Principios de Bioquimica Clinica y Biologia Molecular - González

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392 Parte IV— Elementos de patología molecular Cromosoma 16 B H -Ia 2 l—r a i > 3 ' Embrionarias Neonato Hb Gower 1 H bF{a2v2) 8 0 % Hb Gower 2 a2e2 H b A (a 2 p 2 )2 0 % Hb Portiand Cromosoma 11 Adulto H bA {a2 p 2 ) 97% H bA2(a262)
Déficit de glucosa-6-P-deshidrogenasa Capítu lo 33—Alteraciones eritrocitarias. Hemoglobinopatías 393 La G 6 PD se codifica por un gen situado en el locus X q 2 8 . Es una enzima formada por dos m onómeros iguales de 59 ícDa con 515 aminoácidos. Cada monómero presenta dos dominios, uno para la unión a la coenzim a NAD?"" y otro de unión al sustrato glucosa-6 -P. Esta enzima cataliza la prim era reacción de la vía de las pentosas-fosfato, en la cual la glucosa es convertida en pentosas a la vez que se genera poder reductor en form a de n ico tin am id a adenina dinucleótido reducido (NADPH; fig. 33-3). Este N ADPH perm ite a las células con trarrestar el estrés oxidativo y m antener el glutatión en estado reducido. La G 6 PD está presente en todas las células, pero es especialmente importante en la defensa de los eritrocitos frente al estrés oxidativo. El déficit de G 6 PD es una de las enzimopatías más frecuentes, que presentan m ás de 4 0 0 m illones de personas en el mundo. Dado que la herencia es ligada al crom osom a X , hay m ayor incidencia en hombres ya que las mujeres pueden preservar un alelo norm al. La frecuencia de este trastorn o es mucho más alta entre la población de raza negra y existe mayor prevalencia en la zona mediterránea, en Á frica y en el Sudeste asiático. Existen más de 4 00 variantes bioquímicas de la enzima que difieren en sus propiedades físico-quím icas y cinéticas, com o la K m para los sustratos o la term oestabilidad. Las variantes del déficit de G6 PD se han agrupado en 5 clases en función de la actividad enzimática residual y las manifestaciones clínicas: 1. 2 . 3. Clase I. Hay una actividad enzimática muy reducida. Causa anem ia hemolítica crónica. La mayoría de las mutaciones afecta al dominio de interacción del dímero. Clase II. Deficiencia grave (1-10% de la actividad residual), asociada con una anemia hemolítica aguda en situaciones de estrés oxidativo. Clase III. Deficiencia m oderada (10-60% de la actividad residual), que puede presentar una anemia hemolítica muy leve. Clase IV. Actividad norm al (60-150% ). Clase V. Actividad aumentada (>150%). Hay más de 140 mutaciones de G6 PD definidas, la mayoría de las cuales son sustituciones de una única base que originan cambios de aminoácidos. El déficit puede ser causado por una reducción en el núm ero de moléculas de la enzima, una diferencia estructural en la enzim a que m odifica la actividad, o ambas. En la mayoría de los casos, las deficiencias de G 6 PD se deben a la inestabilidad de la enzima, lo que implica que la sustitución de aminoácidos afecta a la vida media del enzima. E n circu n stan cias norm ales, la enzim a funciona en los hematíes únicam ente al 1 -2 % de su potencial m áxim o, pero la fracción de glucosa que se m etaboliza a través de la vía de las pentosas monofosfato se incrementa considerablemente cuando hay una situación de estrés oxidativo. La variedad m editerránea tiene una mutación que produce una enzima con una vida m edia reducida, cuya actividad disminuye a menos del 1 % a los 8 días y, por tanto, se reduce la capacidad de respuesta a un estrés oxidativo. Norm alm ente, las personas con deficiencia de G 6 PD son asintomáticas, pero la exposición de los eritrocitos a una sustancia oxidante o al estrés produce anem ia hemolítica aguda y de corta duración. Com o consecuencia de la crisis hemolítica se produce un aumento de la concentración Figura 33-3. Relación entre la glucosa-6 -P-deshidrogenasa y la producción de glutatión reducido. NADP, NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido reducido; GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado de bilirrubina y LDH, hemoglobinuria y anemia. Este estrés oxidativo puede ser desencadenado por fárm acos, com o antim aláricos, sulfonamidas o la aspirina. Sin embargo, los desencadenantes más frecuentes son las infecciones, como la hepatitis A y B. D urante siglos ha sido conocida una alteración asociada con la ingesta de habas, denom inada favismo, que más tarde se identificó com o déficit de G6 PD. Las variantes que se presentan con m ayor frecuencia son la II y III. El déficit de G 6 PD confiere resistencia frente al Plastnodium falciparutn, lo que favorece la elevada prevalencia de este déficit en las regiones del mundo con malaria endém ica m ediante el m ecanism o del polim orfism o compensado. Debido a la baja concentración de glutatión reducido, estos hematíes cuentan con una estru ctu ra de la m em brana alterada, lo que favorece su eliminación temprana por los m acrófagos e impide que los parásitos de Plasm odium completen el ciclo. Diagnóstico de la deficiencia de G6PD El diagnóstico del déficit de G6 PD se basa en la estimación de la actividad enzimática en un lisado de hematíes midiendo el incremento de absorbancia a 340 nm debido a la producción de NADPH a p artir de N A D F : G 6 PDH Glucosa-6 -P -I-N A D F ---------- * 6 -P-gluconato + NADPH + H"" Pueden surgir problemas en el diagnóstico en los episodios de hemólisis aguda o ante un elevado recuento de reticulocitos ya que la actividad enzim ática en los eritrocitos jóvenes es superior a la de las células maduras, lo que origina falsos negativos. La determinación enzimática no es adecuada para estudiar mujeres heterocigóticas debido al fenómeno de mosaicism o, por lo que en estos casos el diagnóstico se debe de realizar mediante análisis moleculares. La detección de las mutaciones más frecuentes, com o la m editerránea, se puede realizar por amplificación del ADN mediante reacción en cadena de la polím eras (PCR, del inglés, polym erase chain reaction), seguido del análisis de los productos de la digestión producidos por enzimas de restricción.
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