Principios de Bioquimica Clinica y Biologia Molecular - González

Capítu lo 39— Bases moleculares de las enfermedades neurodegenerativas 459
r ...GAA GAA GAA GAA GAA GAA GAA GAA GAA GAA GAA... ~1
Intrón 1
Fratraxina
IT 15
I ...CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG... I
\
Normal: 6-26 repeticiones
^ \
Patológico >40 repeticiones
%
_ 6 - 0 „_o'
'Q -q.
pro^Q-Q-x^ 9-Q
Figura 39-11. Arriba: repetición de GAA en el intrón del gen frataxina, causante de la enfermedad de Friedrich. Abajo: repetición de CAG en el
exón 1 del gen IT15 que codifica la huntingtina, causante de la enfermedad de Huntington.
2. Las cadenas de aminoácidos repetidos llevarían a una conform
ación de las proteínas mutadas que sería tóxica o que
cam biaría la función.
3. La interacción de las proteínas mutadas con diversos factores
de transcripción, com o el p53, produciría un secuestro
de éstos, lo que podría alterar la transcripción norm al.
4. Se produciría una alteración de la respiración mitocondrial
que, a su vez, provocaría que no se obtuviera energía adecuadam
ente del catabolismo de la glucosa.
5. Las proteínas mutadas podrían secuestrar los mecanismos
de control de calidad celular, com o las chaperonas.
El trinucleótido que más frecuentemente ocasiona este tipo
de enfermedades es CAG, que codifica para glutam ina. Así,
estas enfermedades se clasifican muy frecuentemente en poliglutam
inem ias o síndrom es poliQ (Q es la letra correspondiente
a la glutamina en el código de una letra) y síndromes
no poliQ (tabla 39-3).
Síndromes poliQ
Cuando las repeticiones CAG se producen en una región no
codificante, no se form arán las cadenas de poliglutam inas,
pero si la expansión de repeticiones de CAG se presenta en la
región codificante, se producen cadenas de poliglutamina en
las proteínas mutadas (fig. 39-11). Las proteínas con pocas repeticiones
de residuos de Gln son inocuas y solubles, pero las que
tienen muchos residuos Gln form an agregados insolubles tóxicos
en las neuronas.
C on los m ecanism os mencionados en el punto anterior, las
cadenas de poliglutaminas llevarían a las neuronas a su entrada
en apoptosis. En las neuronas se observan inclusiones intranucleares
de m orfología esférica y eosinófilas, con contenido
granular y fibrilar. Aunque en un principio se creyó que estas
inclusiones form adas por las proteínas m utantes eran las
estructuras tóxicas y las causantes de la muerte neuronal, en
los últimos años se ha descubierto que son más bien, un m ecanismo
de defensa de las células para protegerse de la toxicidad
de las proteínas mutadas.
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de H untington tiene una prevalencia en los
países desarrollados de 5/1 0 0 .0 0 0 individuos. Las neuronas
m ás afectadas son las p rod u ctoras de acetilcolin a y ácido
Y -a m in o b u tír ic o (G A BA ), situadas en el estriado. Según
avanza la enferm edad, se produce una pérdida de neuronas
y u na proliferación de la glia. Los síntom as típicos son de
varios tipos: m otores, que incluyen corea (por lo que a este
trastorno tam bién se le conoce com o corea de Huntington),
temblores, torpeza y problemas de equilibrio, así com o cognitivosyneuropsiquiátricos
(irritabilidad, cambios de personalidad
y tendencias suicidas). La observación m icroscópica
de las neuronas revela la existencia de inclusiones intranucleares.
La enferm edad com ienza en la cu arta década de vida
y la m uerte suele sobrevenir a los 2 0 -3 0 años de la aparición
de los síntomas.
El gen IT 15 está situado en el crom osom a 4 y es muy largo,
con 67 exones, y su expresión produce la huntingtina, una proteína
citoplasmática que se encuentra, sobre todo, en las neuronas
(fig. 39-11). La huntingtina es una proteína muy conservada
a lo largo de la evolución, por lo que su función, hasta
ahora desconocida, debe ser esencial para la célula. La enfermedad
de Huntington se produce por una expansión del trinucleótido
CAG, que codifica la glutam ina, en el exón 1 del
gen IT 15. El intervalo de expansión del trinucleótido CAG en
la población sana es de 6-26 repeticiones y, a p artir de 27, las
repeticiones se consideran inestables y tienden a expandirse.
A partir de 36 repeticiones se considera que existe penetrancia
y ésta es completa a p artir de 4 0 repeticiones. El fenómeno de
la anticipación se produce más frecuentemente cuando el alelo
mutado es aportado por el padre.
La proteína m utada se agrega con otras proteínas com o factores
de transcripción. Además, hay una ubiquitinación, pero
no se produce la degradación proteosóm ica. Se produce una
alteración de la transcripción, del transporte axonal, de los
m ecanism os de transporte y endocitosis y tiene efecto tóxico
sobre la m itocondria, en la que altera la producción de energía
y produce, a su vez, la liberación de especies reactivas del oxígeno
tóxicas.