Graft Versus Host Disease.

167บทความ ฟน วิชาGraft Versus Host Diseaseอาทิตย อัง กานนทสาขา โลหิต วิทยา ภาควิชา อายุรศาสตร คณะ แพทยศาสตรโ รง พยาบาล รามาธิบดี มหาวิทยาลัย มหิดลวัตถุประสงค1. อธิบาย ไดวา graft versus host disease (GVHD) คือ อะไร พบ ใน กรณีใด และ มีปจจัย เสี่ยง อะไร2. อธิบาย กลไก การ เกิด GVHD ไดอยาง คราว ๆ3. สามารถ บอก ความ แตก ตาง ของ พยาธิกําเนิด และ อาการ ทาง คลินิกของ acute และ chronic GVHD ได4. สามารถ บอก หลักการ ปองกัน และ การ รักษา GVHD ไดGraft versus Host Disease (GVHD) เปนปฏิกิริยา ทาง ภูมิคุมกัน ซึ่ง เกิด ขึ้น เมื่อ มี viable T lymphocyte เขา ไป เพิ่ม จํานวน และ ทําใหเกิด อันตราย ตอ เนื้อเยื่อ ของ Host ภาวะ นี้ สามารถ พบ ได หลัง จาก ที่ hostไดรับ lymphocyte จาก ผูอื่น เขา ไป พบ ไดใน หลาย ภาวะแต ภาวะ ที่ พบ ได บอย ที่ สุด คือ ภาย หลัง การ ปลูก ถาย ไขกระดูก ซึ่ง มีรายงาน มา ตั้งแตเริ่ม ทํา การ ปลูก ถาย ไข กระดูกใน สมัย แรก ๆ ใน การ ปลูก ถาย ไข กระดูก ใน สัตวทดลอง ซึ่งพบ วา สัตวที่ไดรับ ไข กระดูก เขา ไป โดย ไมทราบ วา มี histocompatibility antigen ตรงกัน หรือ ไมนั้น จะ มีอาการปวย เกิด ขึ้น หลัง จาก ที่ มี ปลูก ถาย ติด แลว ซึ่ง ใน ขณะ นั้นเรียก กัน วา secondary syndrome หรือ Runt diseaseGVHD เปน หนึ่ง ใน ภาวะ แทรก ซอน ที่อันตราย ทําใหเกิด อัตรา ความ เจ็บ ปวย และ การ เสีย ชีวิต ไดสูง ที่สุด ภายหลัง การ ปลูก ถาย ไข กระดูก ประมาณ วา ผูปวย ที่ไดรับ ปลูกไดรับ ตน ฉบับ 17 มกราคม 2546 ได ลง ตี พิมพ 14 มีนาคม 2546ตองการ สําเนา ตน ฉบับ กรุณา ติด ตอ นพ. อาทิตย อัง กานนท สาขาโลหิต วิทยา ภาควิชา อายุรศาสตร คณะ แพทยศาสตร โรงพยาบาลรามาธิบดี เขตราชเทวี กรุงเทพฯ 10400ถาย ไข กระดูก แบบ allogeneic จะ เกิด ภาวะ นี้ไดมาก ถึงรอยละ35-60 1 และ เปน สาเหตุ ของ การ เสีย ชีวิต ได ถึงรอยละ 15 ของ การ เสีย ชีวิต ของ ผูปวย ทั้ง หมด ใน ประเทศไทย ถึง แม จะ มี รายงาน วา ภาวะ นี้ พบ ได นอย กวา ใน ตางประเทศ 2 แตก็ยัง เปน ภาวะ แทรก ซอน ที่สําคัญ โดย เฉพาะเมื่อ มีการ ใช peripheral blood เปน แหลง ของ เซลลตนกําเนิด เม็ด เลือด แทน ไข กระดูก มาก ขึ้น 3 และ ใน อนาคต อันใกลนี้ หาก มีการ ใชเซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด จาก ผูบริจาคที่ ไม ใช ญาติ (matched unrelated donor) มาก ขึ้นภาวะแทรก ซอน นี้ก็จะ ยิ่ง พบ ไดมาก ขึ้น ตาม ไป ดวยBillingham เปน ผูที่อธิบาย กลไก การ เกิด GVHD ไวเมื่อ ป ค.ศ. 1966 วา การ จะ เกิด ภาวะ นี้ขึ้น มา ไดนั้น จะ ตองมีปจจัย 3 ประการ คือ 4• Lymphocytes ที่ host ไดรับ เขา ไป จะ ตอง เปนimmunocompetent cells และ สามารถ เพิ่ม จํานวน ในตัว host ได• Lymphocytes นั้น จะ ตอง มอง เห็น host นั้นเปน foreign body กลาว คือ host จะ ตอง มี histocompatibility complex ที่ตัว lymphocytes นั้น ไมมีวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2546

168 อาทิตย อังกานนท• Host นั้น ไม สามารถ จะ สรางปฏิกริยา ภูมิตานทาน ขึ้น มา เพื่อ กําจัด lymphocytes ที่ไดรับ เขา ไป ไดปจจัย เสี่ยงเนื่อง จาก กลไก การ เกิด โรค เปน ผล มา จาก ความ แตกตาง ของ tissue antigen และ การ ทํางาน ของ T lymphocytes ดังนั้น โอกาส จะ เกิด โรค นี้ จะ มาก ขึ้น หาก มีขนาด ของ กลไก ดัง กลาว นั้น มาก ขึ้น เรา อาจ แยก ปจจัยเสี่ยง ที่จะ ทําใหเกิด acute และ chronic GVHD ออกจาก กัน ดังนี้ปจจัย เสี่ยง ของ AcuteGVHD• การ ใชยา กด ภูมิคุมกัน เพียง ตัว เดียว แทน การ ใชเปน หลาย ชนิด• จํานวน donor cells ที่ผูปวย ไดรับ ( ทั้ง CD3+และ CD34+ cell)5, 6• การ ใช peripheral blood เปน แหลง ของ stemcell แทน ที่ ไข กระดูก 3• ความ แตก ตาง ใน major และ minor histocompatibility complex ( เชน HA-1 antigen)ระหวางผูปวย และ ผูบริจาค 7, 8• ผูปวย อายุมากปจจัย เสี่ยง ของ Chronic GVHD 9,10• การ ที่ผูปวย มี acute GVHD grade II-IV นํา มากอน• ผูปวย ชาย ที่ไดรับ เซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด จาก ผูบริจาค ซึ่ง เปน หญิง ซึ่ง เคย ตั้งครรภ หรือ เคย ไดรับ เลือด• ผูปวย อายุมาก• ผูปวย ที่ ไดรับ ปลูก ถาย เนื่อง จาก เปน chronicmyelogenous leukemia• การ ใช peripheral blood เปน แหลง ของ เซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด แทน ที่ไข กระดูก3 ผูปวย จะ มีrelative risk ของ การ เกิด chronic GVHD เทากับ 1.53(95% CI 1.25-1.88) ซึ่ง มาก กวา relative risk ของ การเกิด acute GVHD ซึ่ง ก็เพีมขึ้น เชน กัน• การ ใช donor lymphocyte infusion ภาย หลังการ ปลูก ถาย• ระยะ เวลา ของ การ ใหยา กด ภูมิคุมกัน ที่สั้น เกิน ไปลักษณะ การ เกิด โรค และ พยาธิสรีรวิทยาGraft versus host disease ที่ เกิด ตาม หลัง ปลูกถาย ไข กระดูก อาจ แบง ได เปน 2 ประเภท คือ acutegraft versus host disease และ chronic graft versus host disease ทั้ง นี้ ทั้ง 2 ประเภท นี้ มี ความ แตกตางกัน ใน แงของ ระยะ เวลา ที่เกิด โรค หลัง จาก ไดรับ เซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด เขา ไป พยาธิสรีรวิทยา รวม ทั้ง อาการแสดง ของ โรค และ วิธีการ รักษาAcute graft versus host diseaseปฏิกิริยาaGVHD เกิด ขึ้น เนื่อง จาก มีtissueinjuries อัน เปน ผล สืบ เนื่อง มา จาก พิษ ของ conditioningregimen ที่ มี ผล ตอ เนื้อ เยื่อ ชนิด อื่น ที่ ไม ใช ไข กระดูกปฏิกิริยา