4ª PONENCIA - Alergología e Inmunología Clínica - Sociedad ...

Alergol Inmunol Clin 2002; 17 (Extraordinario Núm. 2): 128-152
Moderadora:
M. Rubio Sotés
M. Rubio Sotés
Jefe del Servicio de
Alergología.
Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid
128
4ª PONENCIA: NUEVAS
PERSPECTIVAS DE PREVENCIÓN Y
TRATAMIENTO DE LAS
ENFERMEDADES ALÉRGICAS
Introducción
Antes de considerar las nuevas posibilidades de tratamiento de las enfermedades
alérgicas, conviene repasar de forma somera la situación actual, teniendo
en cuenta que, al igual que en cualquier otro tipo de enfermedad, debemos
cubrir una serie de etapas que repasaremos brevemente.
1º.- Llevar a cabo el diagnóstico etiológico correcto es el desideratum
para suprimir la enfermedad. ¿Puede hacerse en todas las enfermedades alérgicas?
Sabemos que no encontramos la causa en todas, y que a pesar de los
avances en los conocimientos, la investigación clínica de la etiología sigue
estando basada en la historia clínica y en la demostración de responsabilidad
de un determinado antígeno mediante pruebas cutáneas, y/o demostración de
la existencia de IgE específica in vitro por diversas técnicas, y/o prueba de
provocación. No sirven para el diagnóstico clínico habitual (sí para la investigación)
la cuantificación de mediadores (Histamina, LTs 1 , PCE 2 , Triptasa 3 ,
NO etc,) 4 .
2º.- Una vez identificado el alergeno ¿podemos suprimirlo en cada caso?
Puede ser muy difícil incluso en algo aparentemente tan sencillo como un alimento,
que pueden estar enmascarados. Se añade a esta dificultad el grado creciente
de polisensibilización de los pacientes que comprobamos en la práctica
diaria. La supresión del antígeno implica el conocimiento de los determinantes
antigénicos de cada uno de ellos y de la reacividad cruzada con otras sustancias.
Este campo es complejo, pues sabemos que existe un gran número de posibles
determinantes en cada sustancia, que pueden explicar la reactividad cruzada
entre muchos productos aparentemente dispares. Estas explicaciones son
muy correctas desde el punto de vista teórico, nos ayudan a explicar los "hallazgos"
de la historia clínica en muchos casos, pero en otros no son útiles desde
el punto de vista del tratamiento del paciente, antes bien, pueden entorpecerlo.
Sucede con muchos alimentos, en los que encontramos de IgE específica
positiva no concordante con la historia, o de encontrar reactividad cruzada in
vitro entre diferentes alimentos que el paciente está tolerando. De hecho, nuestra
actuación habitual se atiene a la historia clínica, pero ignoramos si en el futuro
algún otro factor puede romper esa tolerancia. Por lo tanto, en este apartado,
de nuevo, la historia clínica y/o la prueba de reexposición al alergeno son
los elementos realmente válidos.
3º.- Si no se puede conseguir la evitación del alergeno, podríamos modificar
la respuesta inmunológica del organismo, de manera que esa sustancia no
sea peligrosa. Es lo que tratamos de obtener con el empleo de la inmunoterapia
específica, que podemos llamar clásica, a la que ya faltan pocos años para ser
centenaria. Pero intentar modificar una respuesta inmunológica presupone cono-

cerla muy bien en toda su amplitud, y saber cuáles son realmente
los factores determinantes de esa enfermedad en
concreto. En pocos años este conocimiento se ha desarrollado
de manera exponencial, se ha pasado de una pequeña
serie de mediadores con acciones concretas a una gran
profusión de sustancia, familias y superfamilias, receptores
sobre los que actúan, y simplemente saber el significado
de las diferentes siglas que las designan parece difícil.
Aconsejo leer la serie de revisiones publicadas durante
los dos últimos años en Journal of Allergy and Clinical
Immunology tituladas "Molecular mechanisms". Todas estas
moléculas están imbrincadas en una amplísima red de
interacciones, bucles de retroactivación y/o inhibición de
los diferentes procesos que se producen. Se podrá actuar
sobre muchas de ellas para frenar la enfermedad, como sucede
con inhibidores de moléculas de adhesión, chemoquinas,
interleucinas y otras citocinas, actualmente en estudios
preclínicos. A su vez, el descubrimiento de de una
nueva molécula, o de la actuación farmacológica sobre
ella abre la puerta a nuevas dudas o nuevos circuitos, como
se ha puesto de manifiesto con la utilización de anticuerpos
monoclonales frente a la Il-5. Es bien sabido que
estos anticuerpos no modifican el curso clínico del asma
aunque disminuya el número de eosinófilos 5 . De todas formas,
la actuación farmacológica sobre estas nuevas moléculas
puede ser muy difícil de obtener, y en mi opinión el
fármaco que se fabrique deberá tener acciones múltiples
para que pueda tener posibilidades de éxito en la vida real.
Más cercana es la actuación farmacológica sobre los
receptores de estas moléculas, muchos de los cuales pertenecen
a la superfamilia de proteínas ligadas a la proteína
G (GPCRs, G-protein-coupled-receptor) 6 . A esta familia
pertenecen los receptores de leucotrienos 7 , el receptor β 2
adrenérgico 8 , receptores de linfocitos T 9 , entre otros, con
cuyos inhibidores o estimulantes estamos acostumbrados a
trabajar. Es posible que se encuentre un punto común de
todos estos receptores sobre los que actuar.
Pronto podremos influir sobre esa respuesta con los
anticuerpos monoclonales frente a IgE, que no sólo bloquea
la inmunoglobulina antes de su unión al receptor, sino
que también reducen el número de receptores FcΣR1 10 ,
aunque en las publicaciones correspondientes siempre se
destaca que en los ensayos clínicos disminuyen los síntomas,
las dosis de otros medicamentos, y mejora la calidad
de vida de los pacientes con asma y/o rinitis alérgica, pero
en ninguno indica que supriman completamente los síntomas
11 .
También modifican esta respuesta los inmunosupre-
Introducción
Tabla I. Programa de prevención y control del asma de la
Comunidad de Madrid. Instituciones participantes
Consejería de Sanidad (Dirección General de Salud Pública)
Insalud (Subdirección de Atención Primaria, Subdirección de
Atención Especializada, Enfermería)
Colegio Oficial de Médicos de Madrid
Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica
Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica
Sociedad Española de Medicina Famliar y Comunitaria
Asociación Española de Pediatría
Sociedad Madrid-Castilla la Mancha de Alergología e
Inmunología Clínica
Sociedad Madrileña de Enfermedades Respiratorias y Cirugía
Torácica
Sociedad Madrileña de Medicina de Familia y Comunitaria
sores, que hasta ahora se han empleado en número reducido
de casos. Y pronto tendremos tener experiencia propia
con el tacrolimus y el pinecrolimus para la dermatitis atópica.
A este nivel de inmunomodulación se pueden incluir
unos fármaco que estamos manejando desde hace más de
50 años, los corticoides. Por todo ello nuestras esperanzas
están puestas en el desarrollo de nuevos productos para inmunoterapia,
no ya con alergenos modificados, sino con
ISS (secuencias inmunoestimuladoras de DNA bacteriano)
para emplear solas o asociadas a antígenos 12 .
4º.- Podemos tratar los síntomas producidos por los
mediadores bloqueando la acción de los mismos sobre sus
receptores específicos: antihistamínicos, ampliamente conocidos;
los antileucotrienos, inhibidores del receptor de
LT 4 (los únicos fármacos realmente nuevos y eficaces en
los últimos 40 años que podemos manejar hasta el día de
hoy); los broncodilatadores β 2 adrenérgicos, y los inhibidores
de la fosfodiesterasa de los que tenemos experiencia
con la teofilina, pero la industria farmacéutica "amenaza"
con poner a nuestra disposición otra amplia serie de estos
productos, con propiedades mucho más amplias que la
broncodilatación 13 . También podemos actuar sobre las células
inflamatorias y los productos que liberan, aspecto en
el que de nuevo aparecen los corticoides.
5º.- Hoy son hipotéticas las posibilidades de manejo
de algo primordial en estas y otras enfermedades, los genes,
que rigen no sólo el desarrollo de atopia, de enfermedades
concretas dentro de esta alteración de la respuesta
inmune, sino también de la respuesta a determinados medicamentos
o de la resistencia frente a los mismos (como
sucede con los antileucotrienos, los polimorfismos del receptor
β 2 adrenérgico, algunos aspectos de la córtico-resis-
129

