Acquired Disorders of Platelet Function

140 วีระศักดิ์ นาวารวงศเซลลลดลง สง ผล ใหมีการ เพิ่ม ของCa 2+ อิสระ ใน cytoplasm เพิ่ม ขึ้น ทําใหเกิด platelet aggregation ขึ้น 5 ยา ใน กลุม thienopyridine derivatives จะ จับ และทําใหเกิด การ เปลี่ยน แปลง ใน ADP receptor เกิด การ กีดกัน การ ยับยั้ง adenyl cyclase ทําใหเกิด ความ บกพรองใน ปฏิกิริยา การ ตอบ สนอง ซึ่ง รับ จาก ADP receptor สงตอไป ยัง GPIIb/IIIa ซึ่ง เปน fibrinogen receptorทําใหเกิด การ ยับยั้ง platelet aggregation ใน ที่สุด 5,44 โดย สรุป ผล ของ ยา ที่สําคัญ คือ ทําใหเกิด ความ บกพรอง ของการ เชื่อม โยง กัน ระหวาง การ กระตุน และ การ ตอบ สนอง(stimulus-response coupling) ระหวาง ADP receptor กับ fibrinogen receptor เนื่อง จาก ยา ใน กลุม นี้ไมมีผล ตอ arachidonic acid metabolism จึง ออก ฤทธิ์เสริม กับ ยา aspirin ใน การ ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือด 5 ยา นี้จะ ออก ฤทธิ์ยับยั้ง platelet aggregation และ ทําใหbleeding time นาน กวา ปกติ หลัง ไดรับ ยา 24 ถึง 48ชั่วโมง 44 จะ ไดผล pharmacologic effects เต็ม ที่ใน3ถึง 5 วัน สําหรับ ticlopidine และ 4 ถึง 7 วัน สําหรับclopidogel 5 ยา นี้จะ inhibit ADP-induced plateletaggregationนาน 10 วัน หลัง จาก หยุด ยา 5Platelet GPIIb/IIIa receptor agonistsตาม ปกติเมื่อ เกร็ด เลือด ถูก กระตุน จะ เกิด conformational change ใน GPIIb/IIIa complex ของ เกร็ดเลือด ทําใหสามารถ จับ กับ fibrinogen และ เกิด plateletaggregation ใน ที่สุด จาก การ ที่พบ โรค ทาง พันธุกรรมที่ ผูปวย มี ปญหา เลือด ออก ผิด ปกติ เกิด จาก ความบกพรอง ของ GPIIb/IIIa ที่ เรียก วา Glanzmannthrombasthenia 2 จึง มีผูคิดคน ยา ตาน GPIIb/IIIa receptor ขึ้น ทําใหGPIIb/IIIa ไมสามารถ จับ กับ fibrinogen จึง ไมเกิดplateletaggregation 225-227 ยา ใน กลุมนี้ ที่ มี ใช ใน ทอง ตลาด มี 3 ตัว คือ1. Abciximab (Reopro) เปน human-murinechimeric Fab fragment ของ monoclonal antibodyตอ IIIa subunit ของ GPIIb/IIIa หลัง จาก ฉีดabciximab เขา เสน แลว ยา จะ จับ GPIIb/IIIa ไดใน ระดับนี้ ถึง รอยละ 80 และ ยับยั้ง platelet aggregationไดระดับ หนึ่ง แต ระดับ การ ยับยั้ง จะ แตก ตางกัน ไมแนนอน 228 หลัง จาก GPIIb/IIIa ถูก ยับยั้ง bleedingtime จะ ยาว ขึ้น 225 แตbleedingtime จะ ยาว มาก ขึ้นเมื่อ มีการ ยับยั้ง receptor เกิน กวา รอยละ 90 5 หลัง ฉีด ยาระดับ ยา ใน เลือด จะ ลดลง อยาง รวด เร็ว โดย มี half-life30 นาที ยา จะ เกาะ กับ เกร็ด เลือด เปน สวน ใหญ จึง สามารถอธิบาย ไดวา