La maladie c? - Faculté de médecine de Montpellier

Master 1 Biologie santé – Immunopathologie – maladie cœliaque Année Universitaire 2010 - 2011 

La maladie cœliaque 

Dr Thierry VINCENT 

Laboratoire d’Immunologie 

Hôpital St ELOI – CHU deMontpellier 

Maladie plurifactorielle 

‣ Facteurs de prédisposition génétique 

‣ Facteurs environnementaux 

‣ Réponse immune 

Maladie coeliaque 

- entéropathie acquise survenant chez des sujets 

génétiquement prédisposés 

- induite par le gluten contenu dans les céréales 

- provoquant une réponse immunitaire T et B 

=> atrophie villositaire du grêle 

=> syndrome de malabsorption 

- souvent associée à autres MAI: DID, thyroïdite, PR, GS… 

1- Facteurs de prédisposition génétique 

‣ forte prévalence familiale: apparentés 1° RR X 20-30 

jumeaux monozygotes 75% 

‣ associée à HLA DQ2: DQA1*0501 et DQB1*0201: 95% 

DQ8: DQ8A*0301 et GQ8B*0302: 5% 

avec influence du niveau d ’expression de DQ2: DQ2/DQ2 : RR x 5 / DQ2/DQx 

Mais 30% des caucasiens = DQ2/8 !! 

‣ gènes « mineurs »: CTLA4 - CD28 (région 2q33) 

TNF (-308A), IFN (874T) 

MBL2 

(clearance des cellules apoptotiques) 

MMP3 (génotype 6A/6A) 

+ association avec régions 5q31-33 , 19p13.1 ,6p,10p, 11q, 15q… 

T. VINCENT 

(Mise ligne 21/03/11 – LIPCOM) 

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes


2- Facteurs environnementaux 

2-1 Exposition au gluten 

= fraction hydro-soluble de la farine des céréales 

prolamines 

gluténines 

riche en glutamine (35%) : peut être déamidée en acide glutamique 

conférant une charge négative 

‣ blé: 

proline (20%) : dictant les fragments issus de protéolyse 

, , , gliadines 

‣ seigle: sécalines 

‣orge: hordélines 

(Avoine : avénines) 

Timing: R si 1ere introduction avant 3 mois ou après 7 mois 

2-2 processus inflammatoire intercurrent: 

infections intestinales, stress … 

Augmentation perméabilité intestinale 

Pénétration de peptides issus de la digestion intra-luminale 

‣ toxicité directe de certains peptides issus de la digestion du gluten 

peptides 31-43 de la région N-terminale des gliadines + peptide 56-88 

==> induction synthèse d ’IL-15 / entérocytes 

Libération de transglutaminase2 (TGase 2) à partir 

des fibroblastes, des cellules endothéliales et des 

cellules inflammatoires 

‣ déamidation des résidus glutamines 

3- Réponse immune 

Présentation des peptides du gluten par DQ2 et DQ8 

dans le chorion 

1 

Présentation des peptides p du gluten par 

molécules HLA DQ2/8 

Liaison préférentielle de DQ2 

aux peptides avec AA chargés – 

gluten: nombre de résidus chargés - 

insuffisants 

interaction DQ2 et épitopes de gliadine 

2 Développement d’une RI T et B 

peptides déamidés / acidité gastrique => 

résidus non favorable à fixation dans 

poche 

glutamine déamidée par tTG ++ 

E: résidus déamidés 

Q,P: glutamine et proline 

Points d’ancrage: 1,4,6,7,9 

Résidus – requis en 4,6,7 

T. VINCENT 




Rôle clé de la transglutaminase tissulaire 

AA donneur (glutamine) + AA receveur (lysine) => pont isopeptidyl 

=> rôle dans assemblage MEC, adhésion cellulaire, réparation tissulaire 

tTG 

Nécessité de déamidation sélective préalable des 

résidus glutamine en acide glutamique par 

=> charges négatives favorisant interactions 

AA basiques / poche de DQ2/8 

Si pH (intestin grêle) déamidation de glutamine 

- Ubiquitaire, surtout cytoplasmique => +/- extra-cellulaire 

- Autre substrat de Tgase = TGF- latent => TGF- actif 

- Transglutaminase et maladies: 

. mutation Tgase 1 => ichthyose (trouble kératinisation) 

. déficit facteur XIIIa (=isoforme tTG)=> défaut coagulation 

. mutation site actif TGase2 => diabète du jeune (MODY) 

. activité TGase => formation plaques séniles 

. dermatite herpétiforme => dépôts dermiques anti TGase 3 - TGase 3 

(Ac anti-TGase2 reconnaissent la TGase3 association MC / DH) 

Développement d’une réponse immune 

anti-transglutaminase 

3-1 Présentation aux T CD4 spécifiques 

- de gliadine déamidée (gluténine ??) 