M. Rubio Sotés
Tabla II. Programa de prevención y control del asma de la
Comunidad de Madrid. Actividades principales de los
subprogramas
Vigilancia epidemiológica
- Encuesta de prevalencia del asma de la C.M. 1994
- Vigilancia de las crisis asmáticas en 1993 y 1994 (Informe
de la red de médicos centinelas)
- Evolución de la prevalencia de asma en la C.M. período 93-97
Vigilancia de la contaminación ambiental
- Instauración de la red palinocam 1994 (8 captadores)
- Difusión de datos de niveles de polinización de enero a junio
desde 1994 para profesionales y público (contestador
automático telefónico, internet, predicción de niveles de
polen)
- 4 cursos-seminarios sobre aeropalinología
- Libro: Polen atmosférico en la Comunidad de Madrid 2001
Autocuidados
- Actitudes ante el asma. Los asmáticos y los profesionales
opinan. 1994
- Bases prácticas para el desarrollo de la formación en
autocuidados para el asma. 1994.
- Diapositivas de apoyo para formación de personas
asmáticas. 1994
- Guía de autocuidados para el asma. Última actualización en
2000 (más de 2000 ejemplares distribuídos a pacientes)
- Mi diario para el asma. Última reedición en 2000
- Asma y escuela. Cuadernos de salud y educación. 2001
- Lo que debes saber sobre el asma, folleto de autocuidados.
2001
Formación de profesionales
- Cuadernos de trabajo para médicos de atención primaria y
para pediatras. 1993
- Guía para el diagnóstico y manejo del asma 1994
- Realización de 35 seminarios de formación para médicos de
atención primaria y pediatras
- Realización de 19 seminarios de formación para enfermería
- Curso de formación sobre el asma para médicos
(CD,Internet) 2001
tencia, y quizás algunos "fracasos" de la IT convencional),
por su complejidad numérica (aunque muchos se
agrupan en el brazo corto del cromosoma 5), y porque
probablemente pasará mucho tiempo antes de que podamos
actuar sobre ellos en la clínica 14,15 .
6º.- He dejado para el final la prevención de las enfermedades
alérgicas, que puede hacerse a corto plazo, de
forma individualizada (insistiendo de nuevo en la necesidad
de hacer el diagnóstico etiológico). Pero la prevención
primaria, de desarrollo de nuevas enfermedades parece más
130
difícil y lejana, entre otras cosas, por las informaciones
contradictorias actuales. Se nos ha enseñado que la exposición
a niveles elevados de alergenos de ácaros aumenta la
prevalencia de sensibilización y del riesgo de desarrollo de
asma, idea que se ha hecho extensible a otros alergenos inhalantes.
Pero recientemente se han publicado estudios en
los que se afirma lo contrario respecto a la exposición a
epitelios de animales domésticos, especialmente al gato, en
personas no alérgicas previamente a dicho epitelio 16 . Se está
especulando sobre la influencia de los niveles de endotoxinas
en la prevención del desarrollo de asma, pero de
igual forma sobre el empeoramiento en la enfermedad ya
establecida 17 , e incluso sobre la posible bondad del empleo
de vacunas que las contengan y/o de su adición a extractos
hiposensibilizantes específicos. ¿Asistiremos al renacer de
las vacunas de mezclas de bacterias-polvo-hongos… tan
denostadas en los últimos 20 años?
Los Ponentes que intervendrán a continuación expondrán
perfectamente las posibilidades terapéuticas indicadas,
pero el futuro comienza ahora, y ahora necesitamos tratar a
un gran número de pacientes. Debemos enfrentarnos a ello
con las armas disponibles, pero sobre todo, con el conocimiento
correcto de los métodos diagnósticos y farmacológicos,
y saber convencer al paciente de cómo y cuándo se
deben administrar el tratamiento, especialmente en el asma,
enfermedad persistente, crónica en muchos casos, en la que
a causa de esta cronicidad es fácil que el paciente abandone
la medicación. Debemos extender y compartir los conocimientos
sobre tratamiento con los médicos de Atención Primaria,
que son los que van a tener contacto con los pacientes
en más ocasiones que los especialistas. Atendiendo a
estas demandas, la Consejería de Sanidad de la Comunidad
de Madrid puso en marcha en 1991 el Programa Regional
de Prevención y Control del Asma, del que me honro en ser
Coordinadora de su Comisión Asesora. La Comisión está
integrada por representantes de las instituciones que aparecen
en la Tabla I, y su trabajo se subdivide en 4 subprogramas
que han desarrollado una amplia serie de actividades,
reflejadas las más importantes en la Tabla II. Este enfoque
del tratamiento deberemos mantenerlo en el futuro, a pesar
de las posibles novedades farmacológicas.
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J. M. Zubeldia
Servicio de Alergología.
Hospital General universitario
Gregorio Marañón.
Madrid.
Inmunoterapia en el futuro
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Inmunoterapia en el futuro
La inmunoterapia específica, a través de su capacidad inmunomoduladora
a largo plazo y alergeno específica, es el único tratamiento etiológico que ofrece
la posibilidad de revertir, e incluso curar, las enfermedades alérgicas. Sin embargo,
la larga duración que requiere el tratamiento, los potenciales efectos adversos
y su variable eficacia, limitan su utilización. Ello explica el notable esfuerzo que
se ha realizado en la investigación alergológica de nuevas estrategias terapéuticas
que minimicen los efectos adversos e incrementen la eficacia de la inmunoterapia.
Diferentes aproximaciones ensayan nuevas vías de administración de la
inmunoterapia tradicional (sublingual, intranasal), se administran extractos de
mayor calidad conteniendo alergenos "mejorados" (altamente purificados, depigmentados,
recombinantes) o se complementan con nuevos productos adyuvantes.
Las bases de la efectividad de la inmunoterapia e inmunomodulación para
el tratamiento de las enfermedades alérgicas, están aún por dilucidar definitivamente
1 . En los últimos años, se ha atribuido un papel esencial en la patogenia
de las enfermedades alérgicas a las células Th 2 y las citocinas que éstas secretan.
La IL-4 y la IL-13 son necesarias para la síntesis de IgE, mientras que la
IL-3, IL-5 y el GM-CSF, favorecen el crecimiento y diferenciación de los eosinófilos,
rescatándolos de la apoptosis; siendo, además, factores quimiotácticos
en los lugares de inflamación alérgica. Por el contrario, las células Th 1, inhiben
el desarrollo de las Th 2, mediante la secreción de IFN-γ, y por tanto, el desencadenamiento
de la reacción alérgica. Estas, y otras evidencias, dieron lugar al
llamado Paradigma Alérgico Th 2/Th 1, según el cual, el predominio funcional
Th 2 sobre las células Th 1, conduciría a la respuesta alérgica, mientras que el
predominio funcional Th 1 sobre las células Th 2, la inhibiría. Aunque simplista,
131

J. M. Zubeldia
Tabla I. Estrategias novedosas de inmumnoterapia para
enfermedades alérgicas
Inmunoterapia no específica de alergeno
• Vacunación con microorganismos (BCG, Listeria, M. Vaccae)
• Anticuerpos bloqueantes (anticuerpo humanizado anti-IgE)
• Terapia con citocinas y anticitocinas (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNF-α)
• Inhibidores de las moléculas de adhesión y de las quemocinas
• Bloqueantes selectivos de factores de transcripción Th2 • Inmunomoduladores de células T (ISS)
Inmunoterapia específica de alergeno
• Tratamiento con alergenos altamente purificados (origen natural o
recombinante)
• Inducción de alergia por péptidos
• Tratamiento con haptenos de alergenos
• Terapia génica
• Inmunoterapia con alergeno y adjuvantes de la respuesta Th1 (MPL, ISS)
este paradigma no solamente aporta una luz sobre aspectos
mecanicistas de la inmunopatología de la alergia, sino que
también alumbra sobre cuál debiera ser el objetivo terapéutico
en estas enfermedades, i.e., inducir una respuesta
inmune adaptativa, potente y duradera, del tipo Th 1. Otras
estrategias novedosas incluyen el intento de bloquear elementos
clave en el desencadenamiento de la reacción alérgica
(IgE, citocinas, moléculas de adhesión, factores de
transcripción) o los tratamientos encaminados a modificar
la respuesta linfocitaria T (administración de péptidos de
alergeno, terapia génica).
En un intento de esquematizar las nuevas formas de inmunoterapia
para el tratamiento de las enfermedades alérgicas,
podemos distinguir dos estrategias diferentes según se
pretenda lograr una modulación del sistema inmune, bien de
un modo general o, por el contrario, específico para un determinado
alergeno (Tabla I).
VACUNACIÓN PROFILÁCTICA Y
TERAPÉUTICA CON AGENTES
INFECCIOSOS
Uno de los más potentes microorganismos inmunomoduladores
que existen es el Mycobacterium tuberculosis,
el cual induce una vigorosa respuesta Th 1 que se
mantiene durante un prolongado período de tiempo, generando
IFN-γ e IL-12. A nivel experimental, la inoculación
de BCG en ratones, 14 días antes de la sensibilización
con alergenos, reduce de forma significativa la produc-
132
Fig. 1. Esquema del mecanismo de acción propuesto para las ISS-
ODN.
ción de IgE específica, la eosinofilia y la hiperreactividad
bronquial, y además se acompaña de un incremento en la
síntesis de IFN-γ. En ensayos realizados en pacientes, se
ha demostrado recientemente, que la administración intradérmica
de una suspensión de M. vaccae se ha asociado a
una mejoría significativa de la dermatitis atópica moderada-grave
en niños y en adultos alérgicos al polen de gramíneas
con rinitis y asma bronquial, a una menor demanda
de tratamiento broncodilatador y menor sintomatología
durante la época de polinización 2 .
INMUNOMODULADORES DE CÉLULAS T:
SECUENCIAS INMUNOESTIMULADORAS
DE ADN
Las secuencias inmunoestimuladoras (ISS, Immuno
Stimulatory Sequences) de ADN son potentes activadores
de la inmunidad innata y potentes inductores de la producción
de citocinas tipo 1, especialmente aquellas que incluían
secuencias CpG dentro de un hexámero palindróco
que seguía la fórmula: 5’-purina-purina-CG-pirimidina-pirimidina-3’.
Se propone, que el ADN bacteriano, remede
en parte una exposición natural al agente infeccioso, desencadenando
en el organismo eucariota una señal de alarma,
que pone en marcha la activación la respuesta innata
del sistema inmune para impedir la infección microbiana
(Fig. 1). Resultados experimentales sugieren que la exposición
a ISS puede jugar un papel en orientar la actividad
del sistema inmune lejos del fenotipo alérgico y de la respuesta
mediada por IgE, la eosinofilia y la hiperreactividad
bronquial tras la provocación con alergenos. Recientemente,
se ha demostrado que las ISS potencian la
activación de células T en humanos, por un mecanismo

Fig. 2. Infiltrado inflamatorio pulmonar tras la provocación inhalativa
específica, en ratones con asma bronquial alérgico. Se muestran tres regímenes
de inmunoterapia diferentes: olea, olea + ISS, y grupo control.
mediado por las células presentadoras de antígeno, produciendo,
además de una supresión de la respuesta Th 2 y de
la producción de IgE, un potente estímulo de la síntesis de
IFN-γ e IL-10.
Las citocinas producidas en respuesta a ISS pueden
ofrecer una protección alergeno-independiente en animales
previamente sensibilizados, ya que se pueden detectar niveles
elevados de IL-12 e IFN-γ, tras una única inyección
de ISS por vía i.d., durante más de dos semanas. Broide y
cols., han evaluado la actividad inmunomoduladora antialérgica
de las ISS en un modelo de asma bronquial, demostrando
que la administración de ISS un día antes de la
provocación bronquial específica, produce un potente
efecto inhibitorio de la infiltración de las vías aéreas por
eosinófilos, de la elevación de IL-5, IL-4 e IgE específicas,
y una reducción del 70% en la prueba de sensibilidad
bronquial a la metacolina. El efecto de esta dosis única de
ISS fue clínicamente tan eficaz como el tratamiento diario,
durante una semana, con dexametasona, induciendo además
una elevación de IFN-γ 3 . Estudios posteriores han demostrado
que el efecto protector sobre las vías aéreas de
ratones asmáticos de una sola dosis de ISS es de seis semanas
4 .
INMUNOTERAPIA ESPECÍFÍCA CON
ALERGENOS ALTAMENTE PURIFICADOS:
ORIGEN NATURAL O RECOMBINANTE
La clonación de los genes responsables de diferentes
alergenos comunes posibilita en la actualidad la prepara-
Inmunoterapia en el futuro
ción de un gran número de alergenos recombinantes para
su administración mediante inyección. En los últimos diez
años, se han clonado, secuenciado y expresado en diferentes
sistemas los alergenos principales de ácaros, pólenes,
epitelios animales, insectos y alimentos. Para varios de los
alergenos, ha sido posible el mapear los epítopos reconocidos
por anticuerpos y células T, encontrándose recogidas
en bases de datos de acceso público más de 400 proteínas
o secuencias de nucleótidos de alergenos 5 .
Existen diferentes opciones para la utilización de
alergenos recombinantes en inmunoterapia, como: mezclar
diferentes alergenos recombinantes, lo cual posibilita la
composición "a medida" de un extracto con los diferentes
alergenos que son relevantes para el paciente; elaborar hipoalergenos;
o la utilización de péptidos o de haptenos de
alergenos.
INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA
CON ADYUVANTES DE LA RESPUESTA TH 1
Existen dos grupos principales de adyuvantes según
su mecanismo de acción: los que proporcionan nuevos
modos de presentación del alergeno (liposomas, micropartículas,
emulsiones, etc.), o bien los que poseen una capacidad
inmunoestimuladora (LPS, MPL, ISS-ADN). La inmunoterapia
con secuencias inmunoestimuladoras (ISS) de
ADN para las enfermedades alérgicas (anafilaxia, asma
bronquial o conjuntivitis alérgica) se ha desarrollado durante
los últimos cinco años. Se han utilizado diferentes
aproximaciones, entre las que se incluyen: el empleo de
plásmidos, la coinyección de ISS y alergeno o la administración
de conjugados de alergeno e ISS.
En 1996 se publicó la observación de que la terapia
génica con plásmidos induce una respuesta inmune del tipo
Th 1 y que previene el desarrollo de una desviación
Th 2 6 . Estudios posteriores han demostrado que la terapia
génica previene el desarrollo de una respuesta Th 2, y además
revierte un perfil Th 2 previo 46 . Durante el proceso de
evaluación de la inmunogenicidad de diferentes vectores
para vacunas de ADN, se observó que la expresión génica
es solamente uno de los factores que determinan la inmunogenicidad
del plásmido. En trabajos realizados por Raz
y cols. se ha demostrado que se mejora la eficacia de la
terapia génica, incluyendo secuencias de ISS en el cuerpo
del plásmido, lo que le confiere una capacidad adyuvante
Th 1 suplementaria a la proteína codificada. La eliminación
de estas moléculas de ISS del cuerpo del plásmido atenúa
133

