chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie. La ...

Faculté de Médecine de Marseille
Traitement des cancers :chirurgie,
radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie.
La décision thérapeutique multidisciplinaire et
l’information du malade (141)
Professeurs : D. Maranninchi, G. Houvenaeghel, P. Viens et D. Cowen
Mai 2005
Objectifs :
• Décrire les grands principes des traitements en cancérologie et expliquer la
nécessité d’une décision multidisciplinaire en tenant compte de l’avis du patient.
• Expliquer les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves des
traitements, leurs signes d’appel et leur prévention.
1. Introduction
Le traitement des cancers est stratifié en fonction de la dissémination de la maladie, combiné
entre plusieurs armes thérapeutiques (chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux).
Ce traitement doit être organisé, coordonné entre les disciplines et planifié et expliqué au
patient qui suit ce long parcours thérapeutique à l’enjeu vital.
Ce document vise à fournir une base de connaissances sur les grands principes et la
conséquences d’une pratique médicale touchant de plus en plus de patients :
• la concertation pluridisciplinaire
• la chirurgie des cancers
• la radiothérapie des cancers
• la chimiothérapie des cancers
• l’hormonothérapie
• l’information du patient.
2. Prise en charge et coordination multidisciplinaire
La diversité et la complexité de la maladie cancéreuse, sa capacité à envahir les tissus
avoisinants, sa dissémination fréquente à distance via des micro ou macro métastases
imposent l’association constante de plusieurs disciplines pour prendre en charge un patient.
La décision d’une stratégie ou d’un plan thérapeutique suppose une confrontation autour du
dossier du patient de médecins émanant obligatoirement de plusieurs disciplines : ce
processus s’appelle la concertation pluridisciplinaire.
2.1. Qui participe à une concertation pluridisciplinaire ?
Les médecins participant à la discussion du dossier avant la mise en œuvre du traitement
sont :
• des chirurgiens
• des radiothérapeutes
• des oncologues médicaux (ou chimiothérapeutes)
• des anatomopathologistes.
Peuvent s’adjoindre d’autres médecins selon le besoin de la pathologie :
• spécialiste « d’organe » médical ou médico-chirurgical (exemples : ORL, urologue,
pneumologue etc…)
• spécialiste en imagerie médicale
• biologistes spécialisés
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• psychologue, spécialiste de la douleur.
Idéalement, le médecin traitant du malade participe à cette concertation.
2.2. Pour quels malades une concertation est-elle nécessaire ?
A priori tous, car de la confrontation des compétences présentes, une décision de meilleure
qualité est assurée pour chaque patient et bien sur spécialement dans les cas difficiles et
lorsque existent plusieurs options thérapeutiques.
2.3. Quand une réunion de concertation est-elle nécessaire ?
• Toujours en préthérapeutique
• Toujours lors du traitement d’une récidive.
• Parfois lorsqu’un événement (toxicité ou autre) impose de modifier la thérapeutique.
2.4. Quels sont les principaux impacts de la concertation
pluridisciplinaire ?
Valider le stade de dissémination et le risque pronostique individuel
Proposer un plan de traitement coordonnant dans sa technicité et dans le temps les différentes
disciplines : en effet une mauvaise coordination peut avoir des conséquences graves. A titre
d’exemples : si les marges d’exérèse ne sont pas en tissu sain (information donnée par
l’anapath) on peut être amené à réopérer un malade et différer dans le temps et modifier dans
ses champs et doses une irradiation ; de même une chimiothérapie adjuvante sera
généralement plus efficace si elle est réalisée dans les 30 jours suivant l’acte chirurgical : il
faut donc anticiper sa décision de mise en œuvre.
Gérer en commun un dossier médical partagé et auditer sa qualité
Partager la décision et organiser un plan thérapeutique se déroulant fréquemment sur plusieurs
mois
Communiquer ces éléments et ce plan au médecin traitant par écrit
Constituer un « thésaurus » de stratégies pré-établies pour les situations standardisées.
3. Chirurgie carcinologique
Dans la grande majorité des cas, les malades atteints d’une tumeur solide sont confiés au
chirurgien pour qu’il en réalise l’exérèse. Cependant, l’acte chirurgical, s’il reste la « pierre
angulaire » du traitement de la plupart des tumeurs solides, n’est plus la seule arme
thérapeutique et doit s’inscrire dans une stratégie pluridisciplinaire dont l’objectif est double :
assurer la guérison ou augmenter la durée de survie par le contrôle loco-régional mais aussi
général de la maladie,
assurer la bonne qualité de cette survie grâce à une thérapeutique loco-régionale aussi
conservatrice que possible de la fonction et de l’image corporelle.
La chirurgie est susceptible d’intervenir à diverses étapes du traitement des cancers.
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3.1. La biopsie et le bilan d’extension tumorale
3.1.1. La biopsie :
la mise en œuvre d’un traitement anticancéreux quel qu’il soit, et à fortiori s’il s’agit d’une
exérèse mutilante, exige un diagnostic anatomo-pathologique préalable affirmant la malignité
et précisant le type histologique de la tumeur.
La biopsie chirurgicale à ciel ouvert est devenue plus rare grâce au progrès et à la plus grande
utilisation des procédés de biopsie transcutanée guidée ou non par l’imagerie.
Lorsque la biopsie chirurgicale est nécessaire, elle constitue un geste d’une importance
majeure qui engage la responsabilité du chirurgien vis-à-vis de toute l’évolution ultérieure de
la maladie. Le respect de certaines règles apparaît donc très important :
• nécessité d’une collaboration étroite entre l’anatomopathologiste et le chirurgien,
• identification des prélèvements avec précision,
• un examen extemporané peut être nécessaire pour ajuster le geste chirurgical,
• incision de la biopsie chirurgicale la plus directe possible,
• la biopsie doit être suffisamment profonde avec prélèvement d’une quantité suffisante
de
• tissu viable,
• l’utilisation du bistouri à lame froide est recommandé,
• la biopsie chirurgicale doit être la moins traumatique possible.
3.1.2. Bilan d’extension tumorale :
Le deuxième élément capital intervenant dans la décision thérapeutique, et avant la conduite
d’une exérèse chirurgicale, est le bilan d’extension tumorale qui permet la classification en
stade.
L’existence ou la mise en évidence d’un risque élevé d’une dissémination métastatique ainsi
que l’existence d’une extension ganglionnaire majeure doivent faire réviser l’indication d’une
chirurgie mutilante. L’extension locale ou loco-régionale peut contre indiquer une chirurgie
première. L’exploration chirurgicale examine avec rigueur les aires ganglionnaires drainant
l’organe atteint et la zone de dissémination naturelle de la maladie.
Au total l’acte chirurgical cancérologique s’inscrit au sein d’une stratégie thérapeutique qui
nécessite une approche pluridisciplinaire. Cette stratégie tient compte de la sphère de
dissémination de la maladie en cause et de l’efficacité présumée des différentes
thérapeutiques anticancéreuses seules ou en association et de leur risque spécifique et cumulé.
Le diagnostic de cancer est parfois une découverte opératoire. Ceci peut s'observer dans
différentes circonstances :
- une complication chirurgicale révélatrice du cancer, pour lequel le contexte d'urgence n'a pas
permis un diagnostic et un bilan pré-opératoire ( par exemple : perforation d'un cancer
gastrique ou colique; occlusion par cancer colo-rectal ).
- découverte fortuite au cours d'une laparotomie réalisée pour une autre affection d'une
néoplasie intra-abdominale.
3.2. La chirurgie du cancer
On oppose classiquement:
• l'exérèse curative ou à visée curative (macroscopiquement complète )
• et l'exérèse palliative qui laisse en place du tissu tumoral inextirpable. Cette notion
d'exérèse curative est cependant purement macroscopique; en effet une extension tumorale
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microscopique peut toujours échapper à l'opérateur et être précisée secondairement sur les
résultats histologiques de l'analyse de la pièce d'exérèse.
Il s'agit essentiellement d'une chirurgie d'exérèse:
• de la tumeur primitive
• et des ganglions, correspondant au territoire de drainage lymphatique de l'organe atteint.
3.2.1. La chirurgie d’exérèse à visée curative
L’exérèse chirurgicale occupe une place majeure au sein de la stratégie thérapeutique de la
plupart des tumeurs solides, et procure leur guérison dans une forte proportion des cas. Une
chirurgie d’exérèse carcinologiquement satisfaisante et, avec une conception conservatrice,
est devenue de plus en plus fréquente.
Trois types de progrès ont favorisé cette conception conservatrice :
• le diagnostic plus précoce grâce au dépistage et aux techniques diagnostiques plus
performantes qui conduisent à traiter des tumeurs de faible volume,
• la meilleure connaissance physiopathologique du mode de dissémination des tumeurs,
en particulier sur le plan loco-régional,
• l’évolution des autres thérapeutiques anticancéreuses.
Cette exérèse localisée doit cependant garder une bonne radicalité, c’est-à-dire que le plan de
coupe chirurgical doit passer en tissu sain avec une marge de sécurité vis-à-vis du tissu
néoplasique. Cette marge de sécurité est la garantie d’un contrôle loco-régional satisfaisant,
elle a pour but de limiter le risque de récidive locale.
La largeur de la marge de sécurité est variable en fonction de la localisation tumorale. Elle est
imposée par le caractère habituellement irrégulier des limites des tumeurs malignes et la
possibilité d’envahissements microscopiques en périphérie de la tumeur. Elle est déterminée à
la fois par des études anatomophysiopathologiques et par l’évaluation des résultats.
En marge de la chirurgie curative, il faut évoquer la chirurgie de réduction tumorale, bien
qu’elle ne permette pas d’obtenir des marges de sécurité saines. Elle entre cependant dans le
cadre d’une stratégie à visée curative et s’applique principalement aux tumeurs solides
chimio-sensibles, son objectif étant de favoriser l’efficacité de la chimiothérapie
postopératoire. Un bon exemple de cette chirurgie est représenté par la réduction tumorale
réalisée pour des cancers de l’ovaire présentant une dissémination tumorale péritonéale.
3.2.2. La chirurgie des territoires de drainage lymphatique.
Le curage ganglionnaire constitue souvent l’autre volet de la chirurgie d’exérèse locorégionale.
La lymphadénectomie possède un rôle thérapeutique propre et se justifie par le fait
que la mise en évidence de métastases lymphatiques constitue un facteur pronostique
essentiel, véritable marqueur du risque de métastases à distance.
Ainsi on peut dire que schématiquement la lymphadénectomie peut se concevoir de 2
manières :
• la lymphadénectomie extensive de tous les groupes ganglionnaires drainant l’organe
en cause est réalisée dans un but thérapeutique, et est justifiée si elle est capable
d’améliorer le pronostic des tumeurs pour lesquelles on ne dispose pas de traitement
adjuvant vraiment efficace. Ces interventions sont en contre partie souvent
responsables d’une morbidité lourde comme par exemple le risque de lymphoedème
des membres,
• la lymphadénectomie sélective s’adresse à un ou des groupes ganglionnaires
privilégiés considérés comme les meilleurs témoins de l’extension de la maladie. Elle
a pour but de fournir une information pronostique essentielle pour l’indication du
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traitement adjuvant et elle a pour intérêt non négligeable de limiter la morbidité
lymphatique de façon considérable.
L’indication et l’étendue d’une lymphadénectomie dépendent de la lymphophilie, des
territoires de drainage et de l’efficacité des traitements adjuvants de la tumeur en cause. Le
nombre de ganglions enlevés doit être précisé ; il permet d’évaluer la qualité du curage
ganglionnaire.