นี้ จะ เกิด ขึ้น ภาย ใน 100 วัน หลัง จาก ให stemcell เขา ไป ไดมีผูแบง ปฏิกิริยา นี้ออก เปน3 phase ตามระยะ ของ กลไก การ เกิด โรค ดังนี้11ระยะ ที่ 1 Tissue injuries จาก conditioningregimen เกิด จาก conditioning regimen ที่ ให กับผูปวย ไมวา จะ เปน ยา เคมีบําบัด ขนาด สูง หรือ การ ฉาย แสงรังสีไป ทําใหเกิด อันตราย ตอ เนื้อ เยื่อ ตาม อวัยวะ ตางๆ ของhost เชน ผิว หนัง, intestinal mucosa, ตับ เปนตนทําใหเกิด การ หลั่ง inflammatory cytokines เชน TNFalpha หรือ interleukin 1 ซึ่ง มี ผล ตอมา ทําให มี การupregulate MHC molecule และ adhesion molecule ใน บริเวณ นั้น ออก มา ทําให เนื้อ เยื่อ บริเวณ นั้น มีโอกาส เกิด ปฏิกิริยา กับ donor lymphocytes ที่จะ ไดรับเขา ไป สูง ขึ้นระยะ ที่2 DonorT cell activation ใน ระยะ นี้ hostantigen ที่ ถูก upregulate ขึ้น จาก ระยะ ที่ 1 จะ ถูกpresent ตอ donor T cells ที่ ให เขา ไป โดย ผาน ทางantigen presentingcell (APC) ซึ่ง จะpresentantigen ดัง กลาว ผาน ทาง HLA complex ไป ยัง T cellreceptor ของT cell ของ ผูบริจาค ซึ่ง จะ เปน T-helperThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 2 April-June 2003

Graft Versus Host Disease1691 (Th1) subset ของT helper cells ซึ่ง เซลล เหลา นี้จะ หลั่ง interleukin 2 ออก มา ไป ขยาย ผล การ กระตุนระบบ ภูมิคุมกัน ทั้ง ใน ลักษณะ ของ cytotoxic T cellsและ NK cell ทําใหมีการ แบง ตัว ของ เซลลเหลา นี้ที่มีความจําเพาะ ตอ host antigen ออก มา มาก ขึ้น เตรียม พรอมที่จะ เขา สูระยะ ที่ 3 ตอไประยะ ที่3 Inflammatory effectors เมื่อ มีกลุม ของimmunologic effector cells ที่มีความ จําเพาะ ใน การ ทําปฏิกิริยา กับ เนื้อ เยื่อ เปาหมาย ของ host มาก ขึ้น เซลลเหลา นี้จะ ทําใหเกิด อันตราย ตอ เนื้อ เยื่อ ของ host เหลา นี้อยางไร ก็ดี ขั้นตอน ราย ละเอียด ของ ปฏิกิริยา นี้ ยัง ไมเปนที่เขาใจ อยาง ลึก ซึ้ง วา เกิด ขึ้น ผาน เซลลชนิด ใด ขั้นตอน ใดโดย ละเอียด เขาใจ วา เปน ปฏิกิริยา ที่เกิด ขึ้น ผาน การ ทํางานของ ทั้ง cytokines ที่ หลั่ง ออก มา และ immunologiceffectors cell ทั้ง large granular lymphocyte (LGL)และ NK cell ที่อยู ใน บริเวณ ของ อวัยวะ เปาหมาย นั้นโดยมี เปาหมาย ให เกิด apoptosis ของ cell ใน อวัยวะเปาหมาย ผาน ทาง fas-fas ligand pathway และPerforin-Granzyme B pathwayChronic graft versus host diseaseปฏิกิริยา นี้ เปน ปฏิกิริยา ที่ เกิด ขึ้น ใน resolutionphase และ มี ลักษณะ ทาง คลิ นิกคลาย คลึง กับ โรค autoimmune หลาย ชนิด พยาธิสภาพ สวน มาก จะ เปน การสะสม ของ collagen ที่ บริเวณ อวัยวะ เปาหมาย โดย มีlymphocyteinfiltration ไมมาก นัก ดังนั้น กลไก การเกิด โรค ใน ระดับ เซลล หรือ โมเลกุล จึง นา จะ คลาย คลึง กับโรค ทาง autoimmune ดวย เชื่อ วา host antigen ที่เปน ตัว กระตุน ใหเกิด อาการ ขึ้น อาจ ไมใช host alloantigen เหมือน ใน acute GVHD แต อาจ เปน publicdeterminant ของ MHC class II molecules มาก กวาสวน T cells ที่ ทําให เกิด ปฏิกิริยา ขึ้น นั้น สามารถ หลั่งcytokines เชน IL-4 หรือ interferon gamma ออก มาได โดย ไมตอง พึ่ง IL-2 เหมือน ใน acute GVHDใน acute GVHD นั้น การ present antigen ใหกับ Tcell กระทํา ผานhostderivedAPCs ซึ่ง เชื่อ วายัง หลง เหลือ รอด จาก conditioning regimen และ นําเสนอantigen ของ ตัวhost เอง ใหกับdonorTcellsแตใน chronic GVHD นั้น มีหลักฐาน ใน สัตวทดลอง ที่ยืนยัน วา ขบวน การ นี้ จะ เกิด ขึ้น ได ผาน ทาง donor derived APCs โดย มี donor-derived post thymicTcells เปน effector cells 12ปจจัย อีก อยาง หนึ่ง ที่ เปน ตัวการ สําคัญ ที่ ทําให เกิดchronic GVHD ขึ้น คือ การ ที่ มี อันตราย ตอ ตอม thymus ระหวาง ที่ ผูปวย ไดรับ conditioning regimenเมื่อมีT cell reconstitution เกิด ขึ้น หลัง จาก เริ่ม มี ปลูกถาย ติด ขบวน การ ที่จะ สอนTcell ใหรูจัก กับselfantigen ใน thymus จึง มี ความ บกพรอง ไป self reactive T cells ซึ่ง เปน ตัว จักร สําคัญ ใน การ กอ ให เกิดchronic GVHD จึง หลุด รอด จาก ขบวน การ กลั่น กรองของ thymus มา ได ขบวน การ นี้จะ คลาย คลึง กับ การ เกิดautologous GVHD ซึ่ง มี ผู รายงาน ไว ใน ผูปวย ที่ ไดรับการปลูก ถาย แบบautologousลักษณะ อาการ ทาง คลินิกAcute graft versus host diseaseอาการ อาจ เกิด ขึ้น ไดกับ เนื้อ เยื่อ ของ อวัยวะ ตางๆ กันแตอวัยวะ ที่สังเกต เห็น ไดชัดเจน ที่สุด มี3 อวัยวะ คือ ผิวหนัง ลําไส และ ตับ อาการ จะ เริ่ม เกิด ขึ้น ภาย ใน 7-100 วันหลัง ใหเซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด โดย ทั่ว ไป ผิว หนัง จะ เปนที่แหง แรก ที่จะ แสดง อาการ โดย มัก จะ แสดง อาการ เปน ผื่นแดง บริเวณ ฝา มือ ฝา เทา หนาผาก หนาอก หรือ ตน คอผื่นเหลา นี้ บาง ครั้ง จะ แยก ยาก จาก ภาวะ การ แพ ยา หรือปฏิกิริยา ของ รางกาย ตอ อันตราย อื่น เชน sepsis เปนตนพบ วา บาง ครั้ง ตอง อาศัย การ ตัด ชิ้น เนื้อ จาก ผิว หนัง ไป ตรวจเพื่อ ยืนยัน การ วินิจฉัย ความ รุน แรง ของ โรค ขึ้น อยู กับปริมาณ ของ ผิว หนัง ที่เกิด โรค และ ความ รุน แรง ของ รอยโรค ใน ผูปวย ที่มีอาการ รุน แรง มาก จะ เกิด การ แยก ตัว ของชั้น epidermis เหมือน กับ ผูปวย ที่ เปน โรค toxic epidermal necrolysis ไดวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2546