- et de complexes gliadine-transglutaminase 

=> néo-épitopes 

dérive épitopique: gliadine tTG 

tTGase2 = auto-antigène de la maladie coeliaque 

3-2 Réponse T infiltration / « cocktail » lymphocytaire T 

activation CD4 dans lamina propria 

=TH1spécifiques de gliadine 

cytokines pro inflammatoire IFN, TNF 

expression Fas et récepteur du TNF sur entérocytes 

activation MФ et fibroblastes : libération MMP1/3 

activation LT et NK-T cytotoxique CD94+ + dans épithélium 

= Lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) 

* majorité = CD8+ + / qqs + 

* répertoire oligoclonal 

* migration épithéliale: rôle IL-15 

T. VINCENT 




3-3 Réponse B 

Help des T CD4+ spécifiques de la gliadine 

Ac anti- 

gliadine 

néoépitopes Tgase-gliadine 

transglutaminase 

= dérive épitopique 

Sollid LM, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005 Mar;2(3):140-7. 

Interaction Gliadin-specific T cell / TG2 specific B cell 

Anti- gliadine 

Anti- tTG 

Sollid LM et al. Curr Opin Immunol. 2005 Dec;17(6):595-600 

Dérive épitopique 

(epitope spreading) 

T. VINCENT 




4 - Mécanisme de l’atrophie villositaire 

4-1 LIE : migration et infiltration des LIE 6h après challenge in vivo 

* immunité innée = NKT: prolifération + lyse TCR indépendante 

peptide 31- 43 Signal de danger IL-15 / enterocytes 

t 

IL-15 

IFN 

-MICA= surexprimé / cellules épithéliales dans MC active 

- NKG2D = R activateur sur NK et CD8 + 

-HLA-E= surexprimé / cellules épithéliales dans MC active 

- CD94/NKG2C = R activateur sur NK (+ NKp44, NKp46…) 

* réponse adaptative : CD8 cytotoxiques CD94+ 

Co-stimulation par NKG2D - MICA + NKG2C/CD94 – HLA-E 

IL-15: expression de FasL, perforine, granzyme sur les LIE 

IFN: expression de Fas et TNFR sur les cell. épithéliales 

Lyse des entérocytes 

* réponse adaptative : rôle des CD8 

• Expriment CD94/NKG2A: 

- R inhibiteur (motif ITIM) 

- Ligand = HLA-E 

• Activation via TCR + NKG2A 

sécrétion TGF 

inhibe réponse CD8+IFN+ 

rôle protecteur 

• Quand maladie cœliaque active 

• régime sans gluten (RSG) 

4.2- Synergie entre immunité innée et adaptative 

Sécrétion IL-15 / entérocytes + MФ lamina propria 

‣ effet chimiotactique et activateur des LIE: 

prolifération, IFN, cytotoxicité 

expression perforine, granzymeB, Fas-L 

‣ rôle dans interaction MICA/NKG2D 

‣ effet anti-apoptotique sur LIE 

=> émergence de populations clonales (lymphome T) 

(Sprue réfractaire: IL-15 malgré RSG => forte expression de MICA) 

Synthèse IFN (Th1 dans lamina propria + LIE) 

‣ Expression HLA-E / entérocytes 

‣ Expression CD94/NKG2C par les NK-T 

‣ expression Fas et récepteur du TNF / entérocytes 

‣ libération métalloprotéases par macrophages 

4-3 Ac anti-tTG 

‣ Ac anti-t TG inhibent activité TGase in vitro 

‣ tTG activation du TGF latent 

‣ TGF: rôle dans différenciation épithélium intestinal 

Ac anti-t TG inhibent formation de TGF actif 

différenciation épithéliale donc atrophie villositaire 

activation des TH1 des muqueuses ( IFN ...) 

(+/- rôle des Ac dans l ’ataxie cérébelleuse / fixation sur les cell. de Purkinje) 

T. VINCENT 




4-4 Ac anti-gliadine : rétrotranscytose 

CD71 * = Récepteur transferrine et SIgA 

* expression normale au pôle basal des entérocytes 

* MC active expression au pôle apical ( / IL15) 

* expression quand carence martiale 

* fixe/protège/transporte SIgA-gliadine de lumière muqueuse 

Sujet sain 

Expression b o latérale CD71 

Dégradation des peptides 

* expression CD71 / cell mésangiales: lien nephropathie à IgA / MC 

* Thérapeutique: sCD71 ?? 