ทําไม ผูปวย ที่มีระดับ เกร็ด เลือด สูง จึง ตอง ใชยา มาก กวา ปกติเพื่อ ที่จะ ใหไดผล ใน การ ยับยั้ง หนาที่ของเกร็ด เลือด 229 และ ใน ทํานอง เดียว กัน ผล การ ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือด จะ เพิ่ม อยาง มาก ใน ผูปวย ที่ มี ระดับ เกร็ดเลือด ต่ํา 5 ยา abciximab จะ ถูก metabolize ผานreticuloendothelial system แมวา เกร็ด เลือด จะ มีturnover rate รอยละ 10 แสดง วา ยา abciximab ควรจะ หาย ไป จาก กระแส เลือด ใน10 วัน แตใน ทาง ปฏิบัติยา abciximab ยัง พบ เกาะ บน เกร็ด เลือด นาน ถึง 3สัปดาห แสดง วา อาจ มี redistribution ของ ยา จาก เกร็ดเลือด ไป สูเกร็ด เลือด หรือ เกิด จาก การ ปลอย เกร็ด เลือด ใหมจาก megakaryocyte ที่มียา เกาะ อยู52. Eptifibatide (Integrilin) พบ ใน barbourinซึ่ง เปน disintegrin สะกัดจาก พิษ งู Sisturus m.barbouri n (186) ที่ สามารถ ยับยั้ง เกร็ด เลือด ไดBarbourin ตาง จากprotein ที่ยึดintegrin อื่น ๆ คือการ แทน ที่ arg ดวย lys ทําใหเปน protein ที่จําเพาะ ในการ ยับยั้ง GPIIb/IIIa 230 eptifibatide เปน cyclicheptapeptide มี สวน ประกอบ ของ KGD (Lys-Gly-Asp) sequence ยา ตัว นี้ตาง จาก abciximab คือ หลังจาก ฉีด ยา แลว ยา จะ อยู ใน รูป อิสระ ใน ระดับ ที่ สูง มาก จึงทําใหไมสามารถ แกฤทธิ์การ ตาน เกร็ด เลือด ดวย การ เติมเกร็ด เลือด ได เนื่อง จาก unbound platelet ที่เติม เขา ไปใหมจะ ถูก ยับยั้ง หนาที่ทันที แตเนื่อง จาก ยา มี half lifeประมาณ2.5 ชั่วโมงplateletaggregationจะ กลับ มาThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)141ปกติ ใน 4 ชั่วโมง และ bleeding time จะ กลับ ปกติใน 1 ชั่วโมง 2283. Tirofiban (Aggrastat) เปน peptomimeticagent มี สวน ประกอบ ของ RGD sequence มี pharmacokinetic profile คลาย กับ eptifibatide 228 ใน ขณะที่ความ เขมขน ของ ยา ใน รูป อิสระ ในพลาสมาสูง จะ มี ฤทธิ์ใน การ ตาน หนาที่ของ เกร็ด เลือด อยาง มาก 228 ดังนั้น การเติม เกร็ด เลือด ไมสามารถ จะ แกฤทธิ์ของ ยา ที่มีตอ การ ทําหนาที่ ของ เกร็ด เลือด ได แต half life จะ สั้น เพียง 2ชั่วโมง และ ฤทธิ์ ตอ เกร็ด เลือด จะ หาย ไป หลัง หยุด ยาAntimicrobial agentsยา penicillin ที่ มี β-lactam ring จะ ทําให อาสาสมัคร มี bleeding time ยาว กวา ปกติ สัมพันธกับ ขนาดของ ยา ที่ ไดรับ 231 และ ยา บาง ตัว สามารถ ทําให เกิด อาการเลือด ออก ผิด ปกติได ถา ใหยา เหลา นี้ใน ขนาด ที่สูง เชนกรณี carbenicillin, penicillin G, ticarcillin, ampicillin, cloxacillin, mezlocillin, oxacillin และpiperacillin 231-241 เนื่อง จาก ยา เหลา นี้ สามารถ ลด aggregation และ secretion ของ เกร็ด เลือด ได รวม ทั้งลด ristocetin-induced platelet aggregation, platelet adhesion และ platelet activation จาก การ ศึกษาหนาที่ของ เกร็ด เลือด ใน ผูปวย ที่ไดรับ ยา carbenicillin,penicillin G, ticarcillin, ampicillin, nafcillin และcloxacillin ใน ขนาด สูง เชน หลาย ๆ กรัม ตอ วัน พบ วาplatelet aggregation มีความ ผิด ปกติถึง รอยละ 50 ถึง75 และ ใน ผูปวย ที่ ไดรับ ยา piperacillin, azlocillin,apalcillin หรือ mezlocillin พบ ถึง รอยละ 25 ถึง 50231,237,239 ความ แตก ตางกัน ของ ผล การ ตาน เกร็ด เลือดของ ยา ปฏิชีวนะ แต ละ ตัว นั้น ขึ้น กับ ระดับ ยา ใน กระแสเลือด ที่แตก ตางกัน ตลอด จน ความ แรง (potency) ของยา ตัว นั้น ๆ 44 ผล ของ ยา จะ สัมพันธ กับ ขนาด ของ ยา ซึ่งจะ เปน แบบ irreversible โดย จะ เริ่ม มี ผล ตอ หนาที่ ของเกร็ด เลือด หลัง จาก ไดรับ ยา ประมาณ2 ถึง3 วัน และ ผลตางๆ จะ หาย ไป หลัง จาก หยุด ยา ไป นาน 3 ถึง 10 วัน231,232,237,238,241 ยาpenicillin ที่ไมมี α-carboxy groupเชนmezlocillin,piperacillin,apalcillin จะ มีผล ตอหนาที่ของ เกร็ด เลือด นอย กวา ยา ใน กลุม carboxy penicillin หรือmoxalactam 231 มีรายงาน วาmoxalactamทําใหหนาที่ของ เกร็ด เลือด บกพรอง รวม กับ การ ตรวจ พบbleeding time ยาว กวา ปกติ และ พบ อาการ เลือด ออก ผิดปกติทาง คลินิก 231,242 สวน ยา third generation cephalosporin ตัว อื่น ๆ จะ มี ผล ตอ การ ทํางาน ของ เกร็ด เลือดนอย 231กลไก ของ ยาก ลุม β-lactam ที่ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ดเลือด ยัง ไม ทราบ ชัดเจน แต เชื่อ วา มี หลาย กลไก โดย ยาปฏิชีวนะ เหลา นี้ จะ ยับยั้ง platelet aggregation และsecretion รวม ทั้ง การ adhesion ของ เกร็ด เลือด กับ ชั้นsubendothelium และ collagen ที่เคลือบ บน พื้น ผิว 236สิ่ง ที่ควร ตระหนัก คือ การ ศึกษา ตางๆนี้ประเมินผล ของยา ปฏิชีวนะ ตอ เกร็ด เลือด in vitro โดย มี ระดับ ยา ที่ มีขนาด สูง กวา ที่เกิด ขึ้น จริง ใน in vivo เกร็ด เลือด ที่สัมผัสกับ ยา penicillin ใน ระยะ สั้น in vitro จะ มีการ aggregation ลดลง และ การinteract ระหวาง vWF และagonist ตางๆเชน ADP epinephrine กับ receptorsบน ผิว ของ เกร็ด เลือด ลดลง 243,244 ผล ของ ยา penicillinตอ การ binding ของ agonists ตางๆ กับ receptorบน เกร็ด เลือด จะ กลับคืน สูปกติอยาง รวด เร็ว 243,244 แตอยางไร ก็ ตาม ผล การ ยับยั้ง การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ด เลือดของ β-lactam จะ ยัง คงอยู หลาย ๆ วัน หลัง หยุด ยาแสดง วา อาจ มีกลไก อื่น ๆ ที่ทําใหผล ของ ยา คงอยู สําหรับผล ของ ยา ที่ มี ตอ กลไก ตางๆ ใน เกร็ด เลือด อื่น ๆ ที่ มีรายงาน คือ การ ยับยั้ง intracellular signaling, calcium mobilization 245 การ ยับยั้ง การ สังเคราะห thromboxaneA 2244,245 และ ความ เปลี่ยน แปลง ของ GPIIb-IIIa และ GPIb-IX บน ผิว ของ เกร็ด เลือด ภาย หลัง ถูกกระตุน ไม เปน ไป ตาม ปกติ 246ความ แรง ดาน ฤทธิ์ antiplatelet ของ ยา penicillinวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

142 วีระศักดิ์ นาวารวงศin vitro จะ สัมพันธ กับ ความ สามารถ ใน การ ละลาย ในไขมัน ของ ยา และ ความ แรง ของ ฤทธิ์การ ยับยั้ง หนาที่ของเกร็ด เลือด ของ side chain ของ ยา นั้น ๆ 247,248 หลัง จากฉีด ยา penicillin, oxacillin หรือ mezlocillin แกผูปวย หรือ อาสา สมัคร3 ถึง 17 วัน แลว ศึกษา plateletfunction จะ พบ วา agonist-induced aggregationของ เกร็ด เลือด จะ ถูก ยับยั้ง แบบ irreversible และ lowaffinity thromboxaneA 2 receptor จะ ลดลง รอยละ40 244 แสดง วา ยา penicillin ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือดโดย เกาะ กับ สวน ประกอบ ของ ผนัง เกร็ด เลือด ที่ มี ความจําเปน ตอ การ adhesion หรือ stimulus-responsecoupling44เนื่อง จาก ผล ของ ยา ตอ bleeding time จะ พบ ในผูปวย ที่ไดรับ ยา ใน ขนาด สูง ดังนั้น ปญหา เหลา นี้จึง พบ แตผูปวย ที่ รับ ไว รักษา ใน โรงพยาบาล เทานั้น 5 ตัวอยาง เชนผูปวย ที่ ไดรับ ยา penicillin 15 ลานยูนิตตอ วัน และampicillin 6 ถึง 8 กรัม ตอ วัน เปนตน 249 คุณสมบัติทาง โครง สราง ของ ยา penicillin และ cephalosporinsมีผล ตอ หนาที่ของ เกร็ด เลือด ยัง ไมทราบ แนชัด แตสวนside chain ของ ยา ซึ่ง มีผล ตอ คุณสมบัติดาน เภสัชกรรมของ ยา และ ฤทธิ์ การ ฆา เชื้อ ของ ยา อาจ เปน ตัว กําหนด ผลของ ยา ตอ การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ด เลือด ก็ ได เชื่อ วา ยาปฏิชีวนะ ที่ สามารถ เกาะ กับ ผนัง ของ เกร็ด เลือด โดย ผลดาน lipophilic จะ เปน สิ่ง กีด กัน การ ปฏิสัมพันธระหวางreceptor กับ agonist หรือ stimulus-response-coupling244ภาวะ เลือด ออก ผิด ปกติทาง คลินิก ใน ผูปวย ที่ไดรับ ยาปฏิชีวนะ ชนิด β-lactam จะ มี อุบัติ การณ ต่ํา และ ไมสามารถ จะ ทํานาย ไดวา เกิด หรือ ไมจาก ผล การ ตรวจ ตางๆเชน การ พบ วา bleeding time นาน กวา ปกติ นอก จาก นี้ความ สัมพันธระหวาง การ ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ กับ ภาวะ เลือดออก ผิด ปกติ ก็ยัง ไมสามารถ พิสูจนไดชัดเจน 250 แตเนื่องจาก ผูปวย ที่ตอง รับ ยา ปฏิชีวนะ ใน ขนาด สูง มัก จะ มีปจจัยเสี่ยง ตอ ภาวะ เลือด ออก