170 อาทิตย อังกานนทAcute graft versus host disease ของ ลําไส จะแสดง อาการ ทอง เสีย และ ปวด ทอง ผูปวย อาจ จะ มีอาการเพียง ถาย อุจจาระ เพิ่ม ขึ้น วัน ละ 3-4 ครั้ง ไป จน ถึง ทองเสีย รุน แรง คือ ถาย มาก กวา วัน ละ 1.5 ลิตร ก็ ได หาก มีอาการ มาก อาจ มีgeneralizedileus หรือ ถาย อุจจาระเปน เลือด สด ได ภาวะ นี้ตอง แยก จาก ภาวะ อื่น ที่สําคัญ อีก2 ภาวะ คือ ภาวะ antibiotics assoicated diarrheaและ ลําไสอักเสบ จาก การ ติดเชื้อ cytomegalovirusAcute graft versus host ของ ตับ จะ แสดง อาการใหเห็น โดย ที่ผูปวย จะ มี enzyme ของ ตับ เพิ่ม สูง ขึ้น และจะ มี bilirubin ใน เลือด เพิ่ม ขึ้น ภาวะ นี้ ตอง แยก จากภาวะ veno-occlusive disease ของ ตับ ซึ่ง ภาวะ หลัง นี้จะ มีอาการ ของ การ คั่ง ของ น้ํา ใหเห็น ชัดเจน มาก กวา แตระยะ เวลา ที่ เกิด อาจ เกิด ใน เวลา ที่ ใกล เคียง กัน ได นอกจาก นั้นdruginducedhepatotoxicity ก็อาจ เกิด ขึ้นไดจาก ยา หลาย ตัว ที่ใชอยูใน ระยะ นั้น เชนcyclosporinเปนตน และ อาจ ทําให เกิด อาการ ที่ คลาย คลึง กัน ได จึงจําเปน ตอง คอย ตรวจ วัด ระดับ ยา ให อยู ใน เกณฑ ที่เหมาะสม เสมอ ใน ราย ที่การ วินิจฉัย ทาง คลีนิคทํา ไดยากอาจ ตอง อาศัย การ ทํา ตัด ชิ้น เนื้อ โดย เทคนิค transjugularliver biopsy เขา มา ชวย แยกเนื่อง จาก อาการ ความ รุน แรง ของ acute graftversus host แตก ตางกัน ไป ใน ผูปวย แตละ คน ดังนั้น จึงจําเปน ตอง มีระบบ วิธีใน การ จําแนก ความ รุน แรง ของ โรคขึ้น มา เพื่อ ใช เปน แนว ทาง ใน การ รักษา และ เพื่อ เปรียบเทียบ ผล การ รักษา การ จําแนก ความ รุน แรง ของ โรค นี้ ใชวิธีดูความ รุน แรง ของ แตละ อวัยวะ จัด เปน stage ขึ้น มาและ นํา stage ของ แตละ อวัยวะ มา รวม กัน เปน overallgrading อีก ครั้ง หนึ่ง ตาม ตาราง ที่ 1 13นอก เหนือ จาก อวัยวะ หลัก 3 อวัยวะ ดัง กลาว แลวอาการ แสดง อีก อยาง หนึ่ง ของ acute GVHD ที่มีผูสนใจมาก ขึ้น ใน ปจจุบัน คือ acute GVHD ทาง เดิน อาหาร สวนตาราง ที่ 1 การ จําแนก ความ รุน แรง ของ Acute Graft versus Host Diseaseการ จําแนก ความ รุน แรง ตาม อวัยวะระยะ + ++ +++ ++++ผิว หนังทาง เดินอาหารตับ< 25% maculopapularทอง เสีย >500 มล.Bilirubin 2-3มก./ ดล.25-50% maculopapularทอง เสีย >1,000 มล.Bilirubin 3-6มก./ ดล.Gen.erythroderma.ทอง เสีย >1,500 มล.Bilirubin > 15มก./ ดล.Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 2 April-June 2003Gen. erythroderma withbullae & desquamationทอง เสีย >1,500mLรวม กับ อาการ ปวด ทองรุน แรง ± ileusBilirubin > 15มก./ ดล.การ จําแนก ความ รุน แรง โดย รวมระดับ ระยะ ของ อวัยวะ ที่ เกี่ยวของI ระยะ + to ++ ของ ผิว หนัง, ไม มี ทาง เดิน อาหาร หรือ ตับ, ไม มี การ ทํางาน ลดลง ของ อวัยวะII ระยะ+ to +++ ของ ผิว หนัง, + ทาง เดิน อาหาร หรือ ตับ ( หรือ ทั้ง คู), มี การ ลดลง ใน การ ทํางาน ของ อวัยวะเล็ก นอยIII ระยะ ++ to +++ ของ ผิว หนัง, ++ to +++ ทาง เดิน อาหาร หรือ ตับ ( หรือ ทั้ง คู), มี การ ลดลง ใน การ ทํางานของ อวัยวะ มากIV เหมือน ระดับ III แต มี การ ลดลง ใน การ ทํางาน ของ อวัยวะ อยาง ชัดเจน

Graft Versus Host Disease171บน 14 ซึ่ง จะ ทําใหผูปวย มีอาการ ปวด ทอง คลื่นไสอาเจียนและ เบื่อ อาหาร อาการ ดัง กลาว จะ เกิด ขึ้น ใน ชวง 10-20 วันหลัง จาก การ ให เซลล ตน กําเนิด เม็ด เลือด พบ วา การ ใหcorticosteroid ใน ขนาด กลาง ถึง สูง จะ ทําให อาการ ดังกลาว ดีขึ้น ได จาก การ ศึกษา ใน ลักษณะ prospectiveโดยการ ทําendoscope และ ตัด ชิ้น เนื้อ ใน ผูปวย หลัง ทําการ ปลูก ถาย ทุก ราย พบ วา ผูปวย ประมาณ รอยละ 46 มีหลักฐาน วา เกิด ภาวะ นี้ขึ้น 15 แตผูปวย ประมาณรอยละ 13-25 เทานั้น ที่มีอาการ อาการ นี้อาจ เกิด จาก herpes infection ก็ไดเชน กันChronic graft versus host diseaseอาการ และ อาการ แสดง ของ cGVHD จะ คลาย คลึงกับ โรค ทาง autoimmune diseases หลาย ชนิด เกิด ขึ้นจาก การ ทําลาย เนื้อ เยื่อ ของ host โดย ไมตอง มีภาวะ การอักเสบ หรือ injuries นํา มา กอน และ สามารถ เกิด ไดกับหลาย อวัยวะ มัก เกิด กับ อวัยวะ หลัก ที่เกิด โรค ในacuteGVHD คือ ผิว หนัง และ ตับ และ ยัง เกิด ขึ้น กับ อวัยวะ อื่นๆ ได อีก เชน ปอด หรือ เกิด กับ ระบบ ภูมิตานทาน ของผูปวย เอง ทําใหผูปวย กลุม นี้มีลักษณะ ของ immunodeficiency และ มี การ ติดเชื้อ ซ้ําซอน ได บอยchronicGVHD นี้จะ เกิด ขึ้น ภาย หลัง 100 วัน หลัง จาก ไดเซลลตนกําเนิด เม็ด เลือด ไป แลว โดย อาจ จะ เกิด ขึ้น ไดโดย ที่มี หรือไมมี acute GVHD นํา หนา มา กอน ก็ไดผูปวย ที่ มี chronic GVHD ของ ผิว หนัง จะ มีลักษณะ การ เปลี่ยน แปลง เหมือน กับ lichen planus โดยที่ รอย โรค จะ อยู กระ จัด กระจาย ตาม ศีรษะ ลํา คอ ลําตัวหรือ แขน ขา เมื่อ การ ดําเนิน โรค นาน ขึ้น การ เปลี่ยน แปลงจะ มีลักษณะ เหมือน poikiloderma อาจ จะ เห็น ลักษณะของ การ อักเสบ เชน ผิว หนัง แดง หรือ มี desquamationหรือ มี hypopigmentation หรือ ถา อาการ ของ โรค รุน แรงมาก จะ เกิด fibrosis ขึ้น ตาม dermis และ adnexalstructure ของ ผิว หนัง ทําใหมีผม รวง และ มีลักษณะ ทั่วไป คลาย scleroderma ไดอาการ ของchronicGVHD อาจ จะ สังเกต เห็น ไดที่mucous membrane เชน เยื่อ บุตา หรือ ชอง ปาก อาการแรก ที่อาจ จะ สังเกต ได คือ ปาก แหง ตา แหง เนื่อง จาก เกิดอันตราย ตอ ตอม น้ําลาย และ ตอม น้ําตา คลาย กับ ภาวะsicca