T. Carrillo Díaz
en gran medida la respuesta inmune sin afectar el la expresión
del gen.
La administración de inmunoterapia específica (Olea
europea) junto con ISS, también a demostrado ser altamente
eficaz en ratones previamente sensibilizados, reduciendo
significativamente los niveles de IgG 1, IgE e IL-5 e
incrementando IgG 2a e INF-γ específicas. Asímismo, se
evidenció una reducción importante de los parámetros inflamatorios
en el pulmón, en un modelo de asma bronquial
murino (Fig. 2).
Recientemente, se han desarrollado unos conjugados
en los cuales se une físicamente el alergeno a las ISS. El
producto obtenido, denominado Conjugado Inmunoestimulador
de Alergeno (CIA), es óptimo desde el punto de vista
inmunoterápico, ya que combina una alta inmunogenicidad
con una escasa alergenicidad. La inmunogenicidad se
potencia al conjugarse las ISS a la proteína, ya que de esta
forma se presentan al mismo tiempo el efecto adyuvante y
las moléculas antigénicas a la misma célula presentadora
de antígeno. Así obtenemos una respuesta inmune específica
más rápida y máxima, comparada con la co-inyección
de proteína e ISS o con la terapia génica. La disminución
de la alergenicidad del CIA viene dada por un "efecto escudo"
estérico y/o electrostático, efectuado por las moléculas
de ISS, sobre los epítopos de la proteína, impidiendo
que sean físicamente reconocidos por las moléculas de
IgE. Estos planteamientos, han estimulado una serie de experimentos
sobre la antigenicidad y alergenicidad de los
CIA en roedores, primates y humanos. Los resultados ob-
T. Carrillo Díaz
Servicio de Alergología.
Hospital Universitario Dr.
Negrín. Las Palmas de Gran
Canaria.
134
tenidos hasta el momento, apuntan hacia la obtención de
una mayor inmunogenicidad y menor alergenicidad de los
CIA cuando se comparan frente al alergeno en solitario, a
la administración de plásmidos, o al alergeno co-inyectado
con ISS 7 .
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Avances en farmacoterapia antialérgica
En la pasada década se han producido importantes avances en el conocimiento
de la inflamación alérgica y ello ha permitido el desarrollo de nuevos
fármacos anti-inflamatorios que actúan específicamente en aspectos concretos
del proceso inflamatorio. No hay duda que las enfermedades alérgicas ocasionan
una gran repercusión clínica y económica y por ello tanto la industria farmacéutica
como la comunidad científica han intentado desarrollar un tratamiento
integral de este tipo de enfermedades 1 . La identificación, gracias a la
investigación clínica básica de nuevas moléculas significativas en la reacción
alérgica, nos ofrece la posibilidad de producir de nuevos fármacos en el tratamiento
de estas enfermedades. Entre los agentes específicos que se han desarrollado
recientemente en el tratamiento de la inflamación alérgica se incluyen a
inhibidores de mediadores inflamatorios y de la inflamación eosinófilica, inhibidores
de la presentación alergénica y de las células Th2. Brevemente se resumen
a continuación las principales novedades terapéuticas antialérgicas, algunas
de ellas en la actualidad en desarrollo 2 .

ANTAGONISTAS DE MEDIADORES
Inhibidores de la fosfodiesterasa IV( PDE-IV)
Las fosfodiesterasas (PDE), de las que se han caracterizado
hasta once familias, son las responsables de la hidrólisis
de los nucleótidos cíclicos (APMc y GMPc) que
inhiben la activación celular. Una de sus familias (PDE 4)
es particularmente abundante en células inflamatorias e inmunológicas
así como en las células del músculo liso de
las vías respiratorias 3 , donde la inhibición de esta enzima
bloquearía la proliferación celular y atenuaría la producción
de mediadores inflamatorios y citoquinas, lo que sumado
a sus efectos broncodilatadores, tendría gran utilidad
en el tratamiento del asma. En modelos animales, los inhibidores
de la PDE 4 se han comportado, en general, como
agentes antiinflamatorios y broncodilatadores. Con algunos de
ellos se han realizado estudios en humanos con resultados clínicos
prometedores en el tratamiento del asma, EPOC y dermatitis
atópica. Desgraciadamente presentan, de forma dosis-dependiente,
náuseas y vómitos como un efecto secundario
característico, lo que limita su desarrollo clínico. Este efecto secundario
probablemente aparezca por la inhibición de un subtipo
concreto de PDE 4; esto plantea la posibilidad de desarrollar
inhibidores selectivos de subtipos de PDE 4 que preserven el
efecto antiinflamatorio con menos probabilidad de producir
efectos secundarios. Se conocen 4 subtipos de PDE 4 (A, B, C,
D). El subtipo PDE 4D parece ser de particular importancia en
las células inflamatorias, como linfocitos T y eosinófilos, siendo
posiblemente un objetivo terapéutico más específico 4 .
Entre los inhibidores de la PDE 4 desarrollados
hasta el momento destacamos dos de ellos, en la actualidad en
fase de ensayo clínico en patología alergológica en humanos:
Cilomilast o Ariflo 5 (5,6) (SB-207499: SmithKline
Beecham): Es el inhibidor de PDE 4 más avanzado en investigación
clínica, presentando un amplio espectro de actividad
contra los mediadores de la inflamación de la vía aérea
tanto in vivo como in vitro, sin efecto sobre el sistema
nervioso central. Es activo por vía oral (se han utilizado
dosis de 15 mg dos veces al día) y se encuentra en fase III
como agente antiasmático y en el tratamiento de la EPOC.
Tiene actividad antagonista TNF, es bien tolerado y actúa
sobre los tres componentes principales del asma: inflamación,
neuromodulación y modificación estructural de la vía
aérea, tanto en niños como en adultos. Mejora la función
pulmonar objetivado en los valores de FEV 1, FVC y PEF.
Roflumilast: Es otro potente inhibidor de la PDE 4,
en avanzado estado de investigación y que administrado 1
Avances en farmacoterapia antialérgica
hora antes de la provocación bronquial antigénica reduce
significativamente tanto la respuesta inmediata como la
tardía. También ha demostrado su eficacia a dosis de 0.5
mg al día en el tratamiento del asma inducido por ejercicio,
reduciendo un 41% el descenso del FEV 1 en comparación
con el placebo 6 . En ambos estudios, Roflumilast fue
bien tolerado 7 .
Recientemente se ha descrito que la inhibición de la
PDE 7 inhibe la activación de los linfocitos T 8 , y aunque
hasta la fecha no se ha comunicado la existencia de ningún
inhibidor selectivo de PDE 7, en la actualidad las investigaciones
se centran en la búsqueda de compuestos que inhiban
selectivamente a este subtipo de fosfodiesterasa.
Inhibidores de la triptasa
La triptasa es una enzima proteolítica de conformación
tetramérica, identificada en mastocitos humanos y liberada
en grandes cantidades tras la estimulación de estas
células. Posee una potente actividad proinflamatoria, siendo
capaz de aumentar la reactividad del músculo liso frente
a estímulos constrictores, la exudación plasmática, potenciar
el reclutamiento de eosinófilos y estimular la
proliferación de fibroblastos 9 .
Se han sintetizado distintos inhibidores de la triptasa
que son capaces de modular la reacción alérgica y se encuentran
por ello en distintas fases de investigación clínica:
APC366 (Arris) 10 : Es un inhibidor de la triptasa
mastocitaria que activa por vía inhalatoria, investigada para
su uso en el asma y enfermedades respiratorias. Se encuentra
en fase de desarrollo del ensayo clínico en asma
leve-moderado, y ha mostrado capacidad para mejorar la
fase tardía de la respuesta asmática inducida por alergeno,
pero no la fase temprana ni la hiperreactividad bronquial 11 .
Se están realizando ensayos clínicos sobre una formulación
nasal para uso en rinitis alérgica perenne y en la conjuntivitis
alérgica.
AMG-126737 12 : Se ha estudiado en modelos animales.
Se trata de un potente inhibidor de la triptasa humana
(hasta 200 veces más potente que otras serín-proteasa).
Su administración inhalada inhibe el desarrollo de
hiperreactividad bronquial y la fase precoz y tardía del
broncospasmo inducido por alergenos. Es también efectivo
por vía oral.
Inhibidores selectivos de la iNOS
El óxido nítrico (NO) es una molécula implicada en
numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, incluido
la inflamación de la vía aérea. Se han identificado tres
135

T. Carrillo Díaz
tipos de NOS: dos son constitutivas y una inducible. La
forma inducible (iNOS) produce temporalmente gran cantidad
de NO, y las formas constitutivas producen pequeñas
cantidades de NO de forma continua. Grandes concentraciones
de NO contribuyen a la inflamación de la vía aérea
y a la destrucción de microorganismos, mientras que pequeñas
cantidades de NO facilitan la relajación de la musculatura
lisa 13 . En el asma y la rinitis existe una mayor
producción de NO con una mayor expresión de iNOS. El
NO puede contribuir a la vasodilatación y a la exudación
plasmática y se le ha implicado en el reclutamiento y la
supervivencia de los eosinófilos 14 . El desarrollo de inhibidores
específicos de iNOS puede abrir una nueva era en la
farmacoterapia antiasmáticas.
En la actualidad se encuentran en desarrollo inhibidores
selectivos de la iNOS, pero todavía no se han llevado
a cabo ensayos clínicos en humanos. Los resultados
preliminares en animales de experimentación son sumamente
prometedores ya que en aquellos en que se suprimió
la actividad iNOS, se produjo un descenso entre el 55
y 60% en el número de eosinófilos circulantes y pulmonares
tras la provocación antigénica 15 .
Antagonistas de las endotelinas
Las endotelinas son péptidos de 21 aminoácidos producidos
por el endotelio vascular, células epiteliales de las
vías respiratorias, glándulas submucosas y neumocitos tipo
II. Poseen numerosas propiedades biológicas, incluida la
capacidad de producir broncoconstricción y vasoconstricción
en las vías respiratorias, así como remodelado de la
vía respiratoria 16 . La familia de las endotelinas está compuesta
de tres miembros (endotelinas 1, 2 y 3). La endotelina
1 (ET-1) es el péptido con mayor potencia biológica:
se ha afirmado que es el vasoconstrictor y broncoconstrictor
más potente conocido. Se ha demostrado un aumento
de los niveles de ET-1 arterial y en el lavado broncoalveolar
de asmáticos en relación con sujetos sanos y un aumento
muy significativo del mediador en los asmáticos
durante un ataque de asma en relación con períodos de remisión
17 .
En modelos animales, un inhibidor del receptor de
ET-1 (IRL 3630A), antagoniza la broncoconstricción inducida
por ET-1 18 . No se han publicado todavía estudios en
humanos con antagonistas de ET-1.
Inhibidores de las elastasa del neutrofilo
En los últimos años se ha demostrado que los neutrófilos
son capaces de producir una respuesta alérgeno-es-
136
pecífica 19 . Este hecho ha multiplicado el interés por el papel
funcional que estas células juegan en la respuesta alérgica,
así como las moléculas que facilitan esta actividad.
Las proteasas de los neutrófilos tienen un papel crítico en
la penetración de los tejidos por estas y quizás otras células,
al abrir huecos en las barreras y/o creando nuevos quimioatrayentes
a partir de la fragmentación de proteínas del
tejido conectivo. Algunos de estos procesos son mediados
por la elastasa, una serina proteasa. Además de facilitar la
presencia del neutrófilo en las vías respiratorias, la eslastasa
también ejerce funciones por sí mismas en el órgano de
choque: se ha demostrado que esta enzima está implicada
en la hipersecreción de moco alergeno-específica.
En la actualidad se encuentran en estudio los siguientes
inhibidores de la eslastasa del neutrófilo:
ICI 200,355: inhibe in vitro la hipresecreción de
moco bronquial alergeno-específica 20 .
ONO-5046 y FR 134043: se han estudiado en modelos
animales, reduciendo la fase precoz y tardía del asma
inducido de forma alergeno-específica 21 .
Inhibidores de las kininas
Las kininas implicadas en la inflamación son las
bradikininas y las taquikininas (neurokininas). La bradikinina
es un estímulo primario liberado durante el trauma, el
cual inicia un número de respuestas inflamatorias y dolorosas.
Las taquikininas están ampliamente distribuidas por
el sistema nervioso central y periférico. Las acciones de la
bradikinina y los neuropéptidos están mediados por los receptores
BK1, BK2 y BK3 para la primera y NK1, NK2 y
NK3 para los segundos. Los antagonistas de las kininas
tienen un uso potencial en el asma, rinitis, dolor inflamatorio,
migraña, traumas y vómitos, pero el espectro de acción
de un compuesto particular está determinado por el
tipo de receptor antagonizado.
Entre los antagonistas de las bradikininas de primera
y segunda generación destacamos por sus efectos sobre asma
bronquial:
ZD6021 (AstraZeneca) 22 : de reciente desarrollo,
ha demostrado su utilidad en el asma en modelos animales,
disminuyendo la extravasación traqueal de plasma y
proteínas inducida por el receptor NK1 receptor y la
broncoconstricción inducida por el receptor.
Icatibant (Hoechst): antagonista de la bradikinina
B2. Se encuentra en fase II de los ensayos clínicos para su
uso en la rinitis alérgica y en las primeras fases de ensayos
clínicos para el asma bronquial, rinitis perenne, dolor
crónico y para reducir los efectos colaterales de los inhibi-