ผิด ปกติ ตางๆ เชน ระดับ เกร็ดเลือด ต่ํา มีภาวะ DIC มีโรค มะเร็ง และ มีภาวะ ไต วายนอก จาก นี้ ผูปวย เหลา นี้ ยัง ไดรับ ยา อื่น ๆ ที่ มี อาจ ผล ตอการ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด รวม ดวย 5 รายงาน ที่เกี่ยว กับการ ใชยา ปฏิชีวนะ เชน ยาcarbenicillin,nafcillin และเกิด ปญหา เลือด ออก ผิด ปกติ มัก จะ มีรายงาน ใน ผูปวย ที่มีปญหา ตางๆ เหลา นี้รวม ดวย 233,240 ใน ราย เหลา นี้เชื่อ วายา ปฏิชีวนะ เปน ตัว สาเหตุเนื่อง จาก ตรวจ พบbleedingtime นาน กวา ปกติอยาง มาก และ ไมพบ ยา อื่น ที่เปน สาเหตุใน แต ละ รายงาน ที่ พบ วา ยา ปฏิชีวนะ เปน สาเหตุ ทําใหเลือด ออก ผิด ปกติ ก็มีผูปวย หลาย ราย ที่ไดรับ ยา ปฏิชีวนะชนิด เดียว กัน ใน ขนาด สูง ก็ไมพบ วา จะ มีภาวะ เลือด ออกผิด ปกติ250 ดังนั้น พอ จะ สรุป ได วา ภาวะ เกร็ด เลือด ที่ ทําหนาที่ ผิด ปกติ อัน เนื่อง จาก ยา ปฏิชีวนะ จะ มี ผล ทาง ดานคลินิก นอย จึง ไมควร จะ เปน เหตุที่จะ เลือก ใชหรือ ไมใชยาปฏิชีวนะ ชนิด นั้น ๆ ยกเวน ยา moxalactam ซึ่ง พบ อุบัติการณของ เลือด ออก ผิด ปกติที่มีความ สําคัญ ทาง คลินิกไดบอย กวา ยา ปฏิชีวนะ ตัว อื่น ๆ 250 ยา ตัว นี้จะ ยับยั้ง ADPและ collagen-induced platelet aggregation โดย ขึ้นกับ ขนาด ของ ยา 251 ทําให เกิด ความ บกพรอง ใน การสังเคราะห TXA 2 252 แสดง วา ยา ตัว นี้ ยับยั้ง หนาที่ ของเกร็ด เลือด โดย ผาน ทาง การ สังเคราะหthromboxaneเชน เดียว กับ ผล ของ ยา aspirin นอก จาก นี้ ยา moxalactam ยัง แตก ตาง จาก ยา ปฏิชีวนะ β-lactam ชนิด อื่นๆคือ มี สวน ของ methylthiotetrazole อยู จึง มี สวน พัวพัน ใน การ ยับยั้ง การ สังเคราะห ปจจัย การ แข็ง ตัว ของเลือด ที่พึ่ง วิตามินเค 253 ดังนั้น ยา moxalactam จึง ทําใหเกิด ปญหา เลือด ออก ผิด ปกติ ทั้ง จาก การ ขาด factor II,VII, IX, X และ การ บกพรอง ใน การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ดเลือดโดย สรุป แลว ผล ของ ยา ปฏิชีวนะ ชนิด β-lactam ตอกลไก การ หาม เลือด และ การ ทํางาน ของ เกร็ด เลือด มีดังนี้คือ 1) ผล ของ ยา ตอ การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ด เลือด และกลไก การ หาม เลือด จะ ขึ้น กับ ขนาด ของ ยา ที่ใชและ ขึ้น กับระยะ เวลา ที่ไดรับ ยา และ ความ ผิด ปกตินี้จะ ตรวจ พบ ตอไปThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)143อีก หลาย วัน 231,232,237,238,241 2) ผูปวย ที่ มี ความ เสี่ยง ตอภาวะ เลือด ออก ผิด ปกติ มัก จะ เปน ผูปวย ที่มีโรค หรือ ภาวะโรค ตางๆ รวม ดวย เชน ภาวะ เลือด เปน พิษ ภาวะ ทุโภชนาการ ระดับ เกร็ด เลือด ต่ํา โรค มะเร็ง เปนตน