3.2.3. Chirurgie des masses résiduelles, chirurgie des
métastases, chirurgie de rattrapage.
Ce chapitre constitue un volet très spécifique de la chirurgie des cancers. L’acte chirurgical
prend place ici soit dans l’évolution au cours du traitement (chirurgie des masses résiduelles,
chirurgie de métastases synchrones), soit dans l’évolution de la maladie c’est-à-dire lors de la
rechute locale ou métastatique.
Le développement de cette chirurgie est plus récent et résulte de l’évolution des protocoles
mais aussi des idées car il est apparu que des survies prolongées pouvaient être assurées par
l’exérèse des récidives tumorales localisées ou des métastases, alors que l’on a longtemps
pensé que ces évolutions défavorables étaient au-dessus de toutes possibilités thérapeutiques.
L’indication chirurgicale doit répondre à une décision pluridisciplinaire et à des règles qui ne
permettent de l’envisager qu’avec des chances de survie raisonnables.
3.2.3.1. La chirurgie des masses résiduelles :
elle s’inscrit spécifiquement dans un protocole thérapeutique bien défini et doit permettre
d’adapter la poursuite du traitement. Le meilleur exemple est celui des dysembryomes
ganglionnaires testiculaires où l’efficacité de la chimiothérapie est telle que seule l’exérèse
des masses résiduelles permet d’en connaître la nature évolutive ou non.
3.2.3.2. L’exérèse des métastases
Elle est en principe réservée aux métastases uniques ou peu nombreuses situées
anatomiquement au niveau d’un seul organe (foie, poumon) et apparaissant en dehors de toute
évolution loco-régionale.
Les chances d’efficacité de l’exérèse d’une métastase sont d’autant plus grandes que
l’intervalle libre entre la fin du traitement de la tumeur primitive et l’émergence de la
métastase est long et dépendent aussi de la radicalité de l’exérèse de la métastase nécessitant
un marge de sécurité en tissu sain.
Cette chirurgie d'exérèse des métastases se justifie dans certaines maladies cancéreuses
comme par exemple les cancers colo-rectaux et les tumeurs endocrines. Ceci correspond donc
à une sélection rigoureuse des indications de ce type de chirurgie.
3.2.3.3. La chirurgie des récidives
Aussi appelée chirurgie de rattrapage, répond à des règles strictes et s’applique à des récidives
localisées en l’absence de toute évolution métastatique à distance. L’intervalle libre écoulé
entre le traitement de la tumeur initiale et la récidive a une grande importance pronostique.
La caractéristique de la chirurgie de rattrapage est d’être le plus souvent large et mutilante car
les marges d’exérèse doivent être saines si elle veut être curative. A ce titre, il est nécessaire,
avant de l’entreprendre, d’essayer d’obtenir la preuve histologique de la récidive, ce qui est
parfois difficile dans des tissus remaniés par les thérapeutiques initiales.
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3.2.4. Chirurgie des complications et des séquelles
3.2.4.1. Chirurgie des séquelles.
Les thérapeutiques anticancéreuses sont par définition agressives pour les tissus et la
recherche d’une efficacité maximum conduit le plus souvent à approcher le seuil de toxicité.
Celui-ci étant variable d’un individu à l’autre, il peut être franchi entraînant des complications
iatrogènes quelquefois lourdes de conséquences pour le patient.
3.2.4.1.1. Les complications de la chimiothérapie :
Elles sont rarement chirurgicales.
• L’extravasation de certains cytostatiques hors du site d’injection vasculaire entraînent
des réactions nécrotico-inflammatoires qui peuvent nécessiter des gestes d’excision
larges et secondairement des plasties de recouvrement. La reconnaissance précoce de
ces accidents et la réalisation d’une irrigation lavage permet d’éviter les réactions
nécrotiques. Ces accidents sont devenus beaucoup plus rares avec la généralisation des
cathéters veineux centraux et des sites implantables d’accès au système veineux
central et aussi grâce à la meilleure formation des personnels de soins.
• Le chirurgien peut être amené à opérer pour un syndrome chirurgical dans des
conditions hématologiques précaires (thrombopénie, leucopénie, aplasie) induites par
la chimiothérapie. L’indication et la technique chirurgicale doivent être adaptées à ces
conditions qui réclament un environnement de soins spécialisé.
3.2.4.1.2. Les complications de la radiothérapie :
Elles sont plus fréquemment chirurgicales.
Les radionécroses peuvent atteindre les tissus mous, l’os et les viscères abdominaux, en
particulier le tube digestif. L’intervention en tissu irradié demande une compétence
particulière et fait appel fréquemment à des procédés de chirurgie plastique.
3.2.4.2. La chirurgie de reconstruction.
La chirurgie reconstructrice proprement dite est un nouveau volet indispensable de la
chirurgie cancérologique, surtout quand elle nécessite encore des interventions élargies
délabrantes et mutilantes. Une reconstruction doit donc être envisagée et proposée soit
secondairement soit immédiatement en fonction des localisations et de la stratégie
thérapeutique. ( par exemple reconstruction mammaire après mastectomie soit dans le même
temps opératoire que la mastectomie, soit à distance du premier geste opératoire ).
La chirurgie reconstructrice fait appel à des techniques spécifiques utilisant le plus souvent du
matériel prothétique, des lambeaux musculo-cutanés voire musculaires purs, le grand
épiploon mobilisé sur un de ses pédicules, ou des transplants libres vascularisés après
anastomoses micro-chirurgicales.
3.2.5. Autres aspects de la chirurgie carcinologique.
3.2.5.1. La chirurgie des lésions infra-cliniques
Elle est de plus en plus fréquente dans le cadre du dépistage. Elle doit assurer la sécurité
carcinologique en respectant l’intégralité et la fonction de l’organe atteint. La chirurgie
préventive s’inscrit dans une stratégie pluridisciplinaire et doit être la moins invalidante
possible. Elle est réalisée dans le cadre de protocoles thérapeutiques permettant l’évaluation et
l’adaptation des techniques chirurgicales et la précision des indications.
La chirurgie prophylactique
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• Le chirurgien peut jouer un rôle important dans le traitement des lésions précancéreuses.
L'exérèse large de ces lésions pré-cancéreuses permet d'obtenir des guérisons définitives au
prix d'une chirurgie souvent limitée. Par exemple :
• conisation pour une dysplasie du col utérin
• exérèse d'une mélanose de Dubreuilh, d'une maladie de Bowen ou d'un naevus
• colectomie totale pour polypose recto-colique familiale.
La chirurgie prophylactique en l’absence de toute lésion cancéreuse ou pré cancéreuse
décelable réponds à des indications extrêmement sélectionnées en fonction des risques de
cancers reconnus, notamment secondaires à des anomalies génétiques lorsqu’elles sont
connues et lorsqu’elles ont été mises en évidence chez le patient concerné. (exemple :
ovariectomie prophylactique, mastectomie prophylactique).
3.2.5.2. La chirurgie palliative
Elle doit être immédiatement et le plus durablement efficace : elle a pour but de soulager le
patient et de prolonger la survie. Les gestes chirurgicaux doivent être les moins agressifs et les
moins invalidants possible. Elle peut s’adresser dans des indications sélectionnées à des
localisations métastatiques :
= Dans les cas de métastases osseuses :
• la chirurgie palliative peut être réalisée pour une fracture pathologique sur métastase,
comme traitement préventif d'une métastase osseuse mécaniquement menaçante
• les principales techniques utilisées sont les ostéosynthèses, la mise en place de
prothèses ou de ciment pour combler des zones d'ostéolyse
• les indications doivent tenir compte du délai de survie probable et du temps de
réadaptation post-opératoire.
= D'autres actes chirurgicaux palliatifs peuvent être réalisés dans le cadre des métastases et de
leurs complications :
• décompression médullaire par laminectomie et stabilisation du rachis;
dérivation ventriculaire dans certaines métastases cérébrales.
3.3. En conclusion :
La chirurgie oncologique représente un des temps du traitement des cancers, s'intégrant en
fonction du type de tumeur et de son stade, dans la stratégie thérapeutique qui fait intervenir la
radiothérapie et/ou la chimiothérapie et/ou l'immunothérapie et/ou l'hormonothérapie. Ceci
justifie que la prise des décisions thérapeutiques soit réalisé en comité pluridisciplinaire.
4. La radiothérapie
4.1. Introduction
La radiothérapie est avec la chirurgie et la chimiothérapie, une des méthodes de traitement les
plus anciennes et les plus utilisées dans la lutte contre le cancer. Née il y à plus de cent ans
avec la découverte de la radioactivité, elle a connu un développement extraordinaire au cours
des 30 dernières années avec l’apparition des rayonnements de haute énergie et des
accélérateurs de particules. Les progrès de l’informatique, de l’imagerie médicale, de la
radiophysique et de la balistique ont permis au cours des 10 dernières années d’accéder à une
radiothérapie moderne dont les perfectionnements ont eu une répercussion en allongeant la
survie des patients tout en réduisant les complications à long terme.
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Il s’agit d’une spécialité méconnue alors même que deux patients sur trois atteints de cancer
auront recours à la radiothérapie au cours de l’évolution de leur maladie, que ce soit à visée
curative de façon exclusive ou en association aux autres méthodes, ou bien à visée
symptomatique à un stade plus avancé de leur maladie. On estime également qu’un patient sur
4 pourrait être guéri par radiothérapie exclusive et un sur 7 par l’association chirurgieradiothérapie.
L’avenir de la radiothérapie passera par son association avec la biologie tumorale et le
développement de thérapeutiques issues des biotechnologies et du génie génétique.
4.2. Les rayonnements
Les rayonnements les plus utilisés en radiothérapie externe sont les rayonnements
électromagnétiques de haute énergie ou photons. Ils sont assimilés à des « grains » d’énergie
de masse nulle, de charge nulle interagissant avec la matière selon leur longueur d’onde. On
distingue deux types de photons selon leur mode de production:
Les photons X sont produits artificiellement par un accélérateur de particules (électrons)
projetées sur une cible en tungstène avec laquelle ils interagissent. Le rayonnement X est
recueilli derrière la cible puis focalisé. L’énergie du rayonnement s’exprime en MV
(mégavolts). Les photons comprennent les rayons X de faible énergie (200 kV) qui ne sont
presque plus utilisés de nos jours, et les photons de très haute énergie comprise entre 4 et 32
MV qui permettent de traiter des tumeurs profondes en épargnant d’autant plus les tissus
superficiels que l’énergie est élevée.
Les photons γ sont d’origine intra-nucléaire, produits naturellement par la désintégration de
l’atome (exemple : cobalt 60). L’énergie du rayonnement s’exprime en MeV (mégaélectronvolts),
il est égal à 1,25 MeV pour le cobalt. De ce fait le maximum de la dose
délivrée par un faisceau de cobalt est situé à 5 mm sous la peau et le rendement en profondeur
des photons ne permet pas de traiter les tumeurs profondes. Les photons du cobalt sont utilisés
quasi-exclusivement pour les cancers du sein, les cancers ORL et certaines irradiations
palliatives.