dores de la enzima convertidora de la angiotensina. La
formulación nasal se encuentra en fase I/II en Japón. En
pacientes con rinitis alérgica se ha visto que reduce significativamente
la obstrucción nasal inducida por ácaros del
polvo doméstico.
SR-48969 (Sanofi) o Saredutant 24 : antagonista del
NK2. Actualmente se realizan estudios en asmáticos. Se
ha mostrado útil a dosis de 100 mg en el control de la
broncoconstricción.
MODULADORES DE CITOQUINAS
Se han implicado a numerosas citoquinas en la fisiopatología
de las enfermedades alérgicas e incluso se ha
identificado a algunas que juegan un papel fundamental en
la aparición y perpetuación de la inflamación alérgica 25 . Se
han estudiado distintas formas de inhibir las citoquinas
proinflamtorias y al tiempo potenciar el efecto de aquellas
con actividad antiinflamatoria. El bloqueo de moléculas
inflamatorias se puede realizar mediante distintos métodos.
Los principales obstáculos de estas técnicas son la
posible inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales
y la dificultad de sintetizar moléculas capaces de bloquear
los dominios de unión multicadena de los receptores. Cabe
también la posibilidad de que el bloqueo a largo plazo de
una determinada molécula origine un estado refractario o
de falta de respuesta al tratamiento 26 . Diversos estudios
han evaluado el efecto de la manipulación de las moléculas
inflamatorias en modelos animales de asma alérgico
caracterizados por infiltrados pulmonares eosinófilicos,
HRB y respuesta bronquial positiva al alergeno. Los estudios
preliminares realizados en humanos son sin embargo
escasos. Brevemente a continuación comentaremos aquellas
moléculas que a nuestro juicio tienen más posibilidad
de éxito en este tipo de terapia antialérgica.
Antiinterleukina 5 (Anti-IL-5)
La IL-5 actúa específicamente sobre eosinófilos y
basófilos, regulando la adhesión, activación y supervivencia
de los eosinófilos maduros, y su función primordial
consiste en promover la diferenciación y la expansión de
los precursores eosinofílicos en la médula ósea. La inhalación
de IL-5 por sujetos con asma incrementa la HRB y el
infiltrado eosinofílico bronquial sugiere que los bloqueantes
selectivos de la IL-5 podrían desempeñar un papel en
el tratamiento del asma 27,28 .
En múltiples estudios en modelos animales de asma
Avances en farmacoterapia antialérgica
se ha demostrado que el bloqueo de la IL-5 disminuye
profunda y prolongadamente el infiltrado eosinofílico
bronquial. Sin embargo, el efecto del bloqueo de la IL-5
sobre la HRB es controvertido y mientras en algunos estudios
se ha descrito una inhibición del incremento de la
HRB como respuesta al alergeno 29,30 , en otros, no se ha hallado
ninguna modificación significativa 31 . En un reciente
ensayo DCCP en pacientes con asma leve, una única dosis
de un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-5 32 ,
reduce profunda y prolongadamente (3 meses) los valores
basales de eosinófilos en sangre periférica y en esputo, a
la vez que previene su incremento tras la provocación
bronquial con alergeno.
A pesar de la larga vida media de los anticuerpos
monoclonales anti-IL-5 y de la ausencia de efectos secundarios
relevantes 32 , los datos disponibles no permiten descartar
la inmunogenicidad de un tratamiento prolongado
con anticuerpos monoclonales. Para evitar esta posibilidad,
se intentan desarrollar antagonistas del receptor de la
IL-5 (IL-5R), constituido por una cadena α de unión al ligando
y una cadena β que transmite la señal de
activación 33 . Se ha sintetizado un inhibidor específico de la
cadena α que antagoniza potentemente la adhesión de los
eosinófilos mediada por IL-5 aunque por el momento se
carece de datos "in vivo" al respecto.
Antiinterleucina 4 (Anti-IL-4)
La IL-4 estimula al factor STAT-6 favoreciendo la
síntesis de "citocinas Th2" y bloqueando la de citocinas
Th1, por lo que es imprescindible para el desarrollo de la
respuesta Th2. La IL-4 también promueve la producción
de IgE y la quimiotaxis selectiva de eosinófilos ya que aumenta
la síntesis y expresión de moléculas de adhesión (Pselectina,
VCAM-1), receptores (CCR3), citocinas (IL-5)
y quimiocinas (eotaxina) 25 . Estos datos sugieren que la IL-
4 desempeña un papel crítico en el desarrollo del asma
que se constata en animales que no la producen y que son
incapaces de iniciar una respuesta Th2 frente al alergeno,
sintetizar IgE específica, desarrollar HRB e infiltrados eosinofílicos
pulmonares 34 . Por otra parte, la administración
de anticuerpos anti-IL-4 a modelos animales de asma reduce
la HRB, la eosinofilia bronquial y la síntesis de IL-5
como respuesta al alergeno, de forma mucho más marcada
cuando se administran en el momento de la sensibilización
que en estadios posteriores 35 .
La administración del receptor soluble de la IL-4 (IL-
4R) permite captar la citocina nativa, evitando su unión al
receptor celular y por consiguiente, el desarrollo de sus
137

T. Carrillo Díaz
funciones. En modelos animales, el IL-4R soluble reduce
el infiltrado inflamatorio de la vía aérea, la expresión de
VCAM-1 y la hiperproducción de moco, a la vez que bloquea
los incrementos inducidos por el alergeno en los niveles
de IgE y en el infiltrado inflamatorio bronquial 36 . En un
estudio doble ciego controlado con placebo (DCCP) en asmáticos
corticodependientes a los que se suspende el tratamiento
esteroideo y se administra una única dosis de IL-4R
soluble, se aprecia mejoría de la función pulmonar, de los
síntomas de asma, de la necesidad de tratamiento de rescate
y de la concentración de óxido nítrico en aire exhalado 37 .
En un subsiguiente estudio DCCP realizado por los mismos
autores 38 , los pacientes inhalan IL-4R soluble semanalmente
durante 3 meses, apreciándose en el grupo activo
protección frente al empeoramiento del asma (descenso del
valor basal, aumento de la variabilidad circadiana de FEV 1
e incremento de los síntomas de asma y de la necesidad de
medicación de rescate) que se aprecia en el grupo control
al suspender el tratamiento esteroideo 38 . Los efectos adversos
en ambos estudios fueron leves (náuseas, cefalea, infección
respiratoria superior) y no mostraron diferencias en
frecuencia ni intensidad con el grupo control 38 .
Antiinterleucina 13 (Anti IL-13)
A pesar de la baja homología (25%) existente entre
la IL-13 y la IL-4, ambas citocinas comparten la mayor
parte de sus funciones, lo que es consecuencia de la estructura
de sus receptores compuestos por una cadena α
idéntica (IL-4Rα o IL-13Rα1). El receptor de la IL-13
contiene además, una segunda cadena a (IL-R13α2), sin
capacidad para transmitir la señal activadora y que se une
con gran afinidad a la IL-13 pero no a la IL-4 39 .
La administración de IL-13 induce en animales
HRB, eosinofilia pulmonar, fibrosis subepitelial e hiperplasia
de células mucosas 39 . La expresión de IL-13 en las
muestras de biopsia bronquial de asmáticos es superior a
la de controles, se eleva tras la exposición al alergeno relevante
40 y se reduce tras el tratamiento con esteroides 41 .
Por otra parte, la IL-13 se expresa con mayor intensidad
que la IL-4 en las vías aéreas de asmáticos y, dada la ausencia
de IL-13Rα2 en las células T, no es probable que
intervenga en su polarización 42 .
Estos datos sugieren que el bloqueo de la IL-13 podría
aportar ventajas sobre el de la IL-4 en la modulación
de la inflamación alérgica establecida 43 , evitando además
los riesgos potenciales de la inhibición de la respuesta Th2
(infecciones parasitarias, enfermedades "Th1"). En este
sentido, se ha desarrollado una variante de la IL-13 con
138
gran afinidad por su receptor pero que no es capaz de trasmitir
la señal de activación aunque no existen por el momento,
estudios "in vivo" con ella 44 .
Antiinterleucina 9 (Anti IL-9)
Esta interleucina segregada por células Th2 y aparentemente
amplifica la expresión de la IL-4 y la IL-5 lo que
sugiere que podría ser una diana muy atractiva en el tratamiento
del asma; de hecho se dispone ya para su desarrollo
clínico de anticuerpos humanizados monoclonales frente a
IL-9 45 .
Anti-TNF
El TNF-alfa se expresa en la vía aérea del asmático y
posiblemente juegue un papel prioritario como amplificador
de la inflamación alérgica a través de la activación del NK-
KB, AP-1 y otros factores de trascripción. Se ha utilizado
con éxito anticuerpos bloqueantes del TNF-alfa (infliximab)
tanto en artritis reumatoide como en enfermedad inflamatoria
intestinal, incluso en pacientes con escasa respuesta a los esteroides
46 . Una aproximación lógica al tratamiento del asma
grave sería el uso de anticuerpos anti TNF o de receptor soluble
del TNF (entanecept) en estos momentos en desarrollo.
Inhibidores de quemocinas
Se trata de un grupo de moléculas con un amplio
pleiotropismo por lo que es improbable que el bloqueo
aislado de una de ellas, inclusive la eotaxina, desempeñe
un papel relevante en el tratamiento del asma, ya que con
gran probabilidad, las funciones de la molécula inhibida
serían realizadas por el resto de quimiocinas CC 47 . La actividad
de estas quimiocinas sobre los eosinófilos se efectúa
a través del receptor CCR3. Este receptor es expresado
por un número limitado de líneas celulares (eosinófilos,
basófilos y linfocitos Th2) por lo que se ha convertido en
una diana atractiva para el tratamiento del asma 48 . Se han
sintetizado anticuerpos monoclonales específicos frente a
CCR3 que bloquean "in vitro" la respuesta quimiotáctica
de los eosinófilos humanos a todas las quimiocinas CC 49
así como quimiocinas CC modificadas (Met-RANTES)
que se unen al CCR3 pero no lo activan, impidiendo que
las moléculas nativas realicen su función. La utilidad de
estos agentes está limitada por su inmunogenicidad y corta
vida media 48 .
Citoquinas antinflamatorias
Algunas citoquinas tienen efectos antiinflamatorios y
de ahí su potencial utilidad en el tratamiento de la infla-