นอก จาก นี้ผล การ ยับยั้ง การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ด เลือด จะ เพิ่ม ขึ้น เมื่อระดับ albumin ใน เลือด ต่ํา ลง 254 3) ภาวะ ความบกพรอง ใน กลไก การ หาม เลือด ของ ยา ปฏิชีวนะ ชนิด β-lactam จะ สัมพันธกับ การ ยับยั้ง การ สังเคราะห vitaminK-dependent coagulation factors 231,242,255Cardiovascular drugs 256ยา รักษา โรค หัวใจ หลาย ชนิด เชน ยา ตาน อาการ เจ็บหนาอก ยา ขยาย หลอด เลือด หัวใจ สามารถ ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือด ได ยา ตาน อาการ เจ็บ หนาอก ใน กลุมnitrate และ calcium channel blocker และ betablocker ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือด โดย การ ปลอย สารnitric oxide การ ปรับ เปลี่ยน (modification) การ เขาและ ออก ของ calcium (calcium flux) ภาย ใน ของเกร็ด เลือด และ การ เปลี่ยน แปลง สมดุล ของ สาร catecholamine ตาม ลําดับ ยา เหลา นี้ จะ ยับยั้ง plateletaggregation in vitro ใน ระดับ ความ เขมขน ของ ยา ที่สูง สวน ผล ของ ยา ใน ระดับ ความ เขมขน ของ ยา ที่ใชรักษาโรค ทั่ว ไป ตอ การ ตาน หนาที่ ของ เกร็ด เลือด in vivo นั้นทดลอง ใหเห็น ไดคอน ขาง ยาก ทั้ง นี้เนื่อง จาก ผล การ ตรวจใน แตละ วิธีไดผล ขัด แยง กัน อยางไร ก็ตาม ภาวะ ที่เกิดความ บกพรอง ใน หนาที่ ของ เกร็ด เลือด ก็ ถือ ได วา เปนประโยชน ดาน การ รักษา ของ ยา ตาน อาการ เจ็บ หนาอก ที่ใชใน การ รักษา โรค เสน เลือด หัวใจ ตีบ นอก จาก นี้ยา antithrombotic drugs อาจ จะ มี ผล ตอ การ ทํา หนาที่ ของเกร็ด เลือด โดย เปลี่ยน แปลง การ interaction ระหวางระบบ การ แข็ง ตัว ของ เลือด กับ เกร็ด เลือด 256Nitrateสาร nitrate และ สาร ที่ให nitric oxide จะ มีผล ตานการ ทํางาน ของ เกร็ด เลือด โดย ผาน ทางnitricoxide 257 โดยnitricoxide จะ ยับยั้ง การ กระตุน เกร็ด เลือด และaggregation ของ เกร็ด เลือด โดย การ เพิ่ม ระดับ ของcGMP และ ยับยั้ง การ ตอบ สนอง ตางๆ ที่ ผาน ทาง calcium รวม ทั้ง ยัง ลด expression ของ P-selectin และทําให fibrinogen เกาะ กับ glycoprotein IIb/IIIareceptor ลดลง 258Nitroglycerin (NTG) จะ ทําใหnitricoxide เกิดมาก ขึ้น กระตุน ใหมีการ สะสม ของ สารcGMP มาก ขึ้นและ ยับยั้ง การ เคลื่อน เขา ออก (mobilization) ของ calcium เมื่อ ถูก กระตุน ดวย สาร agonists 257 นอก จาก นี้สาร nitrate ยัง ยับยั้ง การ aggregation ของ เกร็ด เลือดใน platelet rich plasma เมื่อ ถูก กระตุน ดวย agonistsตาม ขนาด ของ ยา ที่ ใช ศึกษา 259 แต ขนาด ของ ยา ที่ ใชศึกษา ใน in vitro นั้น สูง มาก กวา ที่ใชใน การ รักษา ทั่ว ไปแตใน