Hormis les électrons issus des accélérateurs de particules, très utiles pour traiter des tumeurs
superficielles (carcinomes cutanés) ou des chaînes ganglionnaires peu profondes (ganglions
spinaux, sus-claviculaires, inguinaux, etc…), les rayonnements particulaires sont moins
utilisés. Il s’agit de protons et de neutrons pour l’essentiel, et leur intérêt clinique demeure
très limité. L’étude d’ions lourds est réalisée dans quelques centres aux Etats-unis et en
Europe possédant des cyclotrons.
Enfin, l’irradiation peut être délivrée au travers de sources radioactives appliquées au contact
des tumeurs : il s’agit de la curiethérapie. On parle de curiethérapie endocavitaire quand le
matériel radio-actif est déposé dans une cavité (utérus par exemple) et de curiethérapie
interstitielle lorsque ce matériel est introduit dans des aiguilles vectrices transfixiant la
tumeur. Les sources les plus utilisées en France sont l’iridium ^192 dont la demi-vie est de 74
jours et le césium ^137 dont la demi-vie est de 30 ans. Ces deux matériaux sont émetteurs de
photons d’énergie environ égale à 0,6 MeV. Les sources radio-actives sont le plus souvent
laissées en place au contact de la tumeur pendant la durée du traitement, puis retirées. Depuis
quelques années en France l’autorisation d’utiliser des implants permanents a été donnée :
ces sources d’Iode ^125 sont utilisées dans le traitement des cancers de la prostate à un stade
limité.
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4.3. Interactions rayonnements-matière et mécanismes
d’action
Les interactions entre les rayonnements et la matière traversée s’étudient à différents niveaux
4.3.1. Interactions physiques :
L’interaction des photons avec la matière concerne en priorité les électrons en orbite autour
des noyaux de matière. Quand ces électrons sont sur une couche externe, ils sont arrachés de
leur orbite (ionisation) tandis que le photon incident perd de l’énergie et voit sa trajectoire
déviée. Ce type d’interaction s’intitule : effet Compton. Lorsque le photon incident interagit
avec un électron des couches internes, il transmet toute son énergie pour arracher cet électron.
Des électrons des couches supérieures viennent alors prendre la place de l’électron arraché et
la réorganisation électronique s’accompagne de l’émission de photons de
fluorescence (excitation): c’est l’effet photo-électrique. Dans les deux cas, ce sont les
électrons secondaires mis en mouvement par le photon incident qui sont les vecteurs de l’effet
biologique, et les paquets d’énergie libérés le long de la trajectoire aboutissent au dommage
biologique.
4.3.2. Phénomènes chimiques :
Les rayonnements provoquent une radiolyse de l’eau avec formation de radicaux libres à
durée de vie courte et très réactifs. Les produits de la radiolyse de l’eau intra-cellulaire
diffusent et détruisent l’ADN ainsi que les protéines membranaires. L’irradiation des lipides
insaturés des membranes cellulaires forme également des réactions radicalaires et une
peroxydation de la double couche lipidique létale. L’activation d’une protéine kinase C
membranaire peut induire une voie apoptotique.
Au niveau de l’ADN, l’irradiation peut entraîner des ruptures simple-brin ou double-brin.
Les ruptures simple-brin sont souvent sublétales, mais leur accumulation peut dépasser les
capacités de réparation cellulaire. Les ruptures double-brin sont peu réparables et représentent
le mécanisme dominant de la mort cellulaire radio-induite. Il est à noter que les lésions
décrites sont identiques que les cellules soient ou non cancéreuses : ce sont les capacités de
réparation plus importantes des cellules normales qui sont à l’origine de l’effet différentiel.
4.3.3. Mort cellulaire :
Il existe deux mécanismes de mort cellulaire radio-induite. La mort cellulaire reproductive
est une mort différée : c’est la perte du pouvoir de division cellulaire. L’irradiation entraîne un
arrêt prolongé des cellules en phase G2, proportionnel à la dose délivrée. C’est au cours de
cette phase que sont mises en route les enzymes de réparation cellulaire, et le point d’arrêt
s’appelle un « check-point » ou point de contrôle. Il s’agit d’une mort clonogénique. La mort
cellulaire programmée ou apoptose, est sous le contrôle de l’anti-oncogène p53. La fonction
normale de p53, gardien du génome, est le contrôle du cycle cellulaire avec un blocage en G1-
S aux fins de réparer les lésions sublétales. Il semble que la surexpression de p53 puisse dans
certains cas obliger la cellule à se suicider. L’apoptose radio-induite passe par l’hydrolyse de
la sphingomyéline et la voie de la céramide. Elle est importante dans certaines lignées
cellulaires (lymphoïde) et ne semble pas dose-dépendante.
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4.4. Notions de dose, fractionnement, étalement
La dose est exprimée en unité d’énergie absorbée par unité de masse. L’unité utilisée est le
Gray (Gy) qui correspond à une énergie de 1 Joule par Kg. A l’échelon cellulaire, on estime
qu’une dose de 1 Gy produit 200000 ionisations, dont 20000 dans le noyau et 2000 au niveau
de l’ADN. Cet ADN présentera environ 50 ruptures double-brin et 500 ruptures simple-brin.
La dose nécessaire à stériliser une tumeur a été déterminée empiriquement. Elle dépend du
type histologique et par ordre décroissant de radio-sensibilité on note : les séminomes (très
radio-sensibles), les lymphomes, les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes et les
sarcomes (plus radio-résistants). Elle dépend de la taille tumorale : alors qu’une dose totale
de 70 Gy stérilisera un adénocarcinome T1 de la prostate dans 85 à 90 % des cas, 78 Gy
contrôleront 70% des T2 et 86 Gy stériliseront 30% à 50% des T3. Pour les mêmes raisons, la
dose nécessaire à éliminer la maladie microscopique infra-clinique telle qu’on l’entend en
post-opératoire est plus basse que pour une tumeur en place traitée par irradiation exclusive.
Elle dépend de l’aspect macroscopique de la tumeur : les tumeurs bourgeonnantes sont
beaucoup plus sensibles que les tumeurs infiltrantes. Enfin il existe des facteurs de
radiosensibilité intrinsèques qui expliquent que deux tumeurs apparemment semblables
n’aient pas la même radiosensibilité.
La dose est indissociable des notions de fractionnement et d’étalement. La même dose
délivrée en une, deux ou « x » fractions n’a pas la même efficacité biologique, ni la même
tolérance au niveau des tissus sains : une dose curative ne peut jamais être délivrée en une
seule fraction pour des raisons de tolérance aiguë. Le but du fractionnement est de faire
apparaître un effet différentiel entre tissus normaux qui répareront les lésions radio-induites
sublétales, et tissus cancéreux qui accumuleront ces lésions sans pouvoir les réparer. Le terme
fractionnement traduit le nombre total de séances d’irradiation ainsi que la dose par séance et
l’étalement est la durée totale du traitement. Le fractionnement de 1,8 à 2 Gy par séance à
raison de 5 séances par semaine, a été déterminé empiriquement et l’immense majorité des
protocoles de radiothérapie ont été établis selon ce schéma dit de référence. Ce n’est qu’au
cours des 30 dernières années que des nouveaux fractionnements ont été testés dans des essais
prospectifs randomisés. L’hypofractionnement consiste à délivrer des doses supérieures à
2,25 Gy dans le but de réduire le nombre de jours de traitement. Il existe des schémas dits
semi-concentrés : une dose de 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy est un protocole fréquemment
utilisé pour le traitement des métastases osseuses qui permet d’obtenir une efficacité plus
rapide (5 fractions de moins que pour le schéma de référence). Dans la même indication et en
fonction de l’état clinique du malade, on peut avoir recours à des protocoles concentrés : une
dose de 20 Gy en 5 fractions de 4 Gy raccourcira le temps de traitement d’une semaine
supplémentaire au bénéfice de la qualité de vie du patient. Si ces schémas sont à peu près
identiques sur le plan de l’efficacité en terme d’antalgie et d’effet anti-tumoral, il n’en est pas
de même au niveau de la tolérance tardive des tissus sains : plus la dose par fraction est élevée
et le protocole concentré, plus les effets tardifs au niveau des tissus sains traversés par le
faisceau (fibrose pulmonaire, myélite radique, fibrose sous-cutanée, télangiectasies etc…)
sont importants. L’hyperfractionnement consiste à délivrer plusieurs doses d’irradiation par
jour. Ceci permet d’augmenter la dose totale délivrée et dans certaines tumeurs ORL les
protocoles de référence ont changé : il a été démontré qu’une dose de 70 Gy en 35 fractions
de 2 Gy avec un étalement de 7 semaines était moins efficace en terme de contrôle local
qu’une dose de 80,5 Gy en 70 fractions de 1,15 Gy (à raison de 2 séances par jour) avec le
même étalement de 7 semaines. Dans ce dernier cas le traitement est dit bifractionné. A
condition de respecter un intervalle de 6 heures entre chaque fraction, ce protocole permet
d’élever la dose totale de 15% sans augmenter les effets tardifs au niveau des tissus sains.
Enfin, il a été démontré que l’allongement de l’étalement des traitements pouvait être
responsable d’une perte du contrôle local qui peut atteindre 20% par semaine supplémentaire
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à dose égale. Cette perte est due à la repopulation tumorale que intervient dès que
l’irradiation est suspendue et pour cette raison, un des grands principes de la radiothérapie est
de ne jamais interrompre un traitement en cours comme c’est le cas dans les irradiations
dites en split-course (interruption programmée de l’irradiation). A l’inverse, pour empêcher
la repopulation tumorale qui survient entre les fractions ou le week-end on peut raccourcir
l’étalement: c’est le principe de la radiothérapie accélérée qui a cependant des indications
très limitées en raisons d’effets aigus importants.
4.5. Objectifs et place de la radiothérapie dans la stratégie
thérapeutique
4.5.1. L’irradiation exclusive à visée curative
La radiothérapie est utilisée à visée curative dans plus de la moitié des cas. Elle peut être
exclusive dans le cadre du traitement des petites tumeurs. Elle peut faire appel à l’irradiation
externe seule, à la curiethérapie seule, ou à l’association des deux modalités. Pour les
carcinomes épidermoïdes, les grandes indications de la sphère ORL sont les tumeurs T1-T2
du plancher buccal, de l’amygdale, du voile du palais, et du larynx. Au niveau digestif, les
taux de contrôle sont également excellents pour les tumeurs du canal anal et au niveau
gynécologique, les T1 jusqu’au T1b1 sont traités de manière optimale par radiothérapie
exclusive. Dans toutes ces indications, la guérison intervient dans plus de 80-90% des cas.
Pour les adénocarcinomes, le cancer de la prostate est une excellente indication de
radiothérapie exclusive : traité par curiethérapie interstitielle à l’iode 125 pour les T1b, c et
T2a avec des taux de guérison équivalents à ceux de la chirurgie exclusive (90%), les T1-T2-
T3 peuvent également être traités par radiothérapie externe exclusive avec ou sans escalade
de dose. Les adénocarcinomes du sein sont de moins en moins traités par irradiation
exclusive, même s’il faut savoir y avoir recours chez des patients âgés inopérables avec
quelques bons résultats mais des séquelles esthétiques importantes.
L’irradiation pourra être exclusive dans le cadre de tumeurs radio-sensibles : la maladie de
Hodgkin a longtemps été une indication de radiothérapie exclusive dans les stades limités et
formes histologiques favorables. Sa toxicité à long terme dans les grands volumes a fait
évoluer les standards de prise en charge de cette maladie.