syndrome หาก อาการ เปน มาก ขึ้น จะ สังเกต เห็นแผล ใน ชอง ปาก ลักษณะ อาจ เปน ฝา สี ขาว ไป จน กระทั่งถึง lichenoid lesion ที่กระพุง แกม และ ลิ้น ซึ่ง ตอง แยกจาก ภาวะ candidiasis และ herpes infectionอาการ แสดง ของ chronic GVHD ที่ ตรวจ พบ ได ที่ตับ คือ การ ที่มี cholestatic jaundice โดย จะ ตรวจ พบวา ผูปวย จะ มี alkaline phosphatase สูง ขึ้น มากประมาณ 5-10 เทา ของ คา ปกติ สวน transaminasesอาจ สูง ไดตั้งแต 2-10 เทา และ มีคา bilirubin สูง ขึ้น ในระยะ หลัง ที่มีการ ใช peripheral blood stem cell เปนแหลง ของ การ ทํา ปลูก ถาย พบ วา ผูปวย มาก กวา รอยละ 75จะ มี liver enzyme ผิด ปกติ ใน ชวง ระยะ ที่ กําลัง ลด ยาimmunosuppressive drugs แตสวน ใหญจะ ไมคอย มีอาการ ทาง คลีนิค ผูปวย บาง ราย อาจ มีการ ทํางาน ของ ตับผิด ปกติ ใน ลักษณะ ดัง กลาว ติด ตอ กัน หลาย ป แต พบ วาผลสืบ เนื่อง เชน ภาวะ cirrhosis, portal hypertensionหรือ ตับ วาย พบ ไดคอน ขาง นอย 1อาการ ที่ เปน ผล สืบ เนื่อง มา จาก การ เกิด chronicGVHD อยาง หนึ่ง ก็คือ ผูปวย จะ มีระดับ ภูมิตานทาน ต่ําลง ทั้ง humoral และ cell mediated immune response ทําใหติดเชื้อ ไดงายการ แบง ความ รุน แรง ของ chronic GVHD ดั้งเดิมนิยม แบง เพียง 2 stage คือ limited และ extensivedisease 16 กลาว คือ หาก มี เพียง localized skin involvement โดย อาจ จะ มีหรือ ไมมีการ ทํางาน ของ ตับ ผิดปกติ ก็ ได ก็ ให ถือ วา เปน limited disease แต หาก มีอาการ มาก กวา นั้น เชน มีผิว หนัง เกิด โรค ทั่ว ไป หมด หรือ มีลักษณะ เนื้อ เยื่อ ของ ตับ เปน chronic aggressivehepatiti, bridging necrosis หรือ มีลุก ลาม ไป ยัง อวัยวะอื่น ๆ ก็ใหถือ วา เปน extensive disease อยางไร ก็ดี ในระยะ หลัง นี้ ได มี ผู เสนอ วิธี แยก แยะ ความ รุน แรง ของวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2546

172 อาทิตย อังกานนทchronic GVHD ขึ้น มา ใหม เนื่อง จาก วิธี เดิม นั้น ไมสามารถ บอก ถึง พยากรณ โรค ของ ผูปวย ได ดี นัก ได มี ผูเสนอ รูปแบบ การ พยากรณ โรค ของ ผูปวย โดย อาศัยอาการ แสดง ทาง คลินิก3 อยาง คือ มีโรค ที่ผิว หนัง มากกวา รอยละ 50 เกร็ด เลือด ต่ํา กวา 100,000/มม. 3 และ การที่โรค เริ่ม เปน แบบ progressive17 ซึ่ง ขณะ นี้ผูเสนอ กําลังรวบรวม ขอมูล ให มาก ขึ้น เพื่อ ที่ จะ เสนอ เปน วิธีการ แบงความ รุน แรง ที่จะ บอก ถึง พยากรณโรค ไดดีขึ้น ตอไปGraftversusHostandGraftversusTumorEffectsอัน ที่จริง แลว การ เกิด ภาวะ GVHD นั้น ไมใชวา จะ มีแตผล เสียทีเดียว ใน ปจจุบัน เปน ที่ยอม รับ กัน แลว วา การทําลาย โรค ดั้งเดิม ของ ผูปวย โดย เฉพาะ โรค มะเร็ง นั้นภูมิตานทาน ของ graft มีบทบาท สูง มาก ไดมีผูพิสูจนแลววา conditioning regimen ที่ใหเขา ไป กอน ที่จะ ใหเซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด นั้น ยัง ไมสูง มาก ขนาด ที่จะ ทําลาย เซลลมะเร็ง ไดทุก เซลลยก ตัวอยาง เชนtotalbodyirradiation ถา จะ ใหทําลาย เซลลมะเร็ง ไดทั้ง หมด จะ ตอง ใหในขนาด ที่สูง ถึง 5,000 cGy ซึ่ง จะ เปน ขนาด ที่มีผล ขาง เคียงตอ extramedullary สูง มาก และ ผูปวย จะ เสีย ชีวิต เนื่องจาก ผล ขาง เคียง เหลา นี้ ดังนั้น การ ที่ผูปวย ที่ไดรับ การ ปลูกถาย แบบallogeneic แลว หาย ขาด จาก โรค สวน หนึ่ง เปนเพราะ ภูมิตานทาน ของ graft เปน ตัว จักร สําคัญ ใน การทําลาย เซลลมะเร็ง ที่ยัง คง หลง เหลือ อยู กระบวน การ นี้อาจเรียก วา เปน graft versus tumor effectใน ป 1990 Kolb และ คณะ 18 ได รายงาน ถึง การ ใชdonor lymphocytes infusion ใน การ รักษา ผูปวยchronic myeloid leukemia ที่ กลับ เปน ใหม ภาย หลังไดรับ การ ปลูก ถาย แบบ allogeneic และ พบ วา สามารถทําใหผูปวย กลับ เขา สูภาวะdonorchimerism ใหมไดและ เซลล มะเร็ง หาย ไป โดย ที่ ไม ตอง ให เซลล ตน กําเนิดเม็ด เลือด เขา ไป ใหม เปน การ ยืนยัน วา กระบวน การgraft versus tumor นั้น มีอยูจริง ใน ระยะ หลัง นี้การ ทําปลูก ถาย ใน ลักษณะ ของ non-myeloablative หรือreducedintensity ก็เปน การ ประยุกตเอา ความ รูเกี่ยวกับ graft versus tumor นี้ มา ใชทําใหไมจําเปน ตอง ใหconditioning regimen ที่ รุน แรง แก ผูปวย โดย อาศัยgraft versus host effects และ graft versus tumoreffects ทําใหเกิด การ ปลูก ถาย ติด และ การ ควบคุม โรค ที่ดี ได การ ศึกษา ที่ กําลัง เขมขน อยู ใน ขณะ นี้ คือ การ แยกgraft versus host และ graft versus tumor ออก จากกัน เพื่อ ที่ จะ ได ใช ประโยชน จาก graft versus tumorใหเต็ม ที่ ใน ขณะ ที่ คอย ดูแล ให เกิด ภาวะ graft versushost ใหนอย ที่สุดการ ปองกันเนื่อง จาก GVHD ทั้ง acute และ chronic เปนภาวะ ที่หาก เกิด ขึ้น แลว มัก จะ ใหการ รักษา ไมไดผล ดังนั้นวิธีที่ดีที่สุด ที่จะ จัดการ คือ ปองกัน ไมใหเกิด ขึ้นการ ปองกัน อันดับ แรก คือ การ ลด ความ แตก ตาง ของgraft และhost ลง ใหนอย ที่สุด ผูปวย ที่ไดรับ เซลลตนกําเนิด เม็ด เลือด จาก พี่นอง ที่ มี matched HLA จะ มีโอกาส เกิด ภาวะ นี้ ได นอย ที่ สุด ผูปวย ที่ ไดรับ เซลล ตนกําเนิด เม็ด เลือด จาก ผูบริจาค ที่เคย expose กับ antigenมา มาก เชน คน อายุ มาก หรือ ผูหญิง ที่ เคย ตั้งครรภ จะเกิด ภาวะ นี้ ได มาก ดังนั้น การ เลือก ผู บริจาค จึง เปนขั้นตอน ที่สําคัญ มาก ขั้นตอน หนึ่ง ที่จะ ชวย ลด ความ เสี่ยงที่จะ เกิด graft versus host ลง มา ได ดังนั้น เรา จึง มัก จะเลือก ผู บริจาค ที่ เปน พี่นอง กอน ที่ จะ เลือก matchedunrelated donor เสมอ และ หาก พี่นอง ที่ จะ เลือก ได มีหลาย คน ที่ มี HLA matched กับ ผูปวย เรา จะ เลือก ผูบริจาค ที่เปน ผูชาย ผูบริจาค ที่อายุนอย หรือ หาก เปน หญิงก็ไมควร จะ เปน หญิง ที่ตั้งครรภมา กอน เปนตนการ ปองกัน อันดับ ที่สอง คือ การ ปองกัน การ ทํางาน ของT cell ของ graft การ ปองกัน ใน ลักษณะ นี้ อาจ ทํา ได 2ลักษณะ คือการ ลด การ ทํางาน ของ T cell ใน graft หลัง จากinfuse ไป แลว โดย ใชยา กด ภูมิตานทานการ ให ยา กด ภูมิตานทาน แก ผูปวย เปน วิธี ที่ ลด อัตราThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 2 April-June 2003