mación alérgica 25 . Aunque puede que no sea factible o
coste efectivo administrar estas proteínas como tratamiento
a largo plazo sí que es por el contrario posible desarrollar
fármacos que promuevan la síntesis y liberación endógena
de estas citoquinas o activar sus receptores y sus vías
específicas de trascripción.
La IL-10 bloquea prácticamente todas las funciones
del sistema inmune, mientras que el receptor soluble de la
IL-1 (IL-1 RA), evita que la citocina nativa se una a sus receptores
celulares y ejerza su efecto activador sobre el sistema
inmune 25 . En estudios "in vivo", estas citocinas ejercen
su efecto antiinflamatorio preferentemente sobre la
respuesta Th2 50 . De acuerdo con ello, la expresión de IL-
1 RA y de IL-10 en muestras de biopsia de asmáticos se reduce
durante las exacerbaciones y se eleva tras el tratamiento
esteroideo 51,52 . En modelos animales de asma, la
administración de IL-1 RA reduce la HRB 52 . Por otra parte,
la IL-10 recombinante resulta eficaz en el tratamiento de
la enfermedad de Crohn, que muestra un patrón de citocinas
similar al asma 53 . Todo ello sugiere que los agonistas
de estas moléculas podrían ser aplicables al tratamiento
del asma 54 .
La IL-12 a través de la activación del factor STAT-4
favorece la polarización de la célula Th0 a la línea Th1
que sintetiza IFNγ. Entre otros efectos, el IFNγ promueve
la síntesis de IL-12 por las células Th1 e inhibe las funciones
de la IL-4, bloqueando de este modo la respuesta
Th2 25 . En modelos animales, la administración de IL-12
evita la síntesis de IgE específica, el desarrollo de eosinofilia
de la vía aérea y el incremento de HRB secundarios
al alergeno 55 de forma más evidente cuando la IL-12 se
administra en estadios iniciales de la sensibilización 55,56 .
Estos datos sugieren un efecto "protector" de las citocinas
Th1 en el asma, que concuerda con el hallazgo de que en
asmáticos, los valores de IFNγ y de IL-12 en fluido broncoalveolar
se reducen durante las exacerbaciones de la enfermedad
y se elevan tras el tratamiento con corticosteroides
41,57 . En un estudio DCCP realizado en pacientes con
asma alérgico leve, se administran 4 dosis semanales de
IL-12 recombinante evaluándose la respuesta a la provocación
bronquial con alergeno, antes y después del tratamiento.
La IL-12 reduce los valores de eosinófilos en sangre
periférica y esputo, pero no modifica el grado de HRB
ni la respuesta inmediata ni tardía a la provocación con
alergeno 58 .
Dado que la IL-12 ejerce su efecto en estadios iniciales
de la sensibilización 55 , se ha propuesto que la eficacia
de esta molécula podría ser superior al administrarse
Avances en farmacoterapia antialérgica
en edades tempranas de la vida, antes de que se desarrolle
la sensibilización, o como coadyuvante de la inmunoterapia
específica 58 . De acuerdo con ello, en animales sensibilizados,
la adición de IL-12 a la vacunación con antígeno
incrementa considerablemente la eficacia del tratamiento,
induciendo una mayor síntesis de IFNγ y una menor producción
de IL-4 e IgE tras la exposición al antígeno 59 . Sin
embargo, la utilización de IL-12 está claramente limitada
por sus efectos adversos ya que según Bryan et al 58 , todos
los pacientes que recibieron tratamiento con IL-12 presentaron,
un síndrome pseudogripal consistente en fiebre, cefalea,
mialgias y elevación transitoria de las enzimas hepáticas.
En un 20% de los sujetos se produjeron además
reacciones que motivaron la suspensión del tratamiento:
elevación marcada de enzimas hepáticas, arritmias ventriculares,
síncope y síndrome gripal grave.
Inhibidores de factores de trascripción
El factor STAT-6, estimulado específicamente por la
IL-4, promueve la utilización de los genes responsables de
la síntesis de "citocinas Th2". De forma similar a la apreciada
en el déficit de IL-4, los animales que genéticamente
no expresan STAT-6 muestran una marcada atenuación de
la eosinofilia pulmonar y de la HRB y no sintetizan IgE 60 .
Por otra parte, el bloqueo del factor GATA-3 en las células
Th2 suprime la expresión de IL-4 e IL-5 y a la inversa,
la expresión ectópica de GATA-3 por los linfocitos Th1
activa la síntesis de las citocinas anteriores 61 . Estos datos
se corresponden con una mayor de expresión de GATA-3
en las muestras de biopsia bronquial de asmáticos respecto
a controles 61,62 que se correlaciona con el grado de obstrucción
de la vía aérea y con la HRB 62 . En consecuencia, el
desarrollo de inhibidores selectivos los factores STAT-6
y/o GATA-3 es uno de los objetivos prioritarios en la inmunofarmacología
del asma 63 .
Moléculas de adhesión: P-selectina, VCAM-1, VLA-4
La quimiotaxis selectiva de eosinófilos al foco inflamatorio
depende de la expresión de moléculas de adhesión
por el endotelio que reconocen con mayor intensidad (Pselectina)
o específicamente (VCAM-1) sus ligandos en
los eosinófilos (GLPS-1 y VLA-4). La expresión de estas
moléculas es estimulada por las "citocinas Th2", (IL-4, IL-
13 e IL-5) por lo que el bloqueo de la estas citocinas, al
menos teóricamente, debería reducirla. En modelos animales,
los anticuerpos monoclonales frente a VLA-4 inhiben
el reclutamiento de eosinófilos a la vía aérea y bloquean la
respuesta inflamatoria y el incremento de la HRB tras la
139

T. Carrillo Díaz
estimulación con el alergeno 64 . La inhibición de moléculas
de adhesión en el tratamiento del asma, aunque atractiva,
entraña riesgos.
CONCLUSIONES
En la actualidad se están desarrollando numerosas
aproximaciones terapéuticas al tratamiento de las enfermedades
alérgicas aunque por ahora sólo se dispone de experiencia
clínica en casos contados. Sería de gran utilidad
contar con un medicamento que administrado por vía oral
fuera efectivo en el tratamiento de la rinitis del asma y el
eccema, entidades que con frecuencia coinciden. Esta posibilidad,
sin embargo, hoy por hoy es remota.
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141

A. Blanco Quirós, et al
A. Blanco Quirós,
J. J. Tellería Orriols
Área de Pediatría. Instituto de
Biología y Genética Molecular
(IBGM). Universidad de
Valladolid.
142
Avances en farmacogenética
FARMACOGENÓMICA Y FARMACOGENÉTICA
La "Farmacogenómica", estudia las condiciones genéticas y los mecanismos
moleculares de las enfermedades. Su objetivo es conocer las bases genéticas
que permitan identificar las mejores dianas terapéuticas posibles y desarrollar
fármacos que actúen de forma personal y eficaz.
Los mismos fármacos pueden ejercer diferentes acciones en unos o en
otros individuos. Esta variabilidad casi siempre está en función de causas genéticas.
Por ello se aplica el nombre de "Farmacogenética" a la parte de la farmacología
que estudia la variabilidad individual de la respuesta a drogas o fármacos.
La variabilidad genética siempre es más amplia en poblaciones muy
heterogéneas que en aquellas donde ha habido durante siglos una importante
endogamia.
La variabilidad de respuesta a los fármacos puede ocurrir en diferentes
puntos de su metabolismo, pero hay dos claramente relevantes que son el receptor
farmacológico y las enzimas metabólicas. La función de ambos está determinada
por condicionantes genéticos. Por esta razón es conveniente que toda
investigación sobre la farmacogenética de cualquier medicamento vaya enfocada
hacia el estudio de los genes codificantes de los receptores o de las enzimas
metabólicas.
La acetilación es el ejemplo de farmacogenética más clásico de la farmacología
y es conocido desde hace mucho tiempo. Un número importante de fármacos,
entre los que se encuentran las isoniacidas, sulfamidas o hidralacina, es metabolizado
por la enzima acetiltransferasa que se encuentra en muchas células,
entre ellas las hepáticas. Los niveles intracelulares de acetiltransferasa son muy
variables entre unos y otros individuos. Los que presentan tasas elevadas eliminarán
rápidamente el fármaco, precisarán dosis más elevadas para alcanzar los
niveles terapéuticos y en teoría será más raro que sufran intoxicaciones accidentales.
Reciben el nombre de acetiladores rápidos. Por el contrario los individuos
con niveles bajos de acetiltransferasa celular precisarán dosis más bajas para lograr
niveles terapéuticos y en el caso de que se sobrepasen, aunque sea ligeramente,
corren peligro de intoxicación porque tardan en eliminar el fármaco.
Se sabe que la capacidad de acetilación está regulada genéticamente, es
un carácter hereditario y además variable según las razas. Así, un 40-50% de
los europeos son acetiladores rápidos y un 10% de los japoneses son acetiladores
lentos.
Otro ejemplo de variabilidad farmacogenética que afecta a las enzimas
metabólicas es el sistema de la metilación mediado por metiltransferasa. También
hay metiladores rápidos y lentos. Tanto en los adultos como en los niños
B2A: beta2-adrenérgicos; RB2A: receptor de beta2-adrenérgicos; Arg: arginina; Gln: glutamina;
Glu: ac. glutámico; Gly: glicina; Ile: isoleucina;Thr: treonina; Met: metionina; Val: valina; AMPc:
adenosin monofosfato cíclico.