Enfin, on pourra faire appel à la radiothérapie exclusive dans les tumeurs inopérables. Le
cancer du cavum est un bon exemple de tumeur curable à des doses de l’ordre de 70 Gy. De
même dans les tumeurs évoluées (T3-4) du col de l’utérus traitées par radiothérapie exclusive,
les taux de guérison sont toujours compris entre 30% et 40%.
4.5.2. L’association radiothérapie-chirurgie à visée curative
Dans une optique curative, la radiothérapie peut être associée à la chirurgie car dans de
nombreuses localisations tumorales elle permet de réduire les taux de récidive locale qu’on
observe après chirurgie exclusive. Ce faisant, elle améliore souvent la survie car elle empêche
les ré-ensemencements tumoraux à partir des récidives locales. Selon les cas, cette irradiation
sera délivrée avant, pendant ou après la chirurgie.
4.5.2.1. La radiothérapie pré-opératoire
Elle a plusieurs objectifs. Elle permet de faciliter la chirurgie d’exérèse dans les cancers de
l’œsophage par exemple ou dans les cancers du rectum. Elle traite également la maladie
microscopique « à priori », que le chirurgien ne voit pas, mais qui est prévisible sur des
arguments de taille tumorale ou d’histoire naturelle de la tumeur telle que la lymphophilie. On
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choisit de réaliser cette irradiation avant le temps chirurgical, souvent pour des raisons de
complications bien moindres qu’en post-opératoire. Les doses nécessaires sont bien
inférieures à celles de la radiothérapie exclusive. De manière générale, la dose nécessaire à
éradiquer la maladie microscopique est comprise entre 45 et 50 Gy : l’irradiation se déroule
donc pendant environ 5 semaines. Le patient est opéré entre 2 et 8 semaines plus tard selon la
localisation tumorale. L’efficacité appréciée sur la pièce opératoire varie en fonction du délai
entre la fin de l’irradiation et la chirurgie : plus ce délai est grand, plus les taux de stérilisation
semblent importants mais il s’agit la d’un biais d’observation.
4.5.2.2. La radiothérapie per-opératoire à ventre ouvert,
malade anesthésié
Elle est réservée à certains centres de radiothérapie et ses indications sont très limitées. Elle a
pour objectif principal de surdoser le lit tumoral pendant l’intervention lorsque le chirurgien a
des difficultés d’exérèse et qu’une radiothérapie post-opératoire est prévue. L’avantage de
cette dose forte (10 à 15 Gy), forcément unique, est que le chirurgien peut écarter du faisceau
tous les organes à risque qui limitent la dose en post-opératoire. Les indications ne sont pas
reconnues de façon unanime, mais les « bons candidats » sont les tumeurs gastriques, les
tumeurs rectales adhérentes à la concavité sacrée et les tumeurs pelviennes adhérentes aux
parois latérales du pelvis. L’inconvénient de la dose unique est son inefficacité relative audelà
de 8 Gy.
4.5.2.3. La radiothérapie post-opératoire
Elle a pour but de traiter la maladie microscopique prévisible « à posteriori » ou la maladie
résiduelle laissée par le chirurgien. Il peut s’agir de cancers du rectum sous-stadés
initialement dont le risque de récidive est très élevé ou de tumeurs dont les limites d’exérèse
microscopiques sont atteintes, de tumeurs de la sphère ORL à haut risque ganglionnaire dont
l’irradiation permet d’omettre le curage ganglionnaire, de séminomes ganglionnaires très
radio-sensibles dont l’irradiation post-opératoire est non toxique du fait des faibles doses
délivrées et traitant le risque ganglionnaire. Enfin, l’exemple le plus fréquent de radiothérapie
post-opératoire, et un des meilleurs exemples de l’association à visée curative de deux
modalités thérapeutiques est le cancer du sein. La radiothérapie adjuvante après tumorectomie
a permis de traiter les cancers du sein de moins de 3 cm de façon conservatrice en réduisant le
risque de récidive locale de 90%. Cette association est devenue une règle générale après
chirurgie conservatrice.
4.5.3. Les associations de chimiothérapie - radiothérapie
concomitante à visée curative
Sans revenir sur les indications propres de la chimiothérapie dans les cancers, les associations
de radio-chimiothérapie concomitante ont été développées dans le cadre du traitement curatif
des cancers. Ces associations sont supérieures à la radiothérapie exclusive dans de
nombreuses tumeurs, en particulier le col de l’utérus, les bronches, le canal anal et
l’œsophage. Les bases de l’association reposent sur les concepts suivants :
La coopération spatiale, selon laquelle chaque agent agit indépendamment à un niveau
différent de l’espace : la radiothérapie s’occupant du problème local, la chimiothérapie du
risque métastatique.
La coopération temporelle, correspond à l’action concomitante au niveau de la tumeur des
deux modalités thérapeutiques.
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La coopération cytocinétique est un principe reposant sur la plus grande sensibilité à
l’irradiation selon les phases du cycle cellulaire : certaines drogues (taxoïdes et alcaloïdes de
la pervenche) entraînent un bloc en G2/M phase plus radiosensible.
La lutte contre la repopulation : la chimiothérapie concomitante permet de lutter contre la
repopulation tumorale qui intervient quelques semaines après le début de l’irradiation. Dans le
même ordre de concept, l’utilisation simultanée et non pas séquentielle des traitements permet
une meilleure lutte contre l’apparition de clones résistants.
La toxicité sélective des cellules hypoxiques est un facteur majeur d’efficacité thérapeutique
car l’hypoxie est un facteur de radiorésistance important.
Action au niveau de la réparation de l’ADN : la chimiothérapie peut interférer avec les
mécanismes de réparation de l’ADN en transformant des cassures simple-brin en double-brin,
en interférant avec la réparation des cassures double-brin par l’encombrement stérique
provoqué par exemple par la présence d’adduits (sels de platine).
Dernier mécanisme évoqué, l’apoptose chimio-induite qui peut être complémentaire de celle
provoquée par l’irradiation car empruntant des voies de déclenchements distincts.
4.5.4. La radiothérapie palliative et symptomatique
Un grand nombre d’indications de la radiothérapie est à visée purement palliative et
symptomatique. Tantôt l’irradiation est utilisée à visée antalgique : elle agit rapidement en
réduisant la masse tumorale. Ailleurs, elle sera utilisée à visée décompressive et
recalcifiante en présence de métastases rachidiennes, ou décompressive pure dans le cadre
d’un syndrôme cave supérieur. Enfin, elle garde des indications à visée hémostatique dans
les tumeurs pelviennes évoluées. Dans les cas majoritaires où l’objectif n’est pas la guérison,
on utilise des protocoles concentrés avec des fortes doses par fraction. Le choix de la dose est
guidé par l’espérance de vie attendue du patient, en sachant qu’il faut savoir ne pas redouter
une complication tardive chez les patients à espérance de vie limitée et privilégier leur confort
immédiat.
4.6. La réalisation pratique des traitements
En pratique, le radiothérapeute commence par recevoir le patient en consultation. Il
s’informe de ses antécédents (notamment l’existence d’une irradiation antérieure), de la
présence de pathologies susceptibles de modifier la sensibilité à l’irradiation (maladies
systémiques, collagénoses, antécédents familiaux…). Il recueille l’ensemble des éléments
indispensables dont le compte-rendu anatomo-pathologique sans lequel toute irradiation est
formellement contre-indiquée. Il prend la décision de l’irradiation après concertation avec les
autres acteurs (chirurgien, oncologue médical, anatomo-pathologiste) du traitement du patient.
Il informe le patient des risques et du déroulement de la radiothérapie.
Une fois la décision d’irradiation prise, il faut définir les volumes à irradier et les doses.
Traditionnellement, la définition des volumes se faisait cliniquement et grâce à un appareil
d’électroradiologie par rapport à des repères osseux. Les conditions géométriques de cet
appareil, le simulateur, sont identiques à celles de l’accélérateur de particules. Aujourd’hui,
les volumes sont définis, repérés et contourés sur un examen scannographique réalisé en
position de traitement. Le radiothérapeute contour sur chaque coupe les organes à risque et le
volume cible. Ce dernier comprend le volume tumoral macroscopique ou GTV (« gross tumor
volume »), augmenté des extensions microscopiques probables compte tenu des données
cliniques et anatomiques liées à l’histoire naturelle du cancer : on parle de volume cible
anatomo-clinique ou CTV (« clinical target volume »). Une marge de sécurité est rajoutée à
ce volume pour tenir compte des incertitudes liées au positionnement du patient et à la
mobilité des organes définissant le volume cible prévisionnel ou PTV (« planning target
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volume »). Le radiophysicien et le radiothérapeute définissent alors la meilleure balistique
permettant d’irradier le PTV en épargnant les organes critiques. Des histogrammes dosevolume
permettent de calculer le pourcentage de tumeur recevant 95% de la dose prescrite et
donc de prévoir l’efficacité du traitement, ainsi que le pourcentage du volume de chaque
organe critique recevant une dose définie et donc de prévoir la toxicité du traitement.
Il est de la responsabilité du radiophysicien de définir les temps d’exposition pour chaque
faisceau. Lors de la première séance d’irradiation, et au cours du traitement, la géométrie de
chaque faisceau et le respect du plan de traitement sont vérifiés par imagerie en temps réel.
Chaque séance complète d’irradiation dure entre 10 et 30 minutes selon le nombre de
faisceaux prévus. La majorité de ce temps est consacrée au bon positionnement du malade
afin d’assurer la reproductibilité du traitement d’une séance à l’autre, tandis que l’exposition
aux rayonnements dure rarement plus de 2 minutes par faisceau. En cours de traitement, le
radiothérapeute reçoit le patient chaque semaine pour vérifier le bon déroulement du plan de
traitement et l’adéquation des réactions observées aux doses délivrées.
L’ensemble des étapes décrites ci-dessus sont regroupées sous le terme de radiothérapie
conformationnelle, c’est-à-dire « sur mesure », se conformant au mieux géométriquement
avec le PTV. La radiothérapie conformationnelle née avec les progrès de l’imagerie médicale
et la sophistication des programmes de calculs physiques, a permis de réduire dramatiquement
les effets secondaires de la radiothérapie. Dans le même temps les doses d’irradiation ont pu
être augmentées, permettant en cela un meilleur contrôle local de certaines tumeurs dont le
meilleur exemple est la prostate.
4.7. Techniques particulières
Quelques techniques particulières méritent d’être citées bien que relevant le plus souvent de
centres spécialisés. L’irradiation corporelle totale est utilisée avant greffe de moelle osseuse
ou de cellules souches. Elle permet l’immunodéplétion du receveur et l’atteinte des cellules
tumorales dans les sanctuaires de la chimiothérapie tels que le système nerveux central. Elle
emploie des doses supra-léthales et ne peut se concevoir qu’en milieu hyper-spécialisé.
L’électronthérapie cutanée totale ou sub-totale anciennement dénommée « bain
d’électrons » est indiquée dans certaines hémopathies cutanées. Sa complexité et la rareté des
indications expliquent qu’elle ne soit pratiquée qu’en milieu hospitalier. La radiothérapie en
conditions stéréotaxiques ou radiochirurgie est utilisée pour irradier des lésions cérébrales
inférieures à 3 cm de diamètre. Elle nécessite le repérage de la tumeur et la mise en place du
patient dans un cadre stéréotaxique relevant là encore d’un centre hyper-spécialisé. La
radiothérapie avec modulation d’intensité est la dernière innovation dans le cadre de la
radiothérapie conformationnelle. Elle consiste à faire varier l’intensité de l’irradiation à
l’intérieur même du faisceau, ce qui permet d’améliorer encore la répartition de dose et de
préserver des organes critiques et des fonctions importantes.