Graft Versus Host Disease173การ เกิด graft versus host ลง อยาง ไดผล ใน ระยะ แรกของ การ ปลูก ถาย ยา กด ภูมิตานทาน ที่ ใช กัน คือ prednisolone และ methotrexate ผล การ รักษา ใน ระยะ นั้นยัง ไมดีนัก ตอมา ใน ระยะ ป1970’s ไดเริ่ม มีผูใชcyclosporin ใน การ ปลูก ถาย และ พบ วา ผล การ ปลูก ถาย ดีขึ้นอยาง มาก สูตร ยา กด ภูมิตานทาน ที่ใชกัน อยาง แพรหลายใน ปจจุบัน คือ การ ใช รวม กับ ของ cyclosporin กับmethotrexate เนื่อง จาก พบ วา หาก ให ยา ทั้ง สอง ตัวรวมกัน แลว จะ ไดผล เหนือ กวา การ ให cyclosporin เพียงตัว เดียว หรือ methotrexate เพียง ตัว เดียว สูตร ของการใชยา ทั้ง สอง รวมกัน ที่ใชกัน มาก คือ cyclosporin ใหตั้งแต 1 วัน กอน ใหเซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด เปน เวลา 6เดือน โดย รักษา ระดับ ยา ที่ 150-250 ng/mL รวม กับmethotrexate ใน วันที่ 1, 3,6 และ 11 19 สําหรับ การ ใชIVIG ใน ระยะ แรก หลัง การ ปลูก ถาย นั้น พบ วา สามารถ ลดอัตรา การ เกิด acute GVHD ลง ไดโดย มี relative riskอยูที่ 0.68 (95% CI, 0.45-1.02) แตไมลด อัตรา การ เกิดchronic GVHD 20ใน ระยะ หลังๆ มียา กด ภูมิตานทาน ตัว ใหมออก มา ใชงาน มาก ขึ้น เชน tacrolimus ซึ่ง เปน ยา ที่ปองกันT cellactivation คลาย cyclosporine แตจะ ไมมีผล ตอ NKcell และ mycophenolate mofetil ซึ่ง เปน ยา ที่ ยับยั้งการ สราง purine ที่ ออก ฤทธิ์ ดี ใน lymphocytes ในปจจุบัน จึง มีรายงาน ผล การ ศึกษา เปรียบ เทียบ ยา ใหมเหลานี้ กับ ยา ดั้งเดิม ที่ใชอยูมาก ขึ้น พบ วา tacrolimus ซึ่ง มีกลไก การ ออก ฤทธิ์คลาย คลึง กับ cyclosporin แตมีระดับยา ใน ตับ ดี กวา จะ ให ผล ดี กับ ผูปวย ที่ มี GVHD ที่ ตับเหนือกวา cyclosporin นอก จาก นั้น การ ใช ยา รวมกันระหวาง MMF กับ tacrolimus หรือ cyclosporin ก็ยังเปน ที่ สนใจ อยาง มาก ของ ผู ที่ ทํา การ ปลูก ถาย แบบ nonmyeloablativeอีก ดวยการ ลด จํานวน T cells ใน graft ลง กอน ที่ จะ ให เซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด แกผูปวย (Graft engineering)ความ คิด ที่จะ แยกT cell ใน graft ออก จาก เซลลตนกําเนิด เม็ด เลือด นั้น มี มา นาน แลว ใน ระยะ แรก ของ การศึกษา การ แยกTcell กระทํา โดย ใชความ แตก ตาง ของคุณสมบัติ ทาง physical ระหวาง T cell กับ เซลล ตนกําเนิด เม็ด เลือด เชน การ ใช เทคนิค density gradientfractionation, soybean agglutination centrifugalcounterflow elutriation พบ วา ผล ที่ ได สามารถ ลดจํานวนT cell ลง มา ไดบาง ประมาณ 2-3 log แตทําใหมีการ สูญเสีย เซลล ตน กําเนิด เม็ด เลือด จาก ขบวน การ ดังกลาว ไป มาก กวา รอยละ50 ตอมา ใน ระยะ หลัง ไดมีการพัฒนาการ แยก เซลล โดย ใช antibody ที่ จําเพาะ กับantigen ที่แสดง ตน บน ผิว ขอบ เซลลแตละ ชนิด โดย วิธีpositive หรือ negative selection เชน ใช CAMPATH-1 ใน กรณี positive selection หรือ ใช antiCD34 Ab ใน กรณี negative selection พบ วา ผล ที่ไดดีขึ้น มาก สามารถ ลด T cell ลง มา ไดถึง 4 log และ ยังคง มี เซลล ตน กําเนิด เม็ด เลือด เหลือ จาก ขบวน การ ถึงรอยละ 70การ แยกT cell ออก จาก graft กอน นํา ไป ใหผูปวยนั้น พบ วา สามารถ ลด อัตรา การ เกิด GVHD ทั้ง ชนิดacute และ chronic ลง มา ได ไมวา จะ เปน การ ปลูก ถายที่ ทํา จาก ผู บริจาค ที่ HLA matched หรือ ผู บริจาค ที่unrelated โดย มี relative risk ของ การ เกิด เมื่อ เทียบ กับกลุม ที่ไมไดแยกT cell เพียง 0.521 และ ยัง ทําใหอัตราการ เกิด อวัยวะ ทํางาน ผิด ปกติอื่น ๆ เชน veno-occlusivedisease มีนอย ลง แตพบ วา ใน กลุม ที่แยกT cell ออกมา นั้น จะ มี อัตรา การ เกิด graft failure และ การ รักษาลมเหลว สูง ขึ้น มี อัตรา การ ติดเชื้อ และ เกิด EpsteinBarr virus associated lymphoproliferativedisorder สูง ขึ้น สง ผล ใหอัตรา การ รอด ชีวิต โดย รวม ของผูปวย ไมตาง จาก กลุม ที่ไมไดแยกT cell21, 22 จึง เปน ที่ยอมรับ ใน ขณะ นี้วา การ ที่จะ เกิด การ ปลูก ถาย ติด ที่ดีนั้น จะ ตองมี T cell อยูใน graft เปน ปริมาณ ที่พอเหมาะ ผูศึกษาวิจัย บาง รายได ให T cell ที่ แยก ออก มา ได จํานวน หนึ่งกลับ เขา ไป กับ คนไข พรอม กับ เซลล ตน กําเนิด เม็ด เลือดวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2546