MC active 

Expression apicale CD71 

+ SIgA anti gliadine 

Transport protégé 

En résumé 

Forte expression HLA DQ2 + forte exposition gluten ==> R++ 

Immunité innée : peptide 31-43 / IL15 / NKG2D / NKG2C 

Immunité adaptative : 

LT cytotox anti-peptides déamidés 

Ac anti-tTG et anti-gliadine 

Mais pourquoi seule une minorité des sujets à risque 

développent une MC ?? 

* notion de seuil d ’exposition au gluten 

déterminé par niveau d ’expression de DQ2/8 

* autres facteurs environnementaux et/ou génétiques (?) 

Circonstances de découverte 

DIAGNOSTIC 

‣ forme classique: < 20% 

syndrome de malabsorption 

=> syndrome carentiel: carence martiale, folates (anémie), vit K 

retard staturo-pondéral 

diarrhée chronique avec stéatorrhée 

‣ formes atypiques, pauci-symptomatiques, extra-digestives (60%): 

cutanéo-muqueuses (alopècie,aphtose), génitales (avortements, 

aménorrhée), neuro-musculaires (ataxie), ostéo-articulaires 

(ostéoporose) 

‣ formes latentes, silencieuses 

dans groupe à risque: apparentés 1° degré et autres MAI (DID 10%, 

CBP…) 

‣ complications: lymphome 

T. VINCENT 




MC = Modèle de l’ Iceberg 

1- biopsie duodénale 

clinique 

silencieuse 

Anomalie 

muqueuse 

intestinale 

=> atrophie villositaire, hyperplasie cryptes, infiltrat inflammatoire 

muqueuse normale 

atrophie villositaire (x100) 

Susceptibilité 

individuelle 

Latente 

latente 

sains Sains 

Muqueuse 

intestinale 

normale 

Prévalence # 1/100 (et non 1/1500…) 

2- Auto-anticorps 

anti-transglutaminase tissulaire 

anti-endomysium 

anti-gliadine 

anti-actine d’entérocytes 

t 

1-Ac anti-transglutaminase (tTG) 

‣ dirigés contre la transglutaminase tissulaire 2 

‣ de type IgA (IgG) 

‣ détection en ELISA 

avec t TG humaine purifiée 

ou recombinante (résultats ≠) 

très bonne corrélation avec anti-endomysium (même cible Agénique) 

reproductibilité, automatisation, non opérateur dépendant 

‣ sensibilité 95-100% 

‣ spécificité 90-100% 

T. VINCENT 




‣ intérêt diagnostique +++ 

Possibilité de déficit en IgA (2-3%): 

=> devant tout résultat négatif : dosage pondéral des IgA 

Si déficit => recherche des IgG anti-tTG 

: sen.98.7, spe. 98.6% 

‣ intérêt dans suivi RSG 

diminution rapide (5 à 17 sem), 

mais non synonyme de résolution d’ atrophie intestinale 

2-Ac anti-endomysium (EMA) 

‣ de type IgA 

‣ détection: IFI 

coupes œsophage de singe (1/3


intérêts des auto-anticorps 

Traitement 

Diagnostic 

de la maladie cœliaque typique 

Mieux cibler l’indication des biopsies qui reste l’étalon or 

alternatives aux biopsies ?? 

Nécessité de disposer de tests ultra-sensibles et spécifiques 

Diagnostic précoce des formes atypiques, asymptomatiques 

+ Dépistage des groupes à risque (apparentés 1°et MAI type DID) 

éviter les complications 

régime sans gluten (RSG) à vie 

=> reprise croissance 

=> disparition lésions muqueuses 

=> disparition Ac 

Suivit thérapeutique (RSG): 

alternative à la biopsie 

thérapeutiques alternatives au RSG 

- enzymes protéolytiques: détruire les peptides immunodominants de la 

gliadine résistant aux endopeptidases intestinales (inocuité ?) 

- blé transgénique dépourvu des épitopes toxiques (éthique) 

- inhibition tTG (effets II + épitopes tTG indépendants) 

- blocage DQ2 / peptides analogues (lie MHC mais n’activent pas le TCR) 

- Anti- NKG2D: efficace chez souris NOD (DID) 

- cytokines: IL10, anti-IL15, anti-IFN 

- anti-molécules d’adhésion: inhibe le recrutement des cell. inflamm. 

- induction d’une tolérance orale au gluten 

RSG = certes contraignant sur le plan personnel et social 

mais efficace et sans risque (compliance…) 

Problème: 

pas de modèle animal 

Sollid LM, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005 Mar;2(3):140-7. 

T. VINCENT

La maladie c? - Faculté de médecine de Montpellier

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