se comprobó que los niveles de metiltransferasa siguen
una distribución bimodal, con un 25% de metiladores rápidos,
un 25% de metiladores lentos y un 50% de metiladores
intermedios.
Idiosincrasia
Es un fenómeno de intolerancia a fármacos que también
tiene una base genética. Puede tratarse de una deficiencia
enzimática secundaria a una genopatía, como es
el caso de la deficiencia de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa
causante de anemia hemolítica coincidiendo con la administración
de medicamentos como aspirina, cloranfenicol
o sulfamidas. Otro ejemplo es la deficiencia de
seudo-colinesterasa, enzima que debe metabolizar la succinilcolina,
agente bloqueador neuromuscular. En los sujetos
con esta deficiencia se produce apnea que puede llevar a
la muerte, no se instaura una respiración asistida.
FARMACOGENÉTICA Y ASMA
En el tratamiento del asma se utilizan preferentemente
3 grupos de fármacos: 1. Agonistas beta2-adrenérgicos;
2. Corticoides; 3. Inhibidores de los leucotrienos.
Existe una gran variabilidad individual de respuesta frente
a cualquier de ellos y se estima que entre el 60-80% de las
diferencias terapéuticas tienen una base farmacogenética.
Si estas condiciones genéticas pudieran ser identificadas
se podría llegar a la situación hipotética de establecer terapias
personalizadas para los enfermos asmáticos. Sin embargo,
a pesar de los avances logrados, en estos momentos
todavía parece muy alejado este objetivo, porque son muchas
las moléculas que intervienen en el metabolismo de
los fármacos, especialmente corticoides (receptores, transportadores,
enzimas convertidoras, etc.).
Gran parte de los estudios se han enfocado hacia el receptor
de los beta2-adrenérgicos (RB2A) porque parece la
vía más asequible para investigar. Se trata de una proteína de
superficie expresada en numerosas células del organismo
entre ellas, relacionadas con el asma, la fibra muscular lisa,
los eosinófilos o las células del epitelio de vías respiratorias.
El RB2A está unido a una proteína G que activa la
adenil ciclasa, dando lugar a un segundo mensajero (AMPc)
que pondrá en marcha varias respuestas dependiendo del tipo
de célula en el que tenga lugar el fenómeno. El RB2A es
un típico receptor unido a proteína G con su extremo amino
localizado extracelularmente, el carboxi en el interior de la
célula y con siete dominios transmembrana.
Avances en farmacogenética
El gen regulador del RB2A está situado en el cromosoma
5q31-q32 que es una región en la que se sitúan otros
genes implicados en el asma y la alergia.
La respuesta celular a los agonistas beta-2 adrenérgicos
desaparece muy rápido, por más que los estímulos
sean reiterados. A este fenómeno se le llama desensibilización
y por lo menos se identificaron 3 mecanismos distintos
capaces de producirlos: 1. La separación del RB2A y
la proteína G; 2. Internalización y secuestro del RB2A; 3.
La reducción de síntesis ("down-regulation") del RB2A,
ya sea por disminución de la transcripción del RNAm o
por aumento de su inestabilid.
Polimorfismos del RB2A
Se ha observado que el gen del RB2A es altamente
polimórfico y se han localizado variaciones en 4 loci que
promueven cambios de aminoácidos en las posiciones 16,
27, 34 y 164. Las dos primeras se sitúan en la porción extracelular,
la tercera justo en la interfase, mientras que la
posición 164 ocupa una localización transmembranosa,
exactamente en el lugar donde el salmeterol se une al
RB2A.
Las variaciones de los aminoácidos 16 y 27 están
ampliamente distribuidas entre la población normal, por el
contrario la variación Met34 es muy rara y el 99% presenta
Val34. Aunque no tanto, también la Ile164 es bastante
rara (5%), siendo habitual la Thr164.
Los cambios en los aminoácidos 16 y 27 parecen
manifestarse en la regulación de las moléculas del
RB2A modificando su densidad en la superficie celular
en presencia de catecolaminas. Por el contrario los cambios
en posición 164 causan graves disfunciones desacoplando
el RB2A de la proteína G lo que ocasiona precoces
e intensas faltas de respuesta ante las moléculas
agonistas B2A, sean endógenas (naturales) o exógenas
(terapéuticas).
En resumen, el polimorfismo afectando al aminoácido
34 es excepcional y está poco conocido y el
que afecta al 164 parece claro que ocasiona importantes
anomalías de la respuesta. Sin embargo, las variaciones
en las posiciones 16 y 27, además de ser comunes
ambas formas en la población normal, aún no
está claro qué tipo de repercusión farmacogenética favorecen.
Interpretación de la desensibilización
En base a los primeros hallazgos que se fueron obteniendo,
una primera hipótesis expuesta fue que determina-
143

A. Blanco Quirós, et al
das variaciones (Gly16) ocasionarían una disminución de
RB2A ("downregulation") y al administrar el agonista
B2A se agotarían y aparecería un fenómeno de taquifilaxia
(o desensibilización). Sin embargo, esta interpretación no
tiene en cuenta que los RB2A están siendo continuamente
utilizados por catecolaminas endógenas. Por ello Liggett
expuso en1998 una segunda hipótesis. Este autor opina
que en las personas con Gly16 el RB2A ya estaría regulado
a la baja y ya no podría disminuir más su densidad, por
consiguiente la taquifilaxia sólo ocurriría en las personas
Arg16.
En esta situación, parece todavía necesario comprobar
experimentalmente el comportamiento in vivo de las
personas Gly16/Arg16 y Gln27/Glu27, estudiando su respuesta
ante los fármacos B2A.
POLIMORFISMOS DEL RB2A Y RESPUESTA
TERAPÉUTICA
Hemos realizado un estudio intentando asociar la
existencia de ciertos polimorfismos que afectan a los aminoácidos
en las posiciones 16 y 27 con la frecuencia de
asma y su respuesta a tratamiento con agonistas B2A, del
que incluimos los datos provisionales.
Pacientes
En el estudio realizado se incluyó un total de 63 enfermos
adultos. Presentaban una edad media de 29,0 años,
con un rango que iba desde 14 a 64 años. La distribución
por sexos fue similar (31 varones y 32 mujeres). Todos los
enfermos estaban diagnosticados de asma alérgico, con
una IgE total superior a 100 UI/ml y al menos mostraban
sensibilización a 1 neumoalergeno, definido por la positividad
de la prueba cutánea (prick).
Como población control se utilizó un grupo formado
64 donantes de sangre que fueron considerados como normales
y además, a efectos del estudio genético, como procedentes
de una población similar a la de los enfermos.
Terapéutica
Todos los enfermos estaban siendo tratados con estimuladores
beta-2 adrenérgicos, ya fuera salmeterol o salbutamol.
La administración se hacía "a demanda" dependiendo
de la necesidad que era el propio paciente quien la
valoraba. Consideramos que la respuesta al tratamiento
broncodilatador debía considerarse insatisfactoria cuando
el enfermo afirmaba no experimentar mejoría después de
144
haber alcanzado la dosis considerada máxima, que era 4
puffs/día de salmeterol o 12 puffs/día para salbutamol.
La evaluación de la respuesta terapéutica fue hecha
por los médicos alergólogos en base a la información clínica
recogida sin que en ese momento ellos tuvieran conocimiento
de los resultados del estudio genético. Por otra
parte la determinación de los polimorfismos se hizo, así
mismo, sin conocimiento de la respuesta a los fármacos
beta-adrenérgicos estimuladores.
El resultado terapéutico mostró que 17/63 (27%) enfermos
presentaron una mala respuesta terapéutica a los
agonistas beta-2 adrenérgicos; 9 de ellos estaban siendo
tratados con salmeterol y 8 recibían salbutamol. Entre los
46 con buena respuesta al tratamiento, 21 recibían salmeterol
y 25 salbutamol. Estos datos indican que no había diferencia
terapéutica con respecto al fármaco que se había
administrado y por consiguiente esta variante no fue tomada
en consideración a la hora de analizar los resultados
obtenidos en el estudio.
Métodos genéticos
El DNA fue extraído y procesado a partir de sangre
entera siguiendo métodos habituales en genética. Se determinaron
los genotipos correspondientes a los residuos 16
y 27 del gen codificarte de la molécula del receptor Beta-2
adrenérgico utilizando las técnicas descritas por Martínez
para estudiar estos fragmentos de restricción.
Resultados
El primer resultado del estudio de los genotipos analizados
fue constatar que existe entre ambos un importante
desequilibrio de ligamiento, tanto en controles como en
pacientes. Así, el 74,9% de los enfermos y el 76,1% de
los controles que presentaban Arg16 tenían también
Gln27. Esta situación hace difícil obtener conclusiones
concretas, ya que los resultados pueden ser debidos a uno
o a otro genotipo y vamos a desconocer el peso que cada
una de las dos variantes tiene en los resultados.
Los restantes alelos ofrecían también una distribución
casi idéntica en los controles y en los enfermos y su
frecuencia no se diferenciaba significativamente y estaban
de acuerdo al equilibrio de Hardy-Weinberg.
En segundo lugar, parece probado que en el asma
alérgico no se asocia de forma significativa a ninguna variación
genética situada en los residuos 16 ó 27 de la molécula
del receptor beta-2 adrenérgico. La frecuencia de
los distintos alelos no presentaba diferencia significativa
entre los asmáticos y la población control.

Por el contrario pudimos observar que la respuesta al
tratamiento con agonistas B2A depende de forma significativa
del aminoacido situado en las posiciones 16 y 27,
con un claro predominio de Arg16 y Gln27.
Conclusión
El tratamiento del asma con agonistas beta2 adrenérgicos
depende de polimorfismos genéticos que condicionan
la respuesta terapéutica. Conocer mejor la base genética
de los enfermos podría servir para desarrollar
terapéuticas más personalizadas, eficaces y baratas.
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Avances en medidas de control en las
patologías alérgicas
INTRODUCCIÓN
Existe una gran confusión acerca de las medidas de control dietético en la
prevención y tratamiento de las patologías alérgicas, por lo que es necesario hacer
unas consideraciones previas:
1. La exclusión de un alimento de la dieta sólo puede influir en la patología
alérgica producida por este alimento y aquellos con los que tenga reacción
cruzada, pero no va a modificar la aparición de alergia a otros alimentos, ni a
los aerolergenos.
2. La marcha atópica se refiere a una cronología característica en las sensibilizaciones
que ocurren a lo largo de la vida del individuo atópico, que se
inician en los primeros años con la sensibilización a alimentos y que se siguen
en los años posteriores de sensibilización a aerolergenos. Pero la leche de vaca
que produce una reacción alérgica en un lactante no es la causa de la aparición
de un asma por Dermatophagoides en el mismo paciente a los 5 años, ni mucho
menos de las bronquitis obstructivas recurrentes en los dos primeros años
de vida ("asma del lactante") que por otra parte no tienen una causa alérgica.
3. En relación con la leche de vaca, en el lactante se pueden presentar dos tipos
de reacción adversa, una de mecanismo inmunológico conocido, mediado por
IgE y otra con clínica digestiva, en la que también se supone un mecanismo inmu-
145

A. Martorell Aragonés
nológico pero, hasta la actualidad, no demostrado. En sentido
estricto sólo debería clasificarse como de alergia alimentaria
a la mediada por IgE, pero en todo caso, si las dos patologías
se consideran alérgicas, hay que tener en cuenta que su patogenia,
clínica, tratamiento, pronóstico, epidemiología, factores
de riesgo, son absolutamente diferentes, puesto que se trata
de dos enfermedades distintas que sólo comparten la
etiología, que es la leche de vaca, y es un error, universalmente
extendido, mezclarlas en los estudios de investigación,
lo que determina que los resultados dependan de la proporción
en que se seleccionan pacientes de cada patología.
4. La mayoría de los estudios valoran la rentabilidad
de la exclusión de la leche de vaca en la dieta del lactante
y su sustitución por fórmulas hidrolizadas en relación con
la disminución en la frecuencia de la aparición de dermatitis
atópica, y lo que resulta curioso es que muchos observan
en sus conclusiones un papel protector de estas dietas.
Y resulta curioso porque, en primer lugar, no parece ser
muy importante la participación de la leche de vaca en la
aparición y mantenimiento de la dermatitis 1 , en segundo
lugar, aún resulta más sorprendente el hecho de que cuando
uno profundiza en estos estudios resulta que aquellos
pacientes que han desarrollado una dermatitis atópica, no
son alérgicos a la leche de vaca y ante estos resultados cabe
preguntarse cómo es posible que evitar la leche de vaca
proteja de algo que este alimento no produce.
El aumento en la prevalencia y morbilidad de las enfermedades
alérgicas impone la búsqueda de estrategias
para su prevención. La mayoría de las enfermedades alérgicas
están ligadas a la atopia, a la predisposición de producir
IgE frente a substancias del entorno, en principio
inofensivas, no perjudiciales para la salud, que por si mismas
no son patógenas sino por el rechazo del organismo
contra ellas. Entre estas substancias, los alimentos son
muy importantes en los primeros años de vida.
Basados en los estudios epidemiológicos se han sugerido
cambios en la dieta de las madres y lactantes, reducción
de la exposición a antibióticos en el lactante y
evitación de contaminantes de interior (especialmente humo
del tabaco) y aeroalergenos, como medidas para revertir
esta tendencia creciente 2 .
PREVENCIÓN DE LA ALERGIA
ALIMENTARIA
El desarrollo de sensibilización y alergia alimentaria
depende de la interacción entre la predisposición genética
146
y los factores del entorno, especialmente de la exposición
a proteínas alimentarias
Las medidas de prevención de la alergia alimentaria
pueden enfocarse de dos maneras:
- Prevención pasiva: evitar los epitopos sensibilizantes.
- Prevención activa: inducción de tolerancia oral.
Las medidas de prevención de la alergia alimentaria
están actualmente dirigidas hacia la prevención pasiva, a
evitar los epitopos sensibilizantes, recomendando la lactancia
materna durante el mayor tiempo posible y retrasando
la introducción de los alimentos más alergénicos.
La atención se ha dirigido sobre todo hacia la leche
de vaca, por su frecuencia, por ser el primer alimento extraño
a su especie que toma el lactante, y porque se han
desarrollado fórmulas especiales que promueven y promocionan
la realización de múltiples estudios.
Los esfuerzos preventivos orientados hacia la protección
pasiva, con la manipulación dietética para evitar la
toma de alimentos alergénicos, posiblemente sólo son una
batalla contra el tiempo, retrasando su aparición. Evitar los
alimentos más alergénicos, como el huevo, leche y pescado,
en la madre durante el embarazo no ha demostrado su
utilidad para la prevención 3-5 y los estudios de Zieger y
col 6 indican que la exclusión de estos alimentos en la dieta
de la madre durante el período de lactancia materna y del
lactante durante el primer año de vida sólo evita la aparición
de alergia alimentaria mientras se lleva a cabo la dieta
de exclusión, pero no impide que aparezca posteriormente
y no previene el desarrollo de otras enfermedades
alérgicas en los años siguientes.
Lo ideal para la prevención de la alergia alimentaria
sería orientarla hacia la prevención activa, hacia la inducción
de tolerancia oral.
Los procesos inmunológicos que conducen al establecimiento
de tolerancia en el humano son actualmente
desconocidos. Se sabe que existe un delicado equilibrio
entre tolerancia y sensibilización que depende de diversos
factores:
Predisposición genética
Naturaleza del antígeno
Dosis del antígeno
Frecuencia en su administración
Edad en la primera exposición
Estado inmunológico (infección viral, gastroenteropatías)
Exposición dietética previa de la madre
Transmisión de antígenos a través de la leche materna
Existe evidencia clínica y experimental de que la
producción atópica de IgE resulta de un defecto en el

complejo sistema de inmunorregulación, que normalmente
restringe la producción de anticuerpos de esta clase 7 . Esta
capacidad de suprimir la producción de IgE es activada o
reforzada por la administración de incluso pequeñas cantidades
de antígeno 8 . La estimulación del sistema inmune
por el antígeno absorbido a través de las mucosas, normalmente
mantienen activado el sistema de regulación de la
IgE a lo largo de la vida 9 . Una respuesta IgE, ocurriría sólo
cuando la cantidad de antígeno absorbido fuera menor
que el umbral requerido para la supresión y tolerancia.
Este umbral, que podría estar genéticamente determinado,
puede ser muy bajo en los sujetos normales, no atópicos
(los que Holt denomina "bajo- respondedores de IgE") pero
más alta en los atópicos ("alto-respondedores de
IgE") 10 . Una respuesta IgE baja y transitoria a ciertos alimentos,
es un fenómeno que ocurre normalmente en la
primera infancia 11,12 . Los estudios experimentales de Holt y
col 13,14 demuestran que en el recién nacido se produce una
inducción de anticuerpos IgE en una primera exposición a
pequeñas cantidades de alérgeno y en una segunda exposición,
en los bajo-respondedores se induce tolerancia,
mientras que en los alto-respondedores se produce un aumento
en la producción de IgE 13,14 . En los bajo-respondedores,
la tolerancia se produce en dosis inferiores a nanogramos,
mientras que los alto-respondedores necesitan
dosis 10 3 a 10 4 más elevadas para hacerse tolerantes 15 .
Para poder plantear medidas preventivas hay que
partir del hecho de que en la alergia mediada por IgE, las
pequeñas cantidades a nivel de nanogramos o microgramos
y su administración intermitente, favorecen la sensibilización,
mientras que grandes cantidades a nivel de
mg y su administración continuada, favorecen la tolerancia.
Ya en 1987 Coombs y col 16 demostraron que en animales
de experimentación se podía prevenir la anafilaxia a
proteínas de leche de vaca (PLV) iniciando la alimentación
con PLV en lugar de leche materna, antes del segundo
día de vida, y en humanos Lindfors 17 observó que la
alimentación durante tres días con fórmula adaptada de leche
de vaca antes de iniciar la lactancia materna, podía reducir
la aparición de síntomas de alergia en los primeros
18 meses de vida en niños con antecedentes familiares de
alergia y abundando en el mismo sentido Firer y col 18
comprueban que la administración de grandes cantidades
de leche de vaca en el lactante suprimen más que estimulan
la producción de IgE específica.
La tolerancia natural a alergenos alimentarios se establecerá
si la edad y la introducción es óptima, depen-
Avances en medidas de control en las patologías alérgicas
diendo de la cantidad y frecuencia de las tomas 19 . La tolerancia
oral se puede inducir durante el período neonatal 20 ,
o más tarde durante el primer año de vida 21 , con la administración
de grandes cantidades de antígeno 22 .
La experiencia clínica indica que en los lactantes
que reciben lactancia artificial con una fórmula adaptada
de leche de vaca desde el nacimiento es excepcional la
aparición de alergia a PLV 23,24 . En un estudio multicéntrico
que se está realizado actualmente en la Sociedad Española
de Inmunología Clínica y Alergología Pediátrica
(SEICAP), sólo dos de doscientos lactantes diagnosticados
de alergia a PLV habían recibido lactancia artificial
desde el nacimiento. En estos dos casos, se había interrumpido
la administración de la fórmula adaptada al
mes de vida por síntomas digestivos, sustituyéndola por
un hidrolizado extensivo, presentándose la reacción alérgica
a las PLV al volver a introducir la fórmula adaptada
de leche de vaca.
La introducción de grandes cantidades de PLV desde
el nacimiento y su posterior administración ininterrumpida
parecen estimular la inducción y mantenimiento de tolerancia
y previenen la aparición de reacción alérgica a este
alimento.
LA LACTANCIA MATERNA EN LA
PREVENCIÓN DE LA ALERGIA
ALIMENTARIA
La lactancia materna es el alimento ideal para el lactante
desde el punto de vista nutritivo y que además le
aporta factores inmunológicos que le protegen frente a las
infecciones y el desarrollo de enfermedades alérgicas. Pero
en relación con la protección frente a la alergia alimentaria
mediada por IgE hay datos que parecen contradecir
su acción preventiva.
La principal ventaja de la lactancia materna en la prevención
de sensibilización a alimentos se fundamenta en la
relativa escasez de alergenos alimentarios en la leche humana.
Pero esto es un arma de doble filo ya que los estudios
experimentales en animales indican que las pequeñas
cantidades de antígeno inducen preferentemente respuestas
IgE 22 , mientras que grandes cantidades suprimen la respuesta
IgE y el grado de supresión depende de la dosis 25 . Y
está demostrado que pequeñas cantidades de proteínas de
leche de vaca y de otros alimentos, como huevo y cacahuete
pueden llegar al lactante a través de la lactancia materna
26-28 .
147

A. Martorell Aragonés
En el estudio ETAC (Early Treatment of the Atopic
Child), en el que se siguieron 817 niños con dermatitis
atópica, se observa como uno de los factores de riesgo de
sensibilización a PLV mediada por IgE la lactancia materna
durante tres o más meses 29 , y otros estudios observan
un incremento del riesgo de desarrollar alergia alimentaria
en los lactantes con lactancia materna 30-33 .
En un reciente estudio prospectivo realizado por
Saarinen y col 34 , se siguieron 6.209 lactantes desde el nacimiento
para valorar la aparición de síntomas por alergia
a PLV. La lactancia materna exclusiva prolongada
durante 2 meses demostró, en este estudio, ser un factor
de riesgo de reacción alérgica mediada por IgE a PLV.
La lactancia materna exclusiva o combinada con exposiciones
infrecuentes a pequeñas cantidades de leche de
vaca durante los primeros meses de vida se asocia con el
desarrollo de IgE frente a PLV y la exposición a estas proteínas
con los suplementos de fórmula adaptada que se
ofrecen en los primeros días de vida en la maternidad ("biberones
pirata") incrementa el riesgo de IgE frente a PLV,
cuando es seguida de lactancia materna exclusiva o con
una exposición infrecuente a pequeñas cantidades de fórmula
adaptada de PLV 35 .
Høst, defiende que sólo se produce la sensibilización
a PLV si ha habido exposición previa a este alimento durante
el período neonatal 36 . Sin embargo, los resultados de
los estudios de Saarinen y cols 34 indican que, aunque las
tomas de fórmula adaptada de leche de vaca en la maternidad
incrementan el riesgo de alergia a PLV cuando se
comparan con la alimentación con otros suplementos, la
alimentación exclusiva con leche materna no elimina el
riesgo y la incidencia acumulada de alergia a PLV fue similar
en lactantes que recibieron suplemento de fórmula
adaptada en la maternidad que en los alimentados exclusivamente
con lactancia materna.
En el estudio multicéntrico de la SEICAP, sólo el
41% de los 200 alérgicos a PLV habían recibido biberón de
ayuda en la maternidad o durante el período de lactancia
materna y en un estudio controlado doble ciego realizado
recientemente por De Jong y col 37 la toma de leche de vaca
en los dos primeros días de vida, antes de iniciar la lactancia
materna, no incrementó el riesgo de desarrollar enfermedades
atópicas en los primeros dos años de edad.
Este patrón de sensibilización es diferente del que se
observa en la enteropatía sensible a PLV que la mayoría
de autores clasifican como alergia no mediada por IgE,
pero que mezclan con la IgE-mediada en los estudios epidemiológicos.
En los lactantes que muestran reacciones no
148
asociadas a IgE específica, es más frecuente la exposición
a grandes cantidades de leche de vaca 24,35 .
La existencia de antígenos de PLV en la leche materna
no es por si sola suficiente para inducir sensibilización
y desarrollo de IgE específica en lactantes con lactancia
materna. Recientes investigaciones no observan diferencia
significativa en la presencia de beta-lactoglobulina bovina
en la leche de madres alérgicas y no alérgicas 38 .
Para algunos investigadores la explicación más probable
sería la existencia de un trastorno en los factores inmunológicos
presentes en la leche materna que favorecen
la tolerancia y protegen al lactante frente al desarrollo de
enfermedades alérgicas 39 .
En el Tucson Children’s Respiratory Study se ha observado
recientemente 40 que la lactancia materna prolongada
exclusiva se asocia con un incremento en el riesgo de
padecer asma a los 6-13 años de edad, pero sólo en niños
atópicos de madres alérgicas y asmáticas. Lo que lleva a
pensar a los investigadores que la leche de las madres alérgicas
puede ser diferente de la de las que no son alérgicas.
Ya en 1984 Allardyce y Wilson 41 observaron que la
leche de madres atópicas parecía transferir factores que
podrían incrementar la síntesis de IgE en los linfocitos de
la sangre de cordón.
Indudablemente la composición de la leche materna
debe ser expresión de la constitución materna, y en las madres
atópicas expresión de su constitución atópica. La leche
materna tiene unos factores protectores de la alergia, que sin
embargo parecen estar disminuidos en las madres atópicas:
Los linfocitos de la sangre de cordón estimulados
con sobrenadante de leche de madres atópicas producen
con mayor facilidad IgE que los estimulados con sobrenadante
de leche de madres no atópicas 41 .
Los lactantes con alergia a PLV reciben menos IgA
total 42,43 y específica frente a PLV 44 que los no alérgicos.
La leche de las madres atópicas contiene un número
significativamente mayor de eosinófilos 45 que la de las
madres no atópicas.
En la leche materna de lactantes sanos predominan
los macrófagos, mientras que en la de los lactantes con
alergia a PLV, la proporción de macrófagos es significativamente
inferior y en cambio se observan grandes proporciones
de eosinófilos y neutrófilos 39 .
En la leche de las madres alérgicas hay mayores
niveles de IL-4, IL-3, IL-8 e Il-10 46,48 .
Se ha observado una asociación entre bajos niveles
de TGF-β1 en la leche materna y desarrollo de alergia a
PLV en lactantes con lactancia materna 49,50 .