ทาง คลินิก NTG ไมสามารถ สนับสนุน ยืนยัน ผล การยับยั้ง ของ ยา NTG เมื่อ ใชยา ใน ขนาด therapeutic ตอการ aggregation ของ เกร็ด เลือด ใน platelet-richplasma ที่ถูก กระตุน ดวย สารagonists 260,261 แตก็มีผูศึกษา โดย ใชวิธีการ ที่ไว มาก ขึ้น ใน การ ประเมิน หนาที่ของเกร็ด เลือด ใน whole bloodพบ วา NTG สามารถ ยับยั้งการ aggregation ของ เกร็ด เลือด 262-264 อาจ เปน ไป ไดวา เกร็ด เลือด ตอบ สนอง ตอ NTG แตก ตางกัน ใน ผูปวยแตละ กลุม ประชากร มีรายงาน ผูปวยstableangina40 ราย ที่ไดรับ ยา isosorbide dinitrate ขนาด 100มก.ตอ วัน พบ วา เกร็ด เลือด จะ ตอบ สนอง ตอ ADP ลดลงการ สรางTxB 2 ลดลง และ การ จับ กลุม ของ เกร็ด เลือด ที่ไหล เวียน ใน กระแส เลือด ลดลง อยาง มาก 265 สวน ยาisosorbite dinitrate ใน ขนาด 20มก. วัน ละ2 ครั้ง จะไมสามารถ ยับยั้ง การ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด ได266 สวนผล ของ transdermal NTG ก็สามารถ ลด การ aggregation ของ เกร็ด เลือด เมื่อ ถูก กระตุน ดวย สาร agonist 267 สวน การ ให sodium nitroprusside จะ ทําให plateletaggregation และ secretion ลดลง และ bleedingtime นาน ขึ้น สอง เทา 268ใน ปจจุบัน มี หลักฐาน เพิ่ม ขึ้น จาก การ ศึกษา ดวยวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

144 วีระศักดิ์ นาวารวงศเทคนิค ตางๆ สนับสนุน วา nitrates และ สาร ที่ให nitricoxide สามารถ ตาน การ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด ได และ ยาNTG ที่ ใช ใน ขนาด รักษา ทั่ว ไป จะ ทําให เกร็ด เลือด ทําหนาที่ดาน adhesion, activation และ aggregationบกพรอง แต ผล การ ตรวจ ทาง หอง ปฏิบัติ การ เหลา นี้ จะสง ผล ทาง ดาน คลินิก มาก นอย แคใหน ยัง ไม เปน ที่ ทราบแนนอนการ ให ยา nitroglycerin, isosorbide dinitrateหรือ nitroprusside สามารถ ลด การ จับ กลุม ของ เกร็ดเลือด และ การ secretion ได in vitro แมวา ผล ใน invivo มี นอย และ มัก จะ พบ ไม แนนอน 80 กลไก ของ การยับยั้ง เกร็ด เลือด เกิด เนื่อง จาก ยา เปลี่ยน ไป เปนnitricoxide รวม กับ การ เพิ่ม ขึ้น ของ ระดับ cAMP และ cGMPอยาง มาก ใน เกร็ด เลือด 269Calcium channel blockerยา calcium channel blocker ประกอบ ดวยdiltiazem verapamil และ nifedipine สามารถ ยับยั้งการ aggregation ของ เกร็ด เลือด เมื่อ กระตุน ดวย agonist270 เนื่อง จาก เกร็ด เลือด ขาดvoltage-dependentcalcium channel ชนิด L ที่ จะ ถูก ยับยั้ง ได ดวย calcium agonists ที่ใชทั่ว ไป ตาม ปกติ ดังนั้น ผล การ ยับยั้งเกร็ด เลือด จึง ตอง อาศัย ผาน กลไก อื่น ๆ calciumchannel blocker สามารถ จะ มีผล