5. La chimiothérapie des cancers
5.1. Introduction
L’accès à des médicaments permettant de traiter des cancers est relativement récent : les
premières études cliniques utilisant les « moutardes à l’azote » datent de 1942 et c’est depuis
les années 60 que des combinaisons de drogues (polychimiothérapies) ont été démontrées
efficaces pour faire régresser, voire guérir des cancers avancés.
La chimiothérapie vise à traiter les cellules cancéreuses présentes dans l’ensemble de
l’organisme : initialement utilisée dans les tumeurs solides métastatiques et dans les
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néoplasies hématologiques (leucémies et lymphomes disséminés), elle est de plus en plus
utilisée précocement en combinaison aux autres thérapeutiques locorégionales des cancers
pour le plus souvent traiter « préventivement » une maladie micro-métastatique inapparente
(chimiothérapies adjuvantes) ou agir en synergie sur la tumeur primaire avec les autres
thérapeutiques (chimiothérapies néo-adjuvantes, radio-chimiothérapies concomitantes).
Le principe général de la chimiothérapie anti-cancéreuse repose sur un traitement systémique
détruisant des tissus tumoraux plus sensibles aux « dommages » introduits par ces drogues
que les cellules normales. Ainsi les chimiothérapies choisies doivent offrir des rapports
efficacité / toxicité et bénéfices / risques positifs à largement positifs selon les drogues
employées et les tumeurs traitées. L’efficacité de ces drogues repose sur des éléments
spécifiques à la Biologie Tumorale et sur des bases cinétiques fondant les principales
stratégies de chimiothérapie anticancéreuse.
5.2. Chimiothérapie et biologie tumorale
Une tumeur maligne est composée de cellules capables de croissance « excessive »,
d’invasion des tissus avoisinants et de migration pour se disséminer à distance.
La majorité des chimiothérapies anticancéreuses vise à agir sur les facteurs responsables
d’une croissance cellulaire excessive.
La croissance tumorale est liée à l’apparition d’anomalies génétiques dans une cellule,
transmissibles clonalement à leurs cellules filles et entraînant la perte de facteurs
homéostatiques fondamentaux : la croissance peut devenir illimitée sans être accompagnée de
différenciation terminale (génératrice physiologiquement de mort cellulaire).
L’apparition dans les cellules tumorales de mutations, amplifications, translocations
d’oncogènes (souvent essentiels dans la croissance de cellules normales) et de délétions,
inactivations d’anti-oncogènes (éléments souvent majeurs de la différenciation et de la mort
cellulaire) débouchent sur une croissance excessive et mal (ou non) contrôlée : il en résulte
des productions excessives de facteurs de croissance, des modifications des récepteurs aux
facteurs de croissance, des anomalies de la transduction (par exemple dans les voies à activité
tyrosine kinase spécifiques), des modifications des protéines nucléaires. A l’inverse et
éventuellement simultanément, les voies permettant d’induire la différenciation et mort
cellulaire sont profondément altérées ou court-circuitées.
La majorité des drogues agit en inhibant la progression des cellules à l’intérieur des phases du
cycle cellulaire : cette inhibition de croissance est fréquemment associée à une induction de
différenciation, voire d’apoptose Les multiples anomalies responsables de la croissance
cellulaire tumorale ont donc rapidement invité à utiliser des « polychimiothérapies »
combinant des drogues aux cibles multiples (exemple : inhibiteurs du fuseau mitotique +
inhibiteurs de synthèse du DNA + alkylateurs et intercalants des bases du DNA + inducteurs
de différenciation).
La combinaison de ces drogues aux différents mécanismes d’action permet une addition ou
une synergie d’action d’induction de la mort cellulaire.
Les cellules normales moins « exposées » à cette croissance excessive sont donc moins
sensibles que les cellules tumorales à l’action toxique des drogues cytostatiques (elles le
seront d’autant plus que leur croissance est rapide comme le tissu hématopoïétique par
exemple).
Plusieurs nouvelles drogues non cytostatiques – ou moins cytostatiques – agissent sur des
anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales (anticorps inhibant un récepteur
facteur de croissance suractivé ; inhibiteurs de la transduction ou inducteurs de différenciation
spécifiques d’une translocation chromosomique entre oncogènes). Ces drogues auront moins
de conséquence sur les cellules normales, du moins à croissance rapide.
DCEM 2 – Module 10
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Outre la croissance intrinsèque d’un tissu tumoral activé par des oncogènes, des éléments du
micro-environnement de la tumeur sont souvent essentiels pour favoriser cette croissance et
permettre invasion et dissémination métastatique du cancer. Plusieurs drogues de
chimiothérapie peuvent agir directement ou indirectement en modifiant son microenvironnement
tumoral : ainsi les inhibiteurs de l’angiogénèse, les drogues modifiant le
stroma et la matrice extra cellulaire, les drogues immunomodulatrices visant à contrôler ou
détruire les cellules tumorales via des effecteurs du système immunitaire.
5.3. Cinétique d’action de la chimiothérapie
Les mécanismes d’action de la majorité des drogues de chimiothérapie étant liés à la division
cellulaire, la réponse anti-tumorale est fonction du pourcentage de cellules engagées dans le
cycle cellulaire. A l’inverse, la toxicité de ces mêmes drogues sur les tissus normaux
prédominera sur ceux à engagés dans le cycle cellulaire (comme le tissu hématopoïétique).
De nombreuses chimiothérapies cytostatiques sont ainsi cycliques, durant 4 à 5 jours suivies
d’un intervalle de 21 jours, permettant la reconstitution des précurseurs hématopoïétiques,
plus rapide que la recroissance tumorale : ainsi les cycles de chimiothérapie sont répétés –
tous les 21 jours – 4 à 6 fois généralement pour atteindre une décroissance tumorale
maximale,
La régression tumorale obéit en effet idéalement à une décroissance géométrique : selon le
volume tumoral à traiter – et sa sensibilité aux drogues – ,il faudra plusieurs cycles pour avoir
une régression tumorale profonde (une tumeur d’ 1 cm³ contient environ 10 ^9 cellules
tumorales : selon le % de cellules détruites à chaque cycle – par exemple 50 % soit 5 x 10 ^-1
après le 1er cycle, on conçoit qu’au moins 6 cycles soient nécessaires).
Pour de nombreuses drogues cytostatiques, la régression tumorale est proportionnelle à la
dose de la drogue employée (effet-dose) et inversement proportionnelle à la durée entre
chaque cycle de cytostatiques (effet-temps) : un intervalle trop long permettra une
recroissance tumorale) : il est généralement recommandé avec ce type de drogues d’utiliser le
maximum de drogues dans le minimum de temps pour assurer une dose-intensité optimale
(c’est-à-dire un rapport élevé entre le dosage de la drogue / la durée totale du traitement).
L’intensification de la dose intensité de drogues chimiothérapiques peut être utilisée
précocement pour accélérer la régression tumorale et prévenir la survenue de clones chimiorésistants
: les tumeurs installées sont en effet sujettes à des mutations spontanées induisant
progressivement une chimiorésistance qui peut être prévenue par une cytolyse précoce
(hypothèse de Goldie et Coldman).
5.4. Médicaments cytotoxiques
Les drogues utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse agissent essentiellement au niveau
des macromolécules cellulaires, soit au niveau de leur production, soit au niveau de leur
fonction. Les cibles moléculaires les plus concernées sont les acides nucléiques (ADN, ARN)
et les protéines.
Ces médicaments sont classés par leur cible d’action et/ou leur nature chimique.
5.4.1. Les alkylants
5.4.1.1. Mode d’action :
L’alkylation induit des lésions du DNA, proches de celles induites par les radiations
ionisantes : ruptures des chaînes d’acides nucléiques, dénaturation. La perturbation du cadre
de lecture du DNA entraîne une mort cellulaire.
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5.4.1.2. Principales molécules :
a) Moutardes à l’Azote
• Cyclophosphamide : (CTX)
• Ifosfamide : (IFS)
• Phénylalaline Moutarde : (LPAM)
• Chlorambucil : (CLB)
b) Nitrosourées
• Carmustine (BCNU)
• Lomustine (CCNU)
c) Triazènes
• Dacarbazine (DTIC).
5.4.1.3. Principales toxicités
• Hématologiques : prioritairement neutrophiles, puis plaquettes, puis globules rouges.
• Extra-hématologiques : digestives (nausées, vomissements), cutanées (alopécie
souvent majeure).
• Spécifiques : cystite hémorragique (cyclophosphamide, ifosfamide), fibrose
pulmonaire (carmustine).
5.4.1.4. Principales indications
Le plus souvent en association : cancers du sein, sarcomes, lymphomes, mélanomes,
leucémies et myélomes.
5.4.2. Les antimétabolites :
5.4.2.1. Mode d’action :
Ils agissent en inhibant la synthèse des acides nucléiques : il s’agit d’inhibition compétitive
de réactions enzymatiques de leur métabolisme intermédiaire ou utilisant des analogues
inactifs des substrats de ces réactions.
5.4.2.2. Principales molécules
a) analogues de l’acide folique : méthotrexate (MTX)
b) analogues de la pyrimidine :
• 5Fluorouracile (5FU) inhibiteur de la thymidine synthétase
• Cytarabine (ARA-C)
• Gemcitabine. (GMZ)
c) analogues de la purine
• 6mercaptopurine (6MP) qui inhibe la synthèse d’adénine et guanine
• 6thio-guanine (6TG) qui inhibe la synthèse de guanine
• Fludarabine : analogue de l’adénosine inhibant l’adénosine désaminase.
5.4.2.3. Principales toxicités :
• Hématologique : plus modeste et réversible que les alkylants prédominant sur les
neutrophiles et les globules rouges (macrocytose), lymphopénie majeure des
inhibiteurs d’adénosine désaminase.
• Extra-hématologiques : digestives (nausées et vomissements modérés pour MTX, 5-
FU, fludarabine), muqueuses (mucite du MTX et 5-FU)
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• Spécifiques : toxicité rénale du MTX à hautes doses, neurotoxicité et toxicités
cardiaques des fortes doses de 5-FU.
5.4.2.4. Principales indications :
Cancers digestifs, cancers ORL, sarcomes, leucémies et lymphomes, leucémie lymphoïde
chronique.
5.4.3. Les poisons du fuseau
5.4.3.1. Mode d’action :
Ils inhibent soit la polymérisation (alcaloides de la pervenche) soit la dépolymérisation du
fuseau mitotique (taxanes). Ils induisent aussi une apoptose par voie mitochondriale.
5.4.3.2. Principales molécules
a) alcaloïdes de la pervenche
• Vincristine (VCR)
• Vinblastine (VLB)
• Navelbine (NVLB)
b) taxanes
• Docétaxel
• Paclitaxel.
• Principales toxicités
• Hématologiques prédominant sur les neutrophiles
• Causticité veineuse, alopécie
• Nerveuses par atteinte du système microtubulaire des neurones périphériques :
paresthésies, polynévrite, multinévrite.
• Spécifiques : réactions allergiques, rétention hydrosodée des taxanes.
5.4.3.3. Principales indications :
• alcaloïdes de la pervenche : leucémies, lymphomes, cancers du testicule, cancer du
poumon, cancer du sein
• taxanes : cancers du sein, cancers de l’ovaires, cancers du poumon.
5.4.4. Les anthracyclines
5.4.4.1. Mécanisme d’action :
Ces antibiotiques sont des intercalants du DNA (il s’insèrent entre les bases du DNA)
modifiant la topographie des sites de liaison avec la RNA polymérase.
5.4.4.2. Principales molécules
• Doxorubicine (Adriamycine, [ADR])
• Daunorubicine (DNR)
• Mitoxantrone (NOV)
• Epirubicine (EPR)
5.4.4.3. Principales toxicités :
• Hématologiques : sévère sur les trois lignées
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• Extra-hématologiques : digestives (nausées, vomissements), causticité veineuse,
alopécie majeure (sauf Mitoxantrone)
• Spécifiques : toxicité cardiaque par cardiomyopathie survenant lors de toxicités
cumulatives (Doxorubicine pour doses totales > 300 mg – 500 mg/m²).
5.4.4.4. Principales indications
Cancers du sein, leucémies, lymphomes, sarcomes.
5.4.5. Inhibiteurs de topoisomérase
5.4.5.1. Mécanismes d’action
Ces drogues inhibent des enzymes essentielles de la matrice nucléaire (topoisomérases I et II),
pour assurer notamment la stabilité chromatinienne et la conformation du DNA.
a) inhibiteurs de topoisomérase I
• Irinotecan (CPT 11)
• Topotecan
b) inhibiteurs de topoisomérase II
• Etoposide (VP16)
• Teniposide (VM26).
5.4.5.2. Principales molécules
5.4.5.3. Principales toxicités
• Hématologiques sur les trois lignées.
• Extra-hématologiques : digestives (nausées, vomissements, diarrhée), muqueuses
(mucite), alopécie, causticité veineuse.
5.4.5.4. Principales indications
Cancers du côlon, ORL, ovaires (inhibiteurs topo 1) ; cancers du poumon, lymphomes,
leucémies, cancers du testicule, sarcomes (VP16).
5.4.6. Dérivés du platine
5.4.6.1. Mécanismes d’action
Ces métaux induisent la formation d’ « adduits » dans le DNA provoquant cassures et brins,
aux effets voisins de l’alkylation.
• CisPlatine (CisDDP)
• Carboplatine (CBP)
• Oxaliplatine
5.4.6.2. Principales molécules
5.4.6.3. Principales toxicités
• Hématologique : modérée mais possible, anémie (toxicité rénale des cellules
produisant l’érythropoïétine), thrombopénie.
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• Extra-hématologiques : tubulopathie sévère, responsable d’élévations de la
créatinémie, toxicité auditive (atteinte du VIII), neuropathie périphérique, nausées et
vomissements sévères.
5.4.6.4. Principales indications
Cancers du testicule, cancers de l’ovaire, cancers du poumon, sarcomes, lymphomes, cancers
colorectaux (Oxaliplatine).
5.4.7. Autres : Antibiotiques cytostatiques
D’autres antibiotiques (outre les anthracyclines) interfèrent avec le métabolisme du DNA des
cellules tumorales :
• bléomycine : surtout actif dans les lymphomes et les cancers du testicule. Toxicité
pulmonaire spécifique et cumulative.
• Mitomycine.
• la L Asparaginase déplète les protéines précurseurs du DNA « spécifiquement » dans
les leucémies aiguës lymphoblastiques.
5.5. Médicaments non cytostatiques
Ces classes de médicaments anti-cancéreux « bloquent » des fonctions anormales des cellules
cancéreuses et/ou agissent sur leur micro-environnement.
5.5.1. Les anticorps monoclonaux
Produits par génie génétique à partir d’anticorps murins et humanisés sur une partie de la
molécule d’immunoglobuline, ils ciblent un antigène présent à la membrane de la cellule
tumorale bloquant sa fonction et/ou provoquant la mort cellulaire
• Anticorps anti CD20 : dans les lymphomes B
• Anticorps anti CD33 : dans les leucémies aiguës myéloïdes
• Anticorps anti Her2-Neu : dans les cancers du sein « surexprimant Her2-Neu »
Leur efficacité suppose l’identification de la cible à la membrane cellulaire (qui doit être de
plus surexprimée dans certains cas).
Ils ont peu d’effets secondaires, notamment hématologiques, en dehors d’une hypersensibilité
aux protéines. L’anticorps anti Her2-Neu peut induire des insuffisances cardiaques chez les
malades au myocarde altéré.
5.5.2. Les cytokines antitumorales
Elles agissent soit sur la cellule tumorale soit via une activation de l’immunité antitumorale.
• Interféron alpha : leucémies et lymphomes, mélanomes, cancers du rein
• Interleukine 2 : cancers du rein
Elles ont des toxicités spécifiques : asthénie, fièvre, hépatotoxicité, syndrome dépressif,
hypotension et insuffisance rénale (interleukine 2). Ces toxicités sont rapidement régressives à
l’arrêt.
5.5.3. Agents différenciants
Leur but est d’induire une apoptose par activation de la différenciation. Ils appartiennent à la
classe des rétinoïdes, dérivés de la vitamine A.
• Acide cis rétinoïque : en cours d’évaluation
DCEM 2 – Module 10
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• Acide trans rétinoïque : spécifiquement dans la leucémie aiguë promyélocytaire dont
la translocation associée implique le gène du récepteur à l’acide rétinoïque
5.5.4. Inhibiteurs de l’angiogénèse en développement
De nombreuses drogues ciblent cette action et sont en cours d’évaluation
• le thalidomide est actif dans les myélomes et cancers du rein
5.5.5. Inhibiteurs de la transduction du signal
Il s’agit de petites molécules inhibant spécifiquement des typosines-kinases activées par des
récepteurs de facteur de croissance.
• le gleevec (STI 571) très actif dans la leucémie myéloïde chronique et les sarcomes
exprimant c-kit
• de nombreuses autres molécules sont en cours d’évaluation dont un inhibiteur de la
transduction de l’EGF (Epithelial Growth Factor) (Iressa).
5.6. Limites de la chimiothérapie – résistance
Les tumeurs malignes sont hétérogènes : en fonction de la situation des cellules dans le cycle
cellulaire ; en fonction de leur vascularisation ; en fonction de la résistance innée de certaines
cellules aux cytostatiques.
Les tumeurs malignes sont génétiquement instables et peuvent devenir résistantes à des agents
initialement efficaces : on observe alors après une phase de régression une recroissance
tumorale, dite chimiorésistante nécessitant une nouvelle combinaison thérapeutique.
De nombreux mécanismes interviennent dans la chimiorésistance dont l’amplification du gène
MDR (Multi Drug Resistance) induisant un efflux accru par la membrane de nombreux
cytostatiques, la mutation de la p53 inhibant l’apoptose chimio-induite.
Les stratégies de chimiothérapie visant à prévenir la chimiorésistance incluent les associations
de drogues aux cibles différentes, l’évaluation de la dose-intensité au début du traitement.
5.7. Différentes stratégies de chimiothérapie et cas
particuliers
• Chimiothérapie d’induction : au début du traitement pour induire une réponse
• Chimiothérapie de consolidation : pour consolider une réponse, utilise généralement
des drogues différentes
• Chimiothérapie de maintenance : pour maintenir la maladie stable ou la réponse
complète (dure jusqu’à 2 ans dans les leucémies de l’enfant).
• Chimiothérapie néo-adjuvante : avant un acte chirurgical et/ou radiothérapique pour
diminuer le volume tumoral
• Chimiothérapie adjuvante : pour prévenir l’apparition de métastases après un acte
loco-régional chirurgical
• Chimiothérapie intensive : associée à une autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques pour intensifier les doses sans toxicité hématologique léthale.
• Radiochimiothérapie : en association à la radiothérapie pour « chimio-sensibiliser »
l’effet des radiations ionisantes. Limitée à certains agents (5FU et Platine, taxanes),
elle est très active dans certaines localisations : col utérin, ORL, poumon.
DCEM 2 – Module 10
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5.8. Critéres de jugement de la chimiothérapie et surveillance
L’efficacité de la chimiothérapie se juge sur la régression de la masse tumorale observée,
généralement après 3 cycles de traitements : on distingue dans les tumeurs solides :
• la réponse complète, : disparition de toute tumeur visible
• la réponse partielle : diminution de 50% des cibles tumorales initiales (dans deux
diamètres de toutes les lésions)
• la progression : augmentation de 25% des cibles tumorales initiales
• la stabilité : entre la réponse partielle et la progression.
Les patients répondeurs (et stables à un moindre degré) ont un meilleur pronostic.
La toxicité est gradée selon le degré d’atteinte des organes selon un codification de l’OMS
(Organisation Mondiale de la Santé) de 1 à 4, les toxicités de grade 3 et 4 étant les plus
sévères.
La surveillance de la chimiothérapie doit être adaptée au malade, au protocole de traitement,
aux toxicités attendues des drogues utilisées.
Beaucoup de chimiothérapies sont cycliques (généralement tous les 21 jours) et hématotoxiques
: la surveillance de la NFS est impérative avant chaque cycle et la survenue d’une
fièvre entre les cycles peut être reliée à une neutropénie sévère imposant une antibiothérapie
d’urgence.
Les doses doivent être adaptées en fonction des toxicités OMS observées pour la suite du plan
de traitement. La survenue de toxicité grade 3-4 invite à changer de drogues.
5.9. Impacts de la chimiothérapie sur la pratique clinique
La chimiothérapie est de plus en plus employée dans le traitement de nombreux cancers : sa
mise en œuvre suppose son insertion dans une concertation pluri-disciplinaire définissant le
plan de traitement du patient.
L’évaluation du patient est essentielle avant traitement : elle comprend l’identification des
cibles tumorales (pour juger l’efficacité), l’appréciation de la performance physique globale
(échelle de Karnofsky par exemple : de 0 à 100%) : en effet, un mauvais état clinique laisse
préjuger d’une chimiothérapie mal tolérée et moins efficace, ce qui doit être anticipé.
L’évaluation des risques individuels du patient est essentielle pour contre-indiquer certaines
drogues ou moduler leur emploi : état cardiaque, neuropathie, insuffisance hépatique ou
rénale, état veineux périphérique pour éviter une extravasation d’une drogue caustique
(fréquemment prévenue par l’utilisation d’une voie veineuse centrale) ;
La correction avant et pendant le traitement de désordres nutritionnels, le traitement de la
douleur, le traitement de l’anémie sont importants pour assurer une bonne tolérance et donc
une bonne efficacité.
L’information du patient sur les effets bénéfiques et les effets toxiques attendus, ou
simplement possibles est essentielle pour améliorer la tolérance, le vécu et donc l’adhésion au
plan de traitement proposé.
Le profil psychologique du patient doit être pris en compte non seulement initialement mais
aussi dans l’appréciation du besoin de soutien pendant le traitement.
Le patient doit être vu cliniquement – et son traitement adapté si nécessaire – avant chaque
cycle de traitement : la correction des symptômes, parfois individuels, s’impose tout au long
de la thérapeutique. Compte tenu de la survenue possible de complications entre les cycles,
parfois graves quand il s’agit de fièvre associée à une neutropénie, l’intervention médicale
doit être coordonnée avec le médecin de famille et la réhospitalisation en urgence toujours
possible, de préférence dans le lieu où le traitement a été réalisé.