Los niveles de TNF-α son menores en la leche de
madres de alérgicos a PLV 51 .
La leche de madres atópicas tiene niveles mas bajos
de ácidos grasos polinsaturados -n-6 de cadena larga 52 .
Pero aunque todos estos datos sean ciertos, la alimentación
con lactancia materna tiene otros importantes
beneficios para la salud que superan la posibilidad de desarrollar
una alergia alimentaria en los hijos de madres
atópicas. Además, no es posible saber con seguridad si un
niño va a ser atópico y por lo tanto no es necesario reconsiderar
las recomendaciones actuales de que los lactantes
deben ser alimentados con lactancia materna exclusiva en
los primeros 6 meses de vida.
En todo caso, en los niños de alto riesgo atópico,
habría que valorar la posibilidad de que la madre siguiera
una dieta de exclusión de los alimentos más alergénicos
durante el período de lactancia materna.
Pero la dieta de exclusión de PLV, huevo y pescado
en la madre durante la lactancia no previene la aparición
sensibilización a estos alimentos mediada por IgE 53,54 al
suspenderla. Lo que es de esperar, puesto que la evitación
no induce tolerancia sino que sólo retrasa la posibilidad de
sensibilización en los individuos genéticamente predispuestos.
FÓRMULAS DE HIDROLIZADOS DE PLV
En los años 80 los Laboratorios Nestlé introdujeron
fórmulas parcialmente hidrolizadas, con un bajo grado de
hidrólisis, con mejor sabor y precio más bajo que los hidrolizados
extensivos, como parte de una estrategia para prevenir
el desarrollo de síntomas de alergia en lactantes de alto
riesgo de atopia, cuando no es posible la lactancia materna.
En los años 90, los estudios sobre los efectos preventivos
de las fórmulas parcialmente hidrolizadas fracasaron en demostrar
tales efectos y en un documento de posición elaborado
por la antigua ESPACI (European Society of Pediatric
Allergy and Clinical Immunology), se propuso utilizar exclusivamente
los hidrolizados extensivos tanto para el tratamiento
como para la prevención de la alergia a PLV 55 .
El uso de los hidrolizados extensivos se considera
probado como prevención 56 pero siempre con un efecto limitado,
en última instancia sólo pospondrían el inicio de
los síntomas alérgicos 6 . Los estudios que refieren demostrar
el efecto preventivo de los hidrolizados extensivos
frente a los parciales y las fórmulas no hidrolizadas, adolecen
de escaso rigor científico, como es por ejemplo el de
Avances en medidas de control en las patologías alérgicas
Oldaeus y col 57 . Estos autores siguieron a 155 niños con
historia familiar de alergia hasta los 18 meses. Durante el
período de lactancia materna las madres llevaron dieta de
exclusión de leche de vaca, huevo y pescado y cuando se
suspendió la lactancia materna los niños se distribuyeron
al azar en tres grupos de fórmula de leche de vaca: hidrolizado
extensivo, hidrolizado parcial y adaptada no hidrolizada.
A los 18 meses, los niños se clasificaron con atopia
si existía al menos un diagnóstico claro de asma, rinoconjuntivitis
alérgica, dermatitis atópica y alergia gastrointestinal,
desde luego que resulta difícil de demostrar en esta
edad un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad en
este tipo de patologías y que en todo caso seguramente no
sería IgE-mediado. Consideran estos autores, probado el
efecto preventivo de la alergia de las fórmula altamente
hidrolizada en base a que observan una prevalencia acumulativa
de "síntomas atópicos" más baja en el grupo alimentado
con esta fórmula que en los alimentados con un
hidrolizado parcial o con una fórmula adaptada no hidrolizada.
Sin embargo revisando los resultados, resulta que las
proporciones de niños con "diagnóstico acumulativo final
de atopia" a los 18 meses fue similar en los tres grupos y
además sin diferencia significativa con otro grupo que siguió
con lactancia materna durante más de 9 meses. La
aparición de dermatitis atópica con una prevalencia entre
22 y 29% fue también similar para estos cuatro grupos de
alimentación.
Los estudios experimentales de los investigadores
del Food Immunology Group del Nestle Research Center,
han demostrado que los hidrolizados parciales de PLV, que
contienen péptidos de PLV de pequeño y mediano tamaño,
son capaces de inducir tolerancia, lo que no pueden conseguir
los hidrolizados extensivos por su baja inmunogenicidad
25 .
Nentwich y cols 58 estudiaron recientemente la respuesta
inmunológica humoral y celular en 68 lactantes de
familias atópicas alimentados con leche materna, un hidrolizado
extensivo y un hidrolizado parcial. Confirmando
los estudios experimentales previos de Fritsche y col 25 ,
observaron una reducción significativa en la reactividad
específica de los linfocitos a las PLV en el grupo alimentado
con el hidrolizado parcial en relación con los alimentados
con el hidrolizado extensivo y con leche materna.
Cinco pacientes desarrollaron IgE específica frente a
PLV, ninguno de ellos pertenecía al grupo alimentado con
el hidrolizado parcial, tres estaban con lactancia materna
y dos con el hidrolizado extensivo (uno de ellos con lactancia
mixta).
149

A. Martorell Aragonés
En relación con la alergia a PLV mediada por IgE,
podemos concluir que:
Los hidrolizados extensivos no inducen tolerancia
y por lo tanto lo único que pueden conseguir es retrasar la
exposición a las PLV.
Los hidrolizados parciales sí que pueden inducir
tolerancia, pero en todo caso su efecto no sería superior al
conseguido con las fórmulas no hidrolizadas.
Para inducir tolerancia y prevenir la aparición de
alergia a PLV es necesario aportar desde el nacimiento y
de forma ininterrumpida una cantidad suficiente de PLV
mediante la alimentación con una fórmula adaptada no hidrolizada
que podría suplementar a la lactancia materna.
Pero está por determinar cuál sería la cantidad mínima suficiente
para este suplemento. Recientes estudios experimentales
realizados en ratones indican que la administración
oral de β-lactoglobulina en microesferas
biodegradables permite reducir la dosis tolerógena en
10.000 veces, comparada con la administración oral de βlactoglobulina
soluble 59 .
Para otros alimentos que no pueden introducirse en
los primeros meses de vida, los estudios experimentales
ofrecen como futuro, seguramente aún muy lejano, la posibilidad
de inducir tolerancia con la introducción precoz
de vacunas DNA-antígeno específicas para inducir la síntesis
selectiva de un alergeno alimentario y una respuesta
protectora en el huésped 60 .
PROBIÓTICOS
Los probióticos son suplementos microbianos vivos
de los alimentos con efectos beneficiosos para la salud.
Los más frecuentemente utilizados son los lactobacilos y
las bifidobacterias que son componentes normales de la
microflora intestinal humana.
El aumento de la prevalencia de las enfermedades
alérgicas en los países desarrollados se piensa actualmente
que, al menos en parte, podría ser debida al descenso en
las enfermedades infecciosas 61 . De hecho, en un modelo
experimental de asma alérgico se ha comprobado que la
infección por Mycobacterium bovis, favorece un predominio
en la expresión Th1 y puede inhibir la respuesta IgE
y la reacción alérgica bronquial 62 . Pero resultaría muy
arriesgado utilizar microorganismos patógenos en humanos
para prevenir las enfermedades alérgicas.
Por el contrario, el empleo de probióticos para este
propósito sería más seguro, ya que tenemos la experiencia
150
de su consumo humano en productos lácteos y otros alimentos.
Además, estudios epidemiológicos realizados en
Estonia y Suecia ponen de manifiesto que los niños alérgicos
están menos colonizados por lactobacilos que los niños
no alérgicos 63 .
Aunque no se conoce el mecanismo de acción por el
que los probióticos ejercen su actividad anti-alérgica en humanos,
Shida y col 64 en un reciente estudio experimental
realizado sobre un modelo animal de alergia alimentaria,
han podido demostrar que la inyección intraperitoneal de
Lactobacillus casei induce la producción de IL12, desvía el
patrón de producción de citocinas hacia un predominio Th1
y suprime la producción de IgE por los esplenocitos, además
de reducir la reacción sistémica anafiláctica provocada
por la administración intravenosa de ovoalbúmina. Estos
resultados experimentales indican que el suplemento de
los alimentos con probióticos puede ser útil en la prevención
de las enfermedades alérgicas, pero son necesarios futuros
estudios en humanos que avalen estas perspectivas 65 .
TRATAMIENTO DE LA ALERGIA
ALIMENTARIA
Las opciones actuales para el tratamiento de la alergia
alimentaria se basan en la evitación del alergeno y esperar
que con el tiempo se establezca su tolerancia.
En la evolución natural de la alergia alimentaria, al
período de sensibilización clínica le sigue otro de sensibilización
asintomática, hasta conseguir la tolerancia total
con la desaparición de anticuerpos IgE específicos. No todos
los alérgicos a alimentos alcanzan la tolerancia, en algunos
casos tiende a persistir durante años y cuanto más
tiempo se mantiene la sensibilización sintomática, es menor
la probabilidad de que se resuelva, siendo un índice de
mal pronóstico en la alergia a PLV la persistencia de la reactividad
clínica a los 5 años de edad 66 .
En alergia a medicamentos se han llevado a cabo
pautas de desensibilización oral, que permiten tolerar su
administración, aunque para mantener esta tolerancia sería
necesario no interrumpir su administración. Esto no sería
problema para alimentos que se toman diariamente como
la leche de vaca.
Algunos autores han realizado pautas de desensibilización
oral con alimentos, sobre todo el grupo italiano
de Patriarca 67,68 con buenos resultados. Estos autores utilizan
una pauta muy larga, que dura 4 meses, pero en
1999, Bauer y col 69 publican la inducción de tolerancia

clínica en una paciente de 12 años con alergia a la leche
de vaca mediante una pauta rápida de desensibilización
oral que se completa en cinco días. Recientemente hemos
aplicado la pauta de desensibilización rápida propuesta
por Bauer y col a cuatro niños de 18 meses a 5
años de edad con alergia a leche de vaca, con buenos resultados
70 . Se trata de una posibilidad terapéutica que
permite adelantar la tolerancia clínica a los alergenos alimentarios
y sobre la que debería acumularse más experiencia
con el fin de valorar su rentabilidad e indicaciones.
Recientemente Pecquet y col 71 han obtenido por hidrólisis
enzimática de la β-lactoglobulina, unos péptidos
con capacidad de inducir tolerancia a la proteína completa
y con muy bajo poder antigénico. Hasta la actualidad
se han comercializado dos tipos de fórmulas de hidrolizados
de leche de vaca: los hidrolizados parciales que
son capaces de inducir tolerancia pero que mantienen
una alta alergenicidad y los hidrolizados extensivos que
son poco alergénicos pero que no son tolerógenos 25 . Los
hallazgos de Pecquet y col, abren un nuevo camino con
la posibilidad de utilizar en el futuro fórmulas hipoalergénicas
enriquecidas con péptidos tolerógenos en la prevención
y tratamiento de las alergias alimentarias.
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