174 อาทิตย อังกานนทหรือ ใหใน ลักษณะ ของprophylacticdonorlymphocyte infusion ใน ภาย หลัง (T-cell add-back) 23 แตปริมาณ ของT cell ที่เหมาะสม ก็ยัง คง ตอง ศึกษา กัน ตอไปใน ปจจุบัน กําลัง มี การ ศึกษา ที่ จะ ทําให ผล การ รักษาดวย วิธี T cell depleted SCT ไดผล ดีขึ้น เชน แยกsubset เฉพาะ ของ CD8 ออก มา เนื่อง จาก เชื่อ วา เปนsubset ของTcell ที่ทําใหเกิดGVH โดย ที่การ แยก นี้ไมไดทําใหผล ของGraftversustumoreffects นอยลง 24 หรือ การ แยก เอา เฉพาะ alloreactive T cell ออกโดย co-incubate donor T cell กับ host mononuclear cell หลัง จาก นั้น จึง แยก เอาT cell ที่ expressantigen ที่แสดง วา มี activation ออก มา หรือ โดย ทําใหเกิด T cell anergy โดย ยับยั้ง CD28-B7 interactionซึ่ง เปน กลไก สําคัญ ใน การ กระตุนT cell 25 วิธีการ เหลา นี้กําลัง ไดรับ การ ศึกษา อยูและ จะ ถูก นํา ไป ใชพัฒนา วิธีการลด alloreaction จาก T cell ใน graft ตอไป 21การ รักษาAcute graft versus host diseaseการ รักษา GVHD จะ ให ผล ดี มาก ขึ้น หาก รักษา ในระยะ แรก ที่ เริ่ม เปน เมื่อ เทียบ กับ ระยะ ที่ โรค เปน ไป มากแลว ดังนั้น การ ตรวจ พบ โรค ใน ระยะ เริ่ม แรก และ ใหการรักษา ทันทีจึง เปน สิ่ง ที่สําคัญ ที่สุด ผูปวย ที่ไดรับ ปลูก ถายเซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด ควร ที่จะ อยูภาย ใตการ ดูแล ของแพทยอยาง ใกลชิด โดย เฉพาะ ใน4 สัปดาหแรก เพื่อ ที่จะตรวจ หา อาการ ของ acute GVHD อยาง นอย สัปดาหละ2-3 ครั้ง หลัง จาก นั้น จน ถึง วันที่ 100 ก็ควร จะ อยูใน ที่ที่เดิน ทาง มา ตรวจ ได สะดวก โดย สามารถ เดิน ทาง มา พบแพทยไดภาย ใน 6 ชั่วโมง หาก มีอาการ ผิด ปกติเกิด ขึ้นหลัง จาก ตรวจ พบ วา ผูปวย มี อาการ ที่ สงสัย วา เปนacute GVHD ตั้งแต grade II ขึ้น ไป เรา สามารถ ใหการรักษา ดวย high dose steroid (methylprednisolone1-2 mg/kg/day) ไป ได ใน ขณะ ที่ เริ่ม ทํา การ สืบ คน วาผูปวย นั้น เปน GVHD จริง หรือ ไม เชน การ ทํา biopsyตาม จุด ตางๆผูปวย ประมาณ รอยละ 50 จะ ตอบ สนอง ตอ การ รักษาดวย corticosteroid ภาย ใน2 สัปดาห ผูปวย กลุม นี้จะมีอาการ ตอไป อีก ประมาณ 4-6 สัปดาห ซึ่ง ระหวาง นี้เรา จะสามารถ คอย ๆ ลด corticosteroid ลง มา ได ขอมูล ในขณะ นี้ ยัง บงชี้ วา methylprednisolone เปน การ รักษาลําดับ แรก ที่ ดี ที่ สุด สําหรับ ผูปวย ที่ ไดรับ GVHD prophylaxis ดวย cyclosporine กับ methotrexate 26แตอยางไร ก็ดี จะ มีผูปวย บาง คน ที่ไมตอบ สนอง ตอ ยาดัง กลาว โดย พิจารณา จาก การ ที่ผูปวย มีการ ลุก ลาม ของโรค หลัง จาก 3 วัน หรือ ไม มี อาการ ดีขึ้น หลัง จาก 7 วันหรือ อาการ ไมหาย ขาด หลัง จาก 14 วัน ผูปวย กลุม นี้จําเปนตอง ให การ รักษา ดวย ยา ลําดับ ตอไป อยางไร ก็ ดี ในปจจุบัน ยัง ไมมียา ที่ดีสําหรับ ภาวะ ดัง กลาว ประสบการณกับ anti-thymocyte globulin ไม วา จะ เปน rabbitATG (R-ATG), BMA 031, OKT3, ATG-Freseniusหรือ Thymoglobuline พบ วา ทําใหผูปวย เพียง จํานวนนอย ดีขึ้น และ ที่ดีขึ้น ก็มัก เปน อาการ ที่ผิว หนัง ผูปวย สวนมาก ยัง คง เสีย ชีวิต โดย มีสาเหตุของ การ เสีย ชีวิต สวน ใหญจาก การ ติดเชื้อ 27ChronicGVHDมีรายงาน หลาย รายงาน ที่ยืนยัน วา การ รักษา chronicGVHD นั้น ถา จะ ใหไดผล ดีก็ตอง รักษา ใน ขณะ ที่เพิ่ง จะเริ่ม มีอาการ เชน เดียว กับ การ รักษา acute GVHD ดังนั้นจึง ควร เฝา ระวัง ดวย การ นัด ผูปวย มา ตรวจ บอย ๆ ใน ระยะ1 ปแรก หลัง ทํา การ ปลูก ถายหาก ผูปวย มี อาการ ของ GVHD จําเปน ตอง จําแนกความ รุน แรง ของ โรค วา เปน limited stage และ extensive stage หาก เปน เพียง limited stage นั้น อาจ ไมจําเปน ตอง ใหการ รักษา ใด ๆ เพียง แตใหเฝา ระวัง ใหถี่ขึ้นกวา เดิม แตหาก ผูปวย อยูใน extensive stage จําเปนตอง ประเมิน วา ผูปวย มี clinical performance ที่เลว ลงหรือ ไม ผูปวย ที่มีextensiveGVHD หาก ไมไดรับ การรักษา ใด ๆ ประมาณ รอยละ 20 เทานั้น ที่จะ รอด ชีวิต และมีคุณภาพ ชีวิต ที่ดี28Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 2 April-June 2003

Graft Versus Host Disease175การ รักษา ผูปวย chronic GVHD ที่สมควร ไดรับ การรักษา จะ เริ่ม ดวย corticosteroids ใน ขนาด กลาง ถึง สูงกอน ใน ระยะ แรก การ ศึกษา ถึง การ ใช prednisone รวมกับ ยา อื่น ๆ เชนanti-thymocyteglobulin หรือazathioprine พบ วา ไมไดใหผล ดีไป กวา การ ให prednisoneเพียง ตัว เดียว 29 และ การ ใหสลับ วัน ระหวาง prednisoneและ cylclosporine จะ ใหผล ดีกวา การ ให prednisoneเพียง ตัว เดียว โดย เฉพาะ ใน ผูปวย ที่มีstandardrisk 30หลัง จาก นั้น หาก อาการ ไม ดีขึ้น โดย ดู จาก อาการ ทางคลินิก หรือ การ ตรวจ ทาง หอง ปฏิบัติ การ อื่น ๆ เชน การตรวจ การ ทํางาน ของ ตับ ก็จําเปน ตอง ใหการ รักษา ดวย การรักษา ใน ลําดับ ถัดไปปจจุบัน ได มี ผูนํา ยา ใหม ๆ มา ทดลอง ใช ใน ผูปวยchronic GVHD มาก ขึ้น ยา ที่มีรายงาน แลว ไดแก thalidomide ซึ่ง ระยะ หลัง นี้พบ วา มีผล การ กด ภูมิตานทาน ไดมี ผู ศึกษา ใน phase 2 study พบ วา thalidomideสามารถ ทําใหผูปวย ซึ่ง ไมตอบ สนอง ตอ first line treatment มี การ ตอบ สนอง ที่ ดี ประมาณ รอยละ 20 โดย มีอัตรา การ รอด ชีวิต ที่ประมาณ รอยละ 53 31 การ ใช photochemotherapy (PUVA) พบ วา สามารถ ลด ความ รุน แรงของ chronic GVHD ที่ผิว หนัง และ mucosa ลง ไดแตไมชวย รักษา chronic GVHD ของ อวัยวะ ภาย ใน 30สําหรับ tacrolimus ได มี การ ศึกษา ถึง ผล ใน การรักษา chronic GVHD พบ วา ผูปวย 10 ราย จาก 26 รายมีอาการ ดีขึ้น ใน ที่นี้ผูปวย2 ราย ที่อาการ ดีขึ้น มาก 32 และสําหรับ mycophenolate mofetil นั้น เริ่ม มีรายงาน ถึงผล การ รักษา ใน chronic GVHD ออก มา บาง แตจํานวนผูปวย ที่รายงาน ยัง มีนอย และ คง ตอง รอ ผล การ ศึกษา ใน30, 33ผูปวย จํานวน มาก ขึ้น ตอไปผูปวย chronic GVHD มัก จะ มีอัตรา การ ติดเชื้อ มากกวา คน ปกติ การ ดูแล เฝา ระวัง การ ติดเชื้อ จึง เปน หนึ่ง ในมาตรการ การ ดูแล ผูปวย กลุม นี้รวม ถึง เรื่อง ยา ปฏิชีวนะ เพื่อปองกัน, IVIG และ วัคซีน สําหรับ ผูปวยเอกสารอางอิง11. Sullivan KM. Graft-versus-host disease. In: ThomasED, Blume KG, Forman SJ, ed s. Hematopoietic celltransplantation. 