Le suivi clinique à long terme s’impose compte tenu des séquelles possibles :
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• psycho-sociales pouvant nécessiter un support adapté
• gonadiques : de nombreuses drogues induisent des perturbations ovariennes et
testiculaires non seulement hormonales (ménopause éventuellement définitive) que sur
les cellules gonadiques (hypofertilité et stérilité). L’information du patient est
essentielle et la réalisation d’une congélation de sperme recommandée chez tous les
hommes jeunes le souhaitant avant tout traitement.
• L’apparition de second cancer est possible du fait de l’effet mutagènes de nombreuses
drogues (surtout lors de traitement combinés radio-chimiothérapiques).
5.10. En conclusion
La chimiothérapie est une arme essentielle du traitement du cancer, utilisée de plus en plus
fréquemment et précocement pour traiter une maladie systémique potentielle.
La chimiothérapie adjuvante est devenue un standard dans de nombreuses tumeurs solides
identifiées à haut risque de métastases du fait de la biologie de la tumeur et/ou de
l’envahissement ganglionnaire (cancers du sein, colo-rectaux).
Elle peut être curative dans de nombreuses tumeurs disséminées (néoplasies hématologiques,
cancers du testicule par exemple).
Elle modifie fréquemment l’histoire naturelle de la maladie en synergie avec les autres
thérapeutiques, ralentissant la progression de la maladie vers une forme plus chronique.
6. Hormonothérapie
L’hormonothérapie est une des techniques thérapeutiques les plus anciennes en cancérologie.
Il s’agit d’un traitement destiné à lutter contre la maladie générale visible (maladie
métastatique) ou indétectable (situation adjuvante).
Globalement, ces traitements sont dirigés vers un ensemble de patients pour lesquels il existe
une cible biologique permettant l’action de la thérapeutique proposée (par exemple : cancer de
la prostate) ou bien vers une sous-population qui doit spécifiquement porter une cible
biologique, cette sous-population appartenant à la population générale de ce type de tumeur
(par exemple : cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux).
Nous verrons successivement les techniques thérapeutiques les plus utilisées puis les grandes
indications d’hormonothérapie.
6.1. Techniques thérapeutiques et drogues utilisées
6.1.1. Castration :
La castration est la technique la plus ancienne utilisée.
Elle fonctionne sur le principe suivant : certaines tumeurs utilisent les hormones sexuelles ou
leurs métabolites comme facteur de croissance. Il s’agit des cancers du sein (oestrogènes) et
des cancers de la prostate (androgènes).
Le facteur de croissance agit en se liant à un récepteur présent à la surface de la cellule
tumorale. L’arrêt de la sécrétion doit permettre un contrôle de la maladie tumorale.
Les castrations peuvent être chirurgicale, radiothérapique ou médicale.
6.1.1.1. Chirurgicale :
• Ovariectomie bilatérale chez la femme,
• Orchidectomie bilatérale ou plus couramment utilisée pulpectomie bilatérale chez
l’homme,
DCEM 2 – Module 10
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• Castration définitive.
Effets secondaires liés à la castration : cf 1-3.
Efffets secondaires spécifiques : risque opératoire.
6.1.1.2. Radiothérapique :
Chez la femme une castration radiothérapique peut être réalisée. Il faut délivrer une dose de 9
à 12 grays après repérage échographique sur les régions ovariennes. Il s’agit d’une castration
définitive.
Effets secondaires liés à la castration : cf 1-3.
Effets secondaires spécifiques : cystite, rectite, risque tumorigène lié à l’irradiation.
6.1.1.3. Médicale :
Les castrations médicales sont réalisées en utilisant des agonistes des LHRH.
Les principales molécules de cette classe sont la Leuproreline, la Triptoreline et la Gosereline.
Ces drogues peuvent s’administrer toutes les quatre semaines ou toutes les douze semaines
dans les formes retards.
Leur effet pharmacologique est le suivant :
diminution de la sécrétion des gonadotrophines ce qui résulte à une absence de sécrétion
d’estrogènes chez la femme et de testostérone chez l’homme (correspondant à une castration).
Les effets secondaires sont les suivants :
• Effets directement dus à la castration (retrouvés dans les castrations chirurgicales et
radiothérapiques) :
o Bouffées de chaleur, réduction de la libido, impuissance, gynécomastie chez
l’homme et douleurs mammaires.
• Effets secondaires spécifiques dus aux drogues :
o Irritation locale au point d’injection, polyurie et polydipsie, modification du
goût, effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements (très rares),
constipation, œdèmes périphériques, réactions allergiques, exceptionnellement
variation tensionnelle, hypotension, hypertension. arthralgie, sensation de
faiblesse musculaire, paresthésie cutanée.
o Lorsque ces drogues sont utilisées en situation métastatique osseuse, il peut
exister en début de traitement une recrudescence des douleurs osseuses.
o Contrairement aux castrations réalisées par voie chirurgicale ou
radiothérapique, la castration par voie médicale est une castration réversible.
6.1.2. Les anti-androgènes :
Les anti-androgènes sont utilisés pour bloquer au niveau périphérique l’action des
androgènes.
On distingue deux types d’anti-androgènes :
• les anti-androgènes stéroïdiens,
• les anti-androgènes non stéroïdiens.
A l’heure actuelle les anti-androgènes les plus utilisés sont anti-androgènes non stéroïdiens.
6.1.2.1. Anti-androgènes stéroïdiens :
*Acetate de cyproterone utilisé dans les cancers de prostate métastatique.
Effets secondaires :
Gynécomastie, perte de la libido, inhibition de la spermatogénèse.
DCEM 2 – Module 10
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6.1.2.2. Anti-androgènes non stéroïdiens :
6.1.2.2.1. Nilutamide.
Mode d’action : interaction (blocage) du récepteur aux androgènes sans effet androgène.
Indication : cancer de la prostate métastasé en association à la castration.
Effets secondaires :
En rapport avec le mode d’action :
Impuissance, baisse de la libido, bouffées de chaleur.
Liés à la molécule :
troubles de l’accommodation à l’obscurité et de la vision des couleurs (réversible à l’arrêt du
traitement), syndrome pulmonaire interstitiel, augmentation modérée des transaminases,
possibilité d’hépatite cytolytique ou mixte, nausées, vomissements.
A noter plus particulièrement le syndrome interstitiel pulmonaire (être vigilant en cas
d’apparition de toux chez le patient), les possibilités d’hépatites cytolytiques ainsi que les
troubles de la vision.
6.1.2.2.2. Flutamide.
Indication : cancer de la prostate métastasé
Effets secondaires :
En rapport avec le mode d’action :
Bouffées de chaleur, diminution de la libido, impuissance.
Liés à la molécule :
Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, augmentation des transaminases
(rare), hépatite grave (exceptionnel), methemoglobinémie, sulfhémoglobinémie,
photosensibilisation (rares), anémie, cancer du sein (exceptionnel).
6.1.2.2.3. Bicalutamide
Indication : Cancer de la prostate métastasé
Effets indésirables :
En rapport avec le mode d’action du produit :
Bouffées de chaleur, prurit, sensibilité mammaire, gynécomastie, asthénie, baisse de la libido.
Liés à la molécule :
Diarrhée, nausées, vomissements, rare élévation des transaminases, exceptionnellement
sévère.
6.1.3. Les oestrogènes :
6.1.3.1. Diéthylstilbestrol
Indication : Cancer de la prostate 2 ème ligne métastatique
Effets secondaires :
Cardio-vasculaires : Accidents thromboemboliques artériels (IDM, AVC…), accidents
thromboemboliques veineux, embolie pulmonaire, hypertension artérielle, coronaropathie.
Métaboliques : Hyperlipidémie, prise de poids.
Céphalées, migraines, adénome hépatique, ictères cholestatiques, lithiase biliaire,
modification de la libido, gynécomastie, atrophie testiculaire, impuissance.
6.1.3.2. Estramustine
Indication : Cancer de prostate hormonorésistant. Traitement de 2 ème ligne.
Effets secondaires :
DCEM 2 – Module 10
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Accidents thromboemboliques, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées),
impuissance, gynécomastie, réactions d’hypersensibilité pouvant aller jusqu’à l’œdème de
Quincke (en particulier si associé à un IEC), leucopénies, œdèmes par rétention hydrosodée.
L’oestrogénothérapie est un traitement de 2 ème ligne des cancers de la prostate métastatiques,
parfois utilisée après un échappement à un traitement standard (castration + anti-androgène).
Cependant, leurs effets secondaires potentiels les font utiliser rarement et avec prudence.
A part se situe l’estramustine qui associe estrogènes et chimiothérapie. Cette molécule est
utilisée parfois seule, mais le plus souvent combinée à une chimiothérapie dans les essais
concernant les cancers de la prostate hormonorésistants.
6.1.4. Les anti-estrogènes :
L’anti-estrogène de référence est le Tamoxifène.
Il agit en bloquant par liaison les récepteurs aux estrogènes inhibant ainsi l’action des
estrogènes sur la cellule tumorale mammaire.
Ses effets secondaires sont les suivants :
• Liés au mode d’action :
o Augmentation des bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, prise de poids.
• Liés à la molécule :
o Augmentation du risque de thrombose veineuse profonde et d’embolie
pulmonaire, hépatite toxique, stéatose, exceptionnel cas d’hépatocarcinome,
augmentation du risque de cancer de l’endomètre, troubles oculaires : opacité
rétinienne, névrite optique.
Le Tamoxifène est un des traitements majeurs du cancer du sein, en particulier en situation
adjuvante chez les femmes dont les tumeurs expriment des récepteurs hormonaux. Il est l’un
des traitements anti-cancéreux les plus prescrits.
Cependant, les effets secondaires, et en particulier des risques veineux thrombo-emboliques
ainsi que l’augmentation de l’incidence du cancer de l’endomètre, rendent ses conditions
d’utilisation très précises.
Il est contre indiqué chez les femmes ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde.
Il doit être arrêté si une thrombose veineuse profonde apparaît sous traitement par
Tamoxifène.
Tout saignement utérin en cours de traitement par Tamoxifène doit être exploré par une
échographie et, si nécessaire, une hystéroscopie avec biopsie. La plupart du temps, le cancer
de l’endomètre est précédé par une phase d’hyperplasie de la muqueuse utérine
symptomatique. Le risque de survenue d’un cancer de l’endomètre est d’autant plus élevé que
la posologie quotidienne est élevée et que la durée du traitement est importante. Il est donc
impératif de respecter la posologie quotidienne : 20 mg et la durée maximum de traitement :
5 ans en situation adjuvante.
Le Droloxifène est aussi commercialisé pour le traitement du cancer du sein métastatique. Ses
effets secondaires s’apparentent à ceux du Tamoxifène. Il est beaucoup moins utilisé que le
Tamoxifène et n’apporte pas de bénéfice particulier.
Les années à venir verront apparaître des drogues plus spécifiques (modulateur spécifique
des récepteurs aux estrogènes ou SERM) dont les effets secondaires devraient être moins
importants que ceux des anti-estrogènes de première génération avec une efficacité
comparable, voire accrue.
6.1.5. Les anti-aromatases :
L’aromatase est un complexe enzymatique constitué de deux protéines.
DCEM 2 – Module 10
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Globalement, son rôle est de transformer les androgènes par une réaction d’aromatisation en
estrogènes. Cette réaction est réalisée dans les tissus tels que le tissu graisseux, le muscle, le
foie et les tumeurs du sein.
Cette aromatisation est particulièrement importante après la ménopause.
Le blocage de cet enzyme permet de bloquer une source d’estrogènes.
