4ª PONENCIA - Alergología e Inmunología Clínica - Sociedad ...

se comprobó que los niveles de metiltransferasa siguen
una distribución bimodal, con un 25% de metiladores rápidos,
un 25% de metiladores lentos y un 50% de metiladores
intermedios.
Idiosincrasia
Es un fenómeno de intolerancia a fármacos que también
tiene una base genética. Puede tratarse de una deficiencia
enzimática secundaria a una genopatía, como es
el caso de la deficiencia de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa
causante de anemia hemolítica coincidiendo con la administración
de medicamentos como aspirina, cloranfenicol
o sulfamidas. Otro ejemplo es la deficiencia de
seudo-colinesterasa, enzima que debe metabolizar la succinilcolina,
agente bloqueador neuromuscular. En los sujetos
con esta deficiencia se produce apnea que puede llevar a
la muerte, no se instaura una respiración asistida.
FARMACOGENÉTICA Y ASMA
En el tratamiento del asma se utilizan preferentemente
3 grupos de fármacos: 1. Agonistas beta2-adrenérgicos;
2. Corticoides; 3. Inhibidores de los leucotrienos.
Existe una gran variabilidad individual de respuesta frente
a cualquier de ellos y se estima que entre el 60-80% de las
diferencias terapéuticas tienen una base farmacogenética.
Si estas condiciones genéticas pudieran ser identificadas
se podría llegar a la situación hipotética de establecer terapias
personalizadas para los enfermos asmáticos. Sin embargo,
a pesar de los avances logrados, en estos momentos
todavía parece muy alejado este objetivo, porque son muchas
las moléculas que intervienen en el metabolismo de
los fármacos, especialmente corticoides (receptores, transportadores,
enzimas convertidoras, etc.).
Gran parte de los estudios se han enfocado hacia el receptor
de los beta2-adrenérgicos (RB2A) porque parece la
vía más asequible para investigar. Se trata de una proteína de
superficie expresada en numerosas células del organismo
entre ellas, relacionadas con el asma, la fibra muscular lisa,
los eosinófilos o las células del epitelio de vías respiratorias.
El RB2A está unido a una proteína G que activa la
adenil ciclasa, dando lugar a un segundo mensajero (AMPc)
que pondrá en marcha varias respuestas dependiendo del tipo
de célula en el que tenga lugar el fenómeno. El RB2A es
un típico receptor unido a proteína G con su extremo amino
localizado extracelularmente, el carboxi en el interior de la
célula y con siete dominios transmembrana.
Avances en farmacogenética
El gen regulador del RB2A está situado en el cromosoma
5q31-q32 que es una región en la que se sitúan otros
genes implicados en el asma y la alergia.
La respuesta celular a los agonistas beta-2 adrenérgicos
desaparece muy rápido, por más que los estímulos
sean reiterados. A este fenómeno se le llama desensibilización
y por lo menos se identificaron 3 mecanismos distintos
capaces de producirlos: 1. La separación del RB2A y
la proteína G; 2. Internalización y secuestro del RB2A; 3.
La reducción de síntesis ("down-regulation") del RB2A,
ya sea por disminución de la transcripción del RNAm o
por aumento de su inestabilid.
Polimorfismos del RB2A
Se ha observado que el gen del RB2A es altamente
polimórfico y se han localizado variaciones en 4 loci que
promueven cambios de aminoácidos en las posiciones 16,
27, 34 y 164. Las dos primeras se sitúan en la porción extracelular,
la tercera justo en la interfase, mientras que la
posición 164 ocupa una localización transmembranosa,
exactamente en el lugar donde el salmeterol se une al
RB2A.
Las variaciones de los aminoácidos 16 y 27 están
ampliamente distribuidas entre la población normal, por el
contrario la variación Met34 es muy rara y el 99% presenta
Val34. Aunque no tanto, también la Ile164 es bastante
rara (5%), siendo habitual la Thr164.
Los cambios en los aminoácidos 16 y 27 parecen
manifestarse en la regulación de las moléculas del
RB2A modificando su densidad en la superficie celular
en presencia de catecolaminas. Por el contrario los cambios
en posición 164 causan graves disfunciones desacoplando
el RB2A de la proteína G lo que ocasiona precoces
e intensas faltas de respuesta ante las moléculas
agonistas B2A, sean endógenas (naturales) o exógenas
(terapéuticas).
En resumen, el polimorfismo afectando al aminoácido
34 es excepcional y está poco conocido y el
que afecta al 164 parece claro que ocasiona importantes
anomalías de la respuesta. Sin embargo, las variaciones
en las posiciones 16 y 27, además de ser comunes
ambas formas en la población normal, aún no
está claro qué tipo de repercusión farmacogenética favorecen.
Interpretación de la desensibilización
En base a los primeros hallazgos que se fueron obteniendo,
una primera hipótesis expuesta fue que determina-
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