4ª PONENCIA - Alergología e Inmunología Clínica - Sociedad ...

ANTAGONISTAS DE MEDIADORES
Inhibidores de la fosfodiesterasa IV( PDE-IV)
Las fosfodiesterasas (PDE), de las que se han caracterizado
hasta once familias, son las responsables de la hidrólisis
de los nucleótidos cíclicos (APMc y GMPc) que
inhiben la activación celular. Una de sus familias (PDE 4)
es particularmente abundante en células inflamatorias e inmunológicas
así como en las células del músculo liso de
las vías respiratorias 3 , donde la inhibición de esta enzima
bloquearía la proliferación celular y atenuaría la producción
de mediadores inflamatorios y citoquinas, lo que sumado
a sus efectos broncodilatadores, tendría gran utilidad
en el tratamiento del asma. En modelos animales, los inhibidores
de la PDE 4 se han comportado, en general, como
agentes antiinflamatorios y broncodilatadores. Con algunos de
ellos se han realizado estudios en humanos con resultados clínicos
prometedores en el tratamiento del asma, EPOC y dermatitis
atópica. Desgraciadamente presentan, de forma dosis-dependiente,
náuseas y vómitos como un efecto secundario
característico, lo que limita su desarrollo clínico. Este efecto secundario
probablemente aparezca por la inhibición de un subtipo
concreto de PDE 4; esto plantea la posibilidad de desarrollar
inhibidores selectivos de subtipos de PDE 4 que preserven el
efecto antiinflamatorio con menos probabilidad de producir
efectos secundarios. Se conocen 4 subtipos de PDE 4 (A, B, C,
D). El subtipo PDE 4D parece ser de particular importancia en
las células inflamatorias, como linfocitos T y eosinófilos, siendo
posiblemente un objetivo terapéutico más específico 4 .
Entre los inhibidores de la PDE 4 desarrollados
hasta el momento destacamos dos de ellos, en la actualidad en
fase de ensayo clínico en patología alergológica en humanos:
Cilomilast o Ariflo 5 (5,6) (SB-207499: SmithKline
Beecham): Es el inhibidor de PDE 4 más avanzado en investigación
clínica, presentando un amplio espectro de actividad
contra los mediadores de la inflamación de la vía aérea
tanto in vivo como in vitro, sin efecto sobre el sistema
nervioso central. Es activo por vía oral (se han utilizado
dosis de 15 mg dos veces al día) y se encuentra en fase III
como agente antiasmático y en el tratamiento de la EPOC.
Tiene actividad antagonista TNF, es bien tolerado y actúa
sobre los tres componentes principales del asma: inflamación,
neuromodulación y modificación estructural de la vía
aérea, tanto en niños como en adultos. Mejora la función
pulmonar objetivado en los valores de FEV 1, FVC y PEF.
Roflumilast: Es otro potente inhibidor de la PDE 4,
en avanzado estado de investigación y que administrado 1
Avances en farmacoterapia antialérgica
hora antes de la provocación bronquial antigénica reduce
significativamente tanto la respuesta inmediata como la
tardía. También ha demostrado su eficacia a dosis de 0.5
mg al día en el tratamiento del asma inducido por ejercicio,
reduciendo un 41% el descenso del FEV 1 en comparación
con el placebo 6 . En ambos estudios, Roflumilast fue
bien tolerado 7 .
Recientemente se ha descrito que la inhibición de la
PDE 7 inhibe la activación de los linfocitos T 8 , y aunque
hasta la fecha no se ha comunicado la existencia de ningún
inhibidor selectivo de PDE 7, en la actualidad las investigaciones
se centran en la búsqueda de compuestos que inhiban
selectivamente a este subtipo de fosfodiesterasa.
Inhibidores de la triptasa
La triptasa es una enzima proteolítica de conformación
tetramérica, identificada en mastocitos humanos y liberada
en grandes cantidades tras la estimulación de estas
células. Posee una potente actividad proinflamatoria, siendo
capaz de aumentar la reactividad del músculo liso frente
a estímulos constrictores, la exudación plasmática, potenciar
el reclutamiento de eosinófilos y estimular la
proliferación de fibroblastos 9 .
Se han sintetizado distintos inhibidores de la triptasa
que son capaces de modular la reacción alérgica y se encuentran
por ello en distintas fases de investigación clínica:
APC366 (Arris) 10 : Es un inhibidor de la triptasa
mastocitaria que activa por vía inhalatoria, investigada para
su uso en el asma y enfermedades respiratorias. Se encuentra
en fase de desarrollo del ensayo clínico en asma
leve-moderado, y ha mostrado capacidad para mejorar la
fase tardía de la respuesta asmática inducida por alergeno,
pero no la fase temprana ni la hiperreactividad bronquial 11 .
Se están realizando ensayos clínicos sobre una formulación
nasal para uso en rinitis alérgica perenne y en la conjuntivitis
alérgica.
AMG-126737 12 : Se ha estudiado en modelos animales.
Se trata de un potente inhibidor de la triptasa humana
(hasta 200 veces más potente que otras serín-proteasa).
Su administración inhalada inhibe el desarrollo de
hiperreactividad bronquial y la fase precoz y tardía del
broncospasmo inducido por alergenos. Es también efectivo
por vía oral.
Inhibidores selectivos de la iNOS
El óxido nítrico (NO) es una molécula implicada en
numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, incluido
la inflamación de la vía aérea. Se han identificado tres
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