On distingue deux types d’anti-aromatases : l’ aminoglutethimide qui est l’anti-aromatase le
plus ancien et plus récemment les anti-aromatases de dernière génération qui ont supplanté
l’aminoglutethimide.
6.1.5.1. Aminoglutethimide
L’inconvénient de l’aminoglutethimide est le blocage de la chaîne des hormones corticostéroïdes
nécessitant, lors du traitement par aminoglutethimide un traitement concomitant par
Hydrocortisone 30 mg/jour.
Les effets secondaires d’aminoglutethimide sont :
Somnolence, nausées, rash cutané, crampes musculaires, prise de poids, thrombopénie,
leucopénie, ictère cholestatique et risque d’hypothyroïdie.
6.1.5.2. Anti-aromatases de dernière génération :
On distingue les anti-aromatases stéroïdiens et non-stéroïdiens. A l’heure actuelle, les plus
utilisés sont les anti-aromatases non-stéroïdiens qui ont supplanté, lorsqu’il y a une indication
d’hormonothérapie, le Tamoxifène dans le traitement du cancer du sein métastatique.
6.1.5.2.1. Anti-aromatases non-stéroïdiens :
6.1.5.2.1.1. Letrozole
Indication : Traitement du cancer du sein métastatique chez la femme ménopausée avec
récepteurs hormonaux positifs
Effets secondaires : Les effets secondaires, bien que nombreux, sont, la plupart du temps,
discrets ou modérés et n’imposent pas l’arrêt du traitement. Les plus fréquents sont :
Céphalées, nausées, œdèmes périphériques, fatigue, bouffées de chaleur, éruption, troubles
digestifs à type de vomissements-dyspepsie, prise de poids, douleurs osteo-musculaires,
alopécie, anorexie.
6.1.5.2.1.2. Anastrozole
Indication : Cancer du sein métastatique chez la femme ménopausée avec récepteurs
hormonaux positifs.
Effets indésirables : La plupart du temps, modérés et ne nécessitant pas l’arrêt du traitement.
Les plus fréquents sont :
Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, alopécie discrète, troubles digestifs, (anorexie,
nausées, vomissements, diarrhée), douleurs osteo-articulaires, asthénie, somnolence,
céphalées, modification du bilan hépatique, augmentation des gamma GT ou phosphatases
alcalines, saignements vaginaux.
• Formestane
6.1.5.2.2. Anti-aromatases stéroïdiens :
Mode d’administration : Intra-musculaire : 1 injection tous les quinze jours.
Indication : cancer du sein métastatique en 2 ème ligne chez les femmes présentant des
récepteurs hormonaux.
Effets indésirables :
DCEM 2 – Module 10
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Intolérance locale, alopécie, hypertrichose faciale, somnolence, céphalées, bouffées de
chaleur, saignements vaginaux, nausées, vomissements, constipation, douleurs osteoarticulaires.
6.1.5.2.2.1. Exemestane
Indication : Cancer du sein métastatique en 2 ème ligne thérapeutique chez les femmes dont la
tumeur exprime les récepteurs hormonaux.
Effets secondaires : faibles à modérés, nécessitant rarement l’arrêt du traitement, les plus
fréquents étant :
Bouffées de chaleur, nausées, céphalées, insomines, douleurs osteo-articulaires, éruption
cutanée, anorexie, vomissements.
6.1.6. Analogue de la somatostatine :
*Octreotide
Indication très limitée : Tumeurs carcinoïdes sécrétantes.
Permet de diminuer la symptomatologie.
6.2. Les grandes indications.
6.2.1. Cancer de la prostate
6.2.1.1. Cancer de la prostate métastatique :
hormonothérapie par blocage androgénique complet associant une castration à un antiandrogène.Traitement
de 1 ère ligne de référence.
Moyenne de durée de l’hormonosensibilité : 12 à 18 mois
L’hormonothérapie sera réalisée à tous les cancers de la prostate métastatiques, sans
évaluation de la réceptivité hormonale.
Discuter :
• blocage androgénique incomplet : castration seule sans ajout d’anti-androgène. Pour
certains auteurs, serait aussi efficace.
• blocage androgénique intermittent (alternance de périodes avec hormonothérapie et
sans hormonothérapie) : permettrait d’allonger la durée d’hormonosensibilité.
• un traitement de 2 ème ligne par oestrogénothérapie après échappement à un traitement
de 1 ère ligne standard peut se discuter. Il doit toujours être précédé d’un arrêt des antiandrogènes,
celui-ci pouvant s’accompagner d’une réponse (amélioration des
symptômes, baisse du PSA) transitoire (effet « wash-out »).
6.2.1.2. Cancer de la prostate non métastatique :
castration médicale après irradiation prostatique (traitement adjuvant) dans les tumeurs de
stade T3-T4 de la classification TNM.
6.2.2. Cancer du sein
L’hormonothérapie ne sera réalisée dans les cancers du sein que chez les femmes dont la
tumeur exprime des récepteurs hormonaux (récepteurs estrogènes ou récepteurs à la
progestérone).
La mise en évidence des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone peut être faite par
deux méthodes, biochimique ou immuno-histochimique.
DCEM 2 – Module 10
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Seront considérées comme tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux les tumeurs qui
expriment soit des récepteurs aux estrogènes, soit des récepteurs à la progestérone, soit les
deux.
Les indications sont :
6.2.2.1. Traitement du cancer du sein non métastatique :
• Hormonothérapie adjuvante chez les femmes dont la tumeur exprime des récepteurs
hormonaux (récepteurs estrogènes et/ou récepteurs progestérone positifs).
• Tamoxifène 20 mg/jour pendant cinq ans.
• L’hormonothérapie adjuvante n’exclut pas la chimiothérapie adjuvante. La plupart du
temps, les deux thérapeutiques sont associées.
6.2.2.2. Cancer du sein métastatique :
L’hormonothérapie des cancers du sein métastatiques pourra être réalisée chez les femmes
dont la tumeur initiale exprimait des récepteurs hormonaux (récepteurs estrogènes et/ou
récepteurs progestérone positifs). Le choix de l’hormonothérapie sera fait préférentiellement
pour les femmes ménopausées et chez lesquelles il n’existe pas de métastase viscérale
(métastase osseuse exclusive ou localisation cutanée).
Actuellement, le choix préférentiel sera un traitement par anti-aromatase non stéroïdien de
dernière génération en 1 ère ligne (Letrozole ou Anastrozole).
Taux de réponse attendu = 30 % à 40 %.
7. L’information du patient
L’information du patient intègre plusieurs problématiques médicales et sociopsychologiques
:
• l’information sur le cancer
• l’information sur le traitement
• l’information sur la surveillance et le devenir
• la communication et l’accompagnement de l’information
• le droit de savoir et de ne pas savoir.
7.1. L’information sur le cancer
Parfois déniée par certains membres de la famille, son importance est réelle pour la personne
soignée. Il est souvent importent pour comprendre, pour accepter une thérapeutique que
l’affection soit nommée et expliquée globalement dans ses mécanismes. Le but de cette
information est d’anticiper sur des questions anxiogènes, souvent non formulées (n’est-ce pas
héréditaire ? est-ce contagieux ? le cancer est-il un organisme greffé dans mon corps ?).
Cette information doit être rapidement orientée vers le cancer de la personne soignée, pour
éviter des amalgames souvent inévitables avec d’autres personnes éventuellement atteintes du
même cancer à un stade différent.
L’information doit être précise non seulement sur le diagnostic mais aussi sur l’extension en
précisant que cette « cartographie de la maladie » orientera vers un traitement « à la carte ».
Cette information doit être attentive, lors d’une consultation initiale généralement longue,
complétée et répétée lors de consultations ultérieures (un diagnostic de cancer ne s’annonce
pas par lettre ou téléphone).
DCEM 2 – Module 10
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7.2. L’information sur le traitement
Elle va rapidement compléter l’information sur le diagnostic du cancer en proposant une
stratégie cohérente et adaptée, pour corriger l’histoire naturelle et donc le pronostic du patient.
Cette information doit préciser les étapes du parcours thérapeutique, la nécessité d’être traité
par plusieurs médecins appartenant à différentes disciplines. La présentation, éventuellement
par écrit ou par schéma, des différentes étapes et leur planification dans le temps est
importante : elle permet à la personne soignée de moins subir, mais de maîtriser l’avancée
dans son traitement, et donc d’y adhérer.
L’information sur les buts et les inconvénients attendus de chaque étape thérapeutique est
aussi importante pour le patient – souvent peu hospitalisé – lui permettant d’organiser sa vie
et ne pas être surpris et bouleversé par des effets secondaires prévisibles.
Cette information a pour but d’informer le patient et non pas de protéger le médecin. Celui-ci
doit cependant faire éventuellement la preuve qu’il a transmis une information « loyale et
adaptée » sur le traitement et ses conséquences.
Pour toutes ces raisons, la mention dans le dossier médical de l’information permet de suivre
l’information du patient dans ses différentes étapes.
A moment du traitement, l’information doit intégrer l’aspect social de la prise en charge (un
cancer rentre dans les ALD (Affections de Longue Durée – dont la déclaration permet tous les
remboursements de soins à 100%).
7.3. L’information sur la surveillance et le devenir
Elle doit être précoce permettant au malade de se projeter à moyen, long terme après son
traitement et de concevoir sa vie et sa qualité après le traitement.
Elle permet d’expliquer les raisons et les méthodes de surveillance, période souvent
anxiogène après de traitement.
7.4. La communication et l’accompagnement de l’information
Cette information doit être transmise par le médecin, répétée et expliquée : car le patient
s’informera auprès de tiers connaissant moins bien le problème éventuellement.
Une information adéquate permettra au malade de formuler des questions qu’il n’oserait
éventuellement pas poser, si son information était trop limitée.
L’accompagnement de l’information, par l’écoute et la compassion est un élément important
pour vérifier l’adhésion du malade : c’est l’information « adaptée » survenant au moment où
le malade est prêt à l’entendre.
La communication doit être médicale et orale mais n’interdit pas d’être accompagnée de
supports écrits et/ou d’accès à des sources d’information valides (www : Ligue Contre le
Cancer) idéalement proposés par le médecin lui même.
7.5. Le droit de savoir et de ne pas savoir
L’information se doit d’être loyale et adaptée : un malade a le droit de ne pas vouloir savoir et
il faut le respecter. IL faut le lui demander ou l’anticiper.
De même, l’information donnée à la famille doit être soumise au souhait du patient et
cohérente avec celle qu’il lui a été transmise.
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7.6. Cas particuliers
Faculté de Médecine de Marseille
L’accès au dossier médical hospitalier : discuté au Parlement en 2001-2002. A l’heure
actuelle il est possible via le médecin traitant.
L’information dans le cadre d’un essai clinique : elle est écrite et obligatoire (Loi Huriet-
Serusclat) et doit s’assortir d’un consentement signé.
L’information sur les options thérapeutiques, doit être présentée au malade quand dans son
cas plusieurs traitements différents donneront le même résultat : cette information peut
permettre de déboucher sur une prise de décision non seulement informée mais partagée.
7.7. En conclusion
Il faut renforcer le rôle de l’information et le dédramatiser. Toutes les enquêtes montrent que
les patients mieux informés adhèrent mieux au traitement, et ont une meilleure qualité de vie,
voire de meilleurs résultats (grâce à la complétion du traitement).
La concertation pluridisciplinaire médicale autour de « standards » permet de partager une
information identique entre les acteurs médicaux et de la présenter de façon cohérente à la
personne soignée dont l’anxiété s’atténuera.
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