2 nd ed. Malden: Blackwell Science,Inc 1999: 515-36.12. Jootar S, Intragumtornchai T, Chuncharunee S, SeksanP, Hathirat P. Low incidence of acute graft versushost disease in Thai patients after allogeneic bonemarrow transplantation. Transplant Proc 1994;26 :2354-6.13. Cutler C, Giri S, Jeyapalan S, Paniagua D, ViswanathanA, Antin JH. Acute and chronic graft-versus-hostdisease after allogeneic peripheral-blood stem-cell andbone marrow transplantation: a meta-analysis. J ClinOncol 2001;19:3685-91.14. Billingham RE. The biology of graft-versus-hostreactions. Harvey Lect 1966;62:21-78.15. Urbano-Ispizua A, Rozman C, Pimentel P, Solano C, dela Rubia J, Brunet S, etal. Risk factors for acute graftversus-hostdisease in patients undergoing transplantation with CD34+ selected blood cells from HLAidenticalsiblings. Blood 2002;100:724-7.16. Przepiorka D, Smith TL, Folloder J, Khouri I, Ueno NT,Mehra R, etal. Risk factors for acute graft-versus-hostdisease after allogeneic blood stem cell transplantation.Blood 1999;94:1465-70.17. Socie G, Loiseau P, Tamouza R, Janin A, Busson M,Gluckman E, et al. Both genetic and clinical factorspredict the development of graft-versus-host diseaseafter allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Transplantation 2001;72:699-706.18. Tseng LH, Lin MT, Hansen JA, Gooley T, Pei J, SmithAG, et al. Correlation between disparity for the minorhistocompatibilityantigenHA-1andthedevelopmentof acute graft-versus-host disease after allogeneicmarrow transplantation. Blood 1999;94:2911-4.19. Remberger M, Kumlien G, Aschan J, Barkholt L,Hentschke P, Ljungman P, et al. Risk factors formoderate-to-severe chronic graft-versus-host diseaseafter allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Biol Blood Marrow Transplant 2002;8:674-82.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2546

176 อาทิตย อังกานนท10. Carlens S, Ringden O, Remberger M, Lonnqvist B,Hagglund H, Klaesson S, et al. Risk factors for chronicgraft-versus-host disease after bone marrow transplantation: a retrospective single centre analysis. BoneMarrow Transplant 1998;22:755-61.11. Ferrara JLM, Antin JH. The pathophysiology of graftversus-hostdisease. In: Thomas ED, Blume KG,Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation.2 nd ed. Malden: Blackwell Science, Inc 1999: 305-15.12. Shizuru JA. Chronic graft-versus-host disease: adouble-edged sword. In: Broudy VC, Abkowitz JL,Vose JM, eds. Hematology 2002. Seattle: Am SocHematol 2002: 408-21.13. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, Buckner CD, NeimanPE, Clift RA, et al. Clinical manifestations of graftversus-hostdisease in human recipients of marrowfrom HL-A-matched sibling donors. Transplantation1974;18:295-304.14. Weisdorf DJ, Snover DC, Haake R, Miller WJ, McGlavePB, Blazar B, etal. Acute upper gastrointestinal graftversus-hostdisease: clinical significance and responseto immunosuppressive therapy. Blood 1990;76:624-9.15. Wakui M, Okamoto S, Ishida A, Kobayashi H,Watanabe R, Yajima T, et al. Prospective evaluationforuppergastrointestinaltractacutegraft-versus-hostdisease after hematopoietic stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant 1999;23:573-8.16. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, McDonald GB,Striker GE, Sale GE, et al. Chronic graft-versus-hostsyndrome in man. A long-term clinicopathologic studyof 20 Seattle patients. Am J Med 1980;69:204-17.17. AkpekG. Clinical grading in chronic graft-versus-hostdisease: is it time for change? Leuk Lymphoma2002;43:1211-20.18. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, Holler E, LedderoseG, Brehm G, et al. Donor leukocyte transfusions fortreatment of recurrent chronic myelogenous leukemiain marrow transplant patients. Blood 1990;76:2462-5.19. Storb R, Deeg HJ, Pepe M, Appelbaum F, Anasetti C,Beatty P, et al. Methotrexate and cyclosporine versuscyclosporine alone for prophylaxis of graft-versus-hostdisease in patients given HLA-identical marrow graftsfor leukemia: long-term follow-up of a controlled trial.Blood 1989;73:1729-34.20. Sullivan KM. Immunomodulation in allogeneic marrowtransplantation: use of intravenous immune globulin tosuppress acute graft-versus-host disease. Clin ExpImmunol 1996;104( Suppl 