ตอ การ กระจาย ภาย ในใหม(internalredistribution) ของcalcium ใน เกร็ดเลือด แต การ ศึกษา ใน ครั้ง นี้ ของ calcium channelblocker จะ ตอง ใช ระดับ ความ เขมขน ของ ยา ที่ สูง กวาเปน 10 ถึง 100 เทา ของ ระดับ ยา ที่ใชใน การ รักษา 270 แตจาก การ ศึกษา ทาง คลินิก ดาน ผล ของ ยา calcium antagonist ตอ การ ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือด นั้น พบ วา เกิดขึ้น ได และ พบ ดวย วา ผล ดาน in vivo อาจ จะ อาศัยกลไก ที่เกิด จาก ผล ทาง ออม เชน ผานneurohumoralactivity หนาที่ของ endothelium และ ผล อื่น ๆ ที่มีตอกลไก ระดับ เซลล271มีรายงาน การ ใช verapamil ซึ่ง เปน calcium channel blocker ที่มีผล ตาน เกร็ด เลือด ใน ผูปวย ที่มีความ ดันโลหิต สูง และ หลัง จากacutemyocardialinfarctionพบ วา ยา ไมสามารถ เปลี่ยน แปลง การ aggregation ของเกร็ด เลือด หรือ ยับยั้ง การ aggregation ใน plateletrich plasma เมื่อ ถูก กระตุน ดวย agonist หรือ ไมสามารถ ทําให bleeding time ยาว ขึ้น 272,273 แต การศึกษา ใน ผูปวย stable angina ที่ไดรับ ยา verapamilขนาด 240มก. วัน ละ 2 เวลา พบ วา ความ สามารถ ในการ aggregation ของ เกร็ด เลือด ลดลง ทั้ง ขณะ พัก และออก กําลัง กาย แตไมมีผล ตอ การ aggregation ของ เกร็ดเลือด ที่ถูก กระตุน in vitro 274 มีรายงาน ผูปวยstablecoronary artery disease ที่ไดรับ ยา verapamil ขนาด240มก. ตอ วัน นาน7 วัน สามารถ ลด การ เกิด plateletthrombus ใน หลอด เลือด aorta ของ หมู ex vivo และยับยั้ง การ aggregation ของ เกร็ด เลือด ที่กระตุน ดวยthrombin ใน เลือด ครบ ex vivo 275 โดย สรุป การ ศึกษา ผลของverapamil ตอ หนาที่ของ เกร็ด เลือด โดย เทคนิค ที่ใช เลือด ครบ พบ วา ยา สามารถ ตาน การ ทํางาน ของ เกร็ดเลือด โดย ยับยั้ง การ aggregation และ adhesion ของเกร็ด เลือดมีรายงาน หลาย ชิ้น ที่กลาว ถึง ยา calcium channelblocker ชนิด ตางๆ เชน ยา nifedipine verapamilและ diltiazem วา มี ผล ดาน การ ตาน เกร็ด เลือด 80 รายงาน เหลา นี้กลาว ถึง การ ยับยั้ง การ aggregation ของเกร็ด เลือด วา จะ เกิด ขึ้น เมื่อ ระดับ ความ เขมขน ของ ยา ที่สูงในwashedplateletinvitro 276 ผล ของ ยา จะ เห็น ชัดเมื่อ กระตุน ดวย epinephrine และ ไม พบ วา มี ความสัมพันธกับ การ ยับยั้ง calcium ion flux กลไก อาจ เกิดเนื่อง จาก จาก การ ยับยั้ง การ binding ของ epinephrineกับ α 2-adrenergic receptor การ ยับยั้ง การ ตอบ สนองของ เกร็ด เลือด ตอ TXA 2 การ ยับยั้ง การ aggregationของ เกร็ด เลือด ที่ถูก กระตุน ดวย serotonin แตอยางไรก็ตาม calcium channel blocker ใน ขนาด ยา ที่ใชรักