4.4.4.2 Développem<strong>en</strong>t pharmaceutiqueCette partie du dossier regroupe l’information sur les études de développem<strong>en</strong>t réalisées pour établir que lacomposition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnem<strong>en</strong>ts,les paramètres de la qualité microbiologique et les instructions d’utilisation sont appropriés pour l’utilisationprévue.Les études décrites dans le prés<strong>en</strong>t chapitre se distingu<strong>en</strong>t des essais de contrôle de routine réalisés <strong>en</strong> fonctiondes spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d’influ<strong>en</strong>cerla reproductibilité des lots, les performances du médicam<strong>en</strong>t et la qualité du médicam<strong>en</strong>t sont à id<strong>en</strong>tifier et àdécrire.À titre d’exemple on peut citer : la compatibilité de la substance active avec des excipi<strong>en</strong>ts et les caractéristiquesphysico-chimiques ess<strong>en</strong>tielles de la substance active susceptibles d’influ<strong>en</strong>cer la performance du produit fini,le choix des excipi<strong>en</strong>ts, tout surdosage de la ou des formulations, a sélection et l’optimisation du procédé defabrication ainsi que les différ<strong>en</strong>ces <strong>en</strong>tre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniquesess<strong>en</strong>tiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé.1.4.4.3. Procédé de fabrication duproduit fini.a) La description du mode de fabrication jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché est à prés<strong>en</strong>terde manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises <strong>en</strong> œuvre.À cet effet, cette description compr<strong>en</strong>d au minimum :• la m<strong>en</strong>tion des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critèresd’acceptation correspondants, permettant d’apprécier si les procédés employés pour la mise <strong>en</strong> formepharmaceutique n’ont pas pu provoquer l’altération des composants,• <strong>en</strong> cas de fabrication <strong>en</strong> continu, tous r<strong>en</strong>seignem<strong>en</strong>ts sur les garanties d’homogénéité du produit fini,• les études expérim<strong>en</strong>tales de validation du procédé de fabrication, lorsqu’il s’agit d’une méthode de fabricationpeu courante ou lorsque cela est ess<strong>en</strong>tiel compte t<strong>en</strong>u du produit,• pour les médicam<strong>en</strong>ts stériles, les r<strong>en</strong>seignem<strong>en</strong>ts sur les procédures aseptiques et/ou des procédés destérilisation mis <strong>en</strong> œuvre,• une composition détaillée.Le nom, l’adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site deproduction proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.b) Les r<strong>en</strong>seignem<strong>en</strong>ts concernant les essais de contrôle du produit qui peuv<strong>en</strong>t être réalisés à un stadeintermédiaire du procédé de fabrication, <strong>en</strong> vue de garantir la cohér<strong>en</strong>ce du procédé de production sont àindiquer.Ces essais sont indisp<strong>en</strong>sables pour permettre le contrôle de conformité du médicam<strong>en</strong>t à la formule lorsque,à titre exceptionnel, le demandeur prés<strong>en</strong>te une procédure analytique du produit fini ne comportant pas ledosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l’excipi<strong>en</strong>t soumis aux même exig<strong>en</strong>ces queles substances actives).Il <strong>en</strong> va de même lorsque les vérifications effectuées <strong>en</strong> cours de fabrication conditionn<strong>en</strong>t le contrôle de laqualité du produit fini notamm<strong>en</strong>t dans le cas où le médicam<strong>en</strong>t est ess<strong>en</strong>tiellem<strong>en</strong>t défini par son procédé defabrication.c) Une description, une docum<strong>en</strong>tation et des résultats des études de validation pour les étapes critiques ou lesdosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir.4.4.4.3 Contrôle des excipi<strong>en</strong>tsa) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l’excipi<strong>en</strong>t ou les excipi<strong>en</strong>ts sont énumérées <strong>en</strong> id<strong>en</strong>tifiant lestade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de cesmatières est à fournir. Une information démontrant que les matières répond<strong>en</strong>t à des normes appropriées pourl’usage prévu est à fournir.- 51 -
Les colorants satisfont dans tous les cas aux exig<strong>en</strong>ces des directives 78/25/CEE et 94/36/CE. En outre, lescolorants répond<strong>en</strong>t aux critères de pureté établis dans la directive 95/45/CE modifiée.b) Pour chaque excipi<strong>en</strong>t, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiquessont à décrire et à valider.c) Une att<strong>en</strong>tion particulière est à accorder aux excipi<strong>en</strong>ts d’origine humaine ou animale.S’agissant des mesures spécifiques pour la prév<strong>en</strong>tion de la transmission des <strong>en</strong>céphalopathies spongiformesanimales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipi<strong>en</strong>ts que le médicam<strong>en</strong>t est fabriqué conformém<strong>en</strong>tà la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des ag<strong>en</strong>ts des <strong>en</strong>céphalopathiesspongiformes animales par les médicam<strong>en</strong>ts à usages humain et vétérinaire et ses mises à jour, publiées par laCommission au Journal officiel de l’Union europé<strong>en</strong>ne.La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée <strong>en</strong> soumettant, de préfér<strong>en</strong>ce, un certificatde conformité au regard de la monographie pertin<strong>en</strong>te sur les <strong>en</strong>céphalopathies spongiformes transmissiblesde la Pharmacopée europé<strong>en</strong>ne, ou par la fourniture de données sci<strong>en</strong>tifiques démontrant cette conformité.d) Excipi<strong>en</strong>ts nouveauxPour l’excipi<strong>en</strong>t ou les excipi<strong>en</strong>ts utilisés pour la première fois dans un médicam<strong>en</strong>t ou par une nouvelle voied’administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôlesavec des référ<strong>en</strong>ces croisées à des données de sécurité d’appui, non cliniques et cliniques, conformém<strong>en</strong>t au formatpour les substances actives décrit plus haut.Il convi<strong>en</strong>t de prés<strong>en</strong>ter un docum<strong>en</strong>t cont<strong>en</strong>ant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiquesdétaillées.4.4.4.4 Contrôle du produit finiPour le contrôle du produit fini, le lot d’un médicam<strong>en</strong>t est l’<strong>en</strong>semble des unités d’une forme pharmaceutiqueprov<strong>en</strong>ant d’une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d’opérations de fabrication et/oude stérilisation ou, dans le cas d’un processus de production <strong>en</strong> continu, l’<strong>en</strong>semble des unités fabriquées dansun laps de temps déterminé.Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables <strong>en</strong> t<strong>en</strong>eur <strong>en</strong> substance active ne peuv<strong>en</strong>t pasdépasser ± 5 % dans le produit fini, au mom<strong>en</strong>t de la fabrication.Une information détaillée sur les spécifications, (dissémination et durée de conservation) la justification de leurchoix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir.Normes ou substances de référ<strong>en</strong>cesLes préparations et les normes de référ<strong>en</strong>ce utilisées pour l’essai du médicam<strong>en</strong>t fini sont à id<strong>en</strong>tifier et à décrire<strong>en</strong> détail, si elles n’ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.Stabilité du produit finia) Les types d’études réalisées, les protocoles utilisés, et les résultats des études sont à résumer ;b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l’information sur les procédures analytiques utiliséespour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à prés<strong>en</strong>ter suivant un format approprié ; pourles vaccins, l’information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances ;c) Le protocole de stabilité post autorisation et l’<strong>en</strong>gagem<strong>en</strong>t de stabilité sont à fournir.- 52 -
Change language