbaciones de la enfermedad
y se elevan tras el tratamiento con corticosteroides
41,57 . En un estudio DCCP realizado en pacientes con
asma alérgico leve, se administran 4 dosis semanales de
IL-12 recombinante evaluándose la respuesta a la provocación
bronquial con alergeno, antes y después del tratamiento.
La IL-12 reduce los valores de eosinófilos en sangre
periférica y esputo, pero no modifica el grado de HRB
ni la respuesta inmediata ni tardía a la provocación con
alergeno 58 .
Dado que la IL-12 ejerce su efecto en estadios iniciales
de la sensibilización 55 , se ha propuesto que la eficacia
de esta molécula podría ser superior al administrarse
Avances en farmacoterapia antialérgica
en edades tempranas de la vida, antes de que se desarrolle
la sensibilización, o como coadyuvante de la inmunoterapia
específica 58 . De acuerdo con ello, en animales sensibilizados,
la adición de IL-12 a la vacunación con antígeno
incrementa considerablemente la eficacia del tratamiento,
induciendo una mayor síntesis de IFNγ y una menor producción
de IL-4 e IgE tras la exposición al antígeno 59 . Sin
embargo, la utilización de IL-12 está claramente limitada
por sus efectos adversos ya que según Bryan et al 58 , todos
los pacientes que recibieron tratamiento con IL-12 presentaron,
un síndrome pseudogripal consistente en fiebre, cefalea,
mialgias y elevación transitoria de las enzimas hepáticas.
En un 20% de los sujetos se produjeron además
reacciones que motivaron la suspensión del tratamiento:
elevación marcada de enzimas hepáticas, arritmias ventriculares,
síncope y síndrome gripal grave.
Inhibidores de factores de trascripción
El factor STAT-6, estimulado específicamente por la
IL-4, promueve la utilización de los genes responsables de
la síntesis de "citocinas Th2". De forma similar a la apreciada
en el déficit de IL-4, los animales que genéticamente
no expresan STAT-6 muestran una marcada atenuación de
la eosinofilia pulmonar y de la HRB y no sintetizan IgE 60 .
Por otra parte, el bloqueo del factor GATA-3 en las células
Th2 suprime la expresión de IL-4 e IL-5 y a la inversa,
la expresión ectópica de GATA-3 por los linfocitos Th1
activa la síntesis de las citocinas anteriores 61 . Estos datos
se corresponden con una mayor de expresión de GATA-3
en las muestras de biopsia bronquial de asmáticos respecto
a controles 61,62 que se correlaciona con el grado de obstrucción
de la vía aérea y con la HRB 62 . En consecuencia, el
desarrollo de inhibidores selectivos los factores STAT-6
y/o GATA-3 es uno de los objetivos prioritarios en la inmunofarmacología
del asma 63 .
Moléculas de adhesión: P-selectina, VCAM-1, VLA-4
La quimiotaxis selectiva de eosinófilos al foco inflamatorio
depende de la expresión de moléculas de adhesión
por el endotelio que reconocen con mayor intensidad (Pselectina)
o específicamente (VCAM-1) sus ligandos en
los eosinófilos (GLPS-1 y VLA-4). La expresión de estas
moléculas es estimulada por las "citocinas Th2", (IL-4, IL-
13 e IL-5) por lo que el bloqueo de la estas citocinas, al
menos teóricamente, debería reducirla. En modelos animales,
los anticuerpos monoclonales frente a VLA-4 inhiben
el reclutamiento de eosinófilos a la vía aérea y bloquean la
respuesta inflamatoria y el incremento de la HRB tras la
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