1):43-8.21. Ho VT, Soiffer RJ. The history and future of T-celldepletion as graft-versus-host disease prophylaxis forallogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Blood 2001;98:3192-204.22. Marmont AM, Horowitz MM, Gale RP, Sobocinski K,Ash RC, van Bekkum DW, et al. T-cell depletion ofHLA-identical transplants in leukemia. Blood 1991;78:2120-30.23. Alyea E, Weller E, Schlossman R, Canning C, Webb I,Doss D, et al. T-cell-depleted allogeneic bone marrowtransplantation followed by donor lymphocyte infusionin patients with multiple myeloma: induction of graftversus-myelomaeffect. Blood 2001;98:934-9.24. Nimer SD, Giorgi J, Gajewski JL, Ku N, Schiller GJ,Lee K, et al. Selective depletion of CD8+ cells forprevention of graft-versus-host disease after bonemarrow transplantation. A randomized controlled trial.Transplantation 1994;57:82-7.25. Guinan EC, Boussiotis VA, Neuberg D, Brennan LL,Hirano N, Nadler LM, et al. Transplantation of anergichistoincompatible bone marrow allografts. N Engl JMed 1999;340:1704-14.26. Martin PJ, Schoch G, Fisher L, Byers V, Anasetti C,Appelbaum FR, et al. A retrospective analysis oftherapy for acute graft-versus-host disease: initialtreatment. Blood 1990;76:1464-72.27. Remberger M, Aschan J, Barkholt L, Tollemar J,Ringden O. Treatment of severe acute graft-versushostdisease with anti-thymocyte globulin. ClinTransplant 2001;15:147-53.28. Sullivan KM, Shulman HM, Storb R, Weiden PL,Witherspoon RP, McDonald GB, et al. Chronic graftversus-hostdisease in 52 patients: adverse naturalcourse and successful treatment with combinationimmunosuppression. Blood 1981;57:267-76.29. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, Weiden P,Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 2 April-June 2003

Graft Versus Host Disease177Flournoy N, Dahlberg S, et al. Prednisone andazathioprine compared with prednisone and placebofor treatment of chronic graft-v-host disease: prognosticinfluence of prolonged thrombocytopenia afterallogeneic marrow transplantation. Blood 1988;72:546-54.30. Gaziev D, Galimberti M, Lucarelli G, Polchi P. Chronicgraft-versus-host disease: is there an alternative to theconventional treatment? Bone Marrow Transplant2000;25:689-96.31. Parker PM, Chao N, Nademanee A, O’Donnell MR,Schmidt GM, Snyder DS, et al. Thalidomide assalvage therapy for chronic graft-versus-host disease.Blood 1995;86:3604-9.32. Kanamaru A, Takemoto Y, Kakishita E, Dohy H, KoderaY, Moriyama Y, et al. FK506 treatment of graft-versushostdisease developing or exacerbating duringprophylaxis and therapy with cyclosporin and/or otherimmunosuppressants. Japanese FK506 BMT StudyGroup. Bone Marrow Transplant 1995;15:885-9.33. Vogelsang GB, Arai S. Mycophenolatemofetilfortheprevention and treatment of graft-versus-host diseasefollowing stem cell transplantation: preliminaryfindings. Bone Marrow Transplant 2001;27:1255-62.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 13 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2546

178 อาทิตย อังกานนทCME Creditจง เลือก ขอ ที่ถูก ตอง ที่สุด เพียง ขอ เดียว ลง ใน แบบ สง คําตอบ CME Credit ทาย เลม1. ผูปวย ใน กรณีใด ตอไป นี้ ที่มีความ เสี่ยง ตอ การ เกิดGVHD 1 สูง ที่สุดA. ผูปวย ที่ไดรับ การ รักษา ดวย autologous stemcell tranplantationB. ผูปวย ที่ไดรับ การ รักษา ดวย การ ปลูก ถายไข กระดูก จาก identical twinC. ผูปวย ที่ไดรับ การ รักษา ดวย การ ปลูก ถายไข กระดูก จาก พี่นอง ที่มี HLA matchedD. ผูปวย ที่ไดรับ การ รักษา ดวย การ ปลูก ถายไข กระดูก จาก มารดาE. ผูปวย ที่ไดรับ การ รักษา ดวย การ ปลูก ถายไข กระดูก จาก ผูบริจาค ที่ไมใชญาติ ที่มี HLAmatched2. Immunologic cell ชนิด ใด ที่มีบทบาท ใน การ เกิดGVHD มาก ที่สุดA. NeutrophilB. MonocytesC. T lymphocytesD. B lymphocytesE. Plasma cell3. ผูปวย ชาย อายุ 30 ป ไดรับ การ วินิจฉัย เปน CMLและ ไดรับ allogeneic transplantation หลัง จากไดรับ stem cell ไป 30 วัน เกิด ผื่น แดง ขึ้น ทั้ง ตัวถาย เหลว เปน น้ํา วัน ละ 1,300 cc ไมมีไข ผล การตรวจ CBC ขณะ นั้น พบ วา มีเพียง thrombocytopenia เล็ก นอย สวน RBC และ WBC ยัง อยูใน เกณฑปกติ ผูปวย ควร ไดรับ การ วินิจฉัย วา อยางไรA. Acute GVHD grade IIB. Acute GVHD grade IIIC. Acute GVHD grade IVD. Limited stage chronic GVHDE. Extensive stage chronic GVHD4. การ รักษา ที่ถือ ไดวา ไดผล ดีที่สุด สําหรับ การ รักษาacute GVHD ใน ขณะ นี้คือA. CyclosporinB.MethotrexateC. High dose steroidD. TacrolimusE. Antithymocyte globulin5. ยา ตัว ใด ที่ไดผล นอย ใน การ รักษา chronic GVHDใน ปจจุบันA. CyclosporinB. Antithymocyte globulinC.CorticosteroidD. ThalidomideE. TacrolimusThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 13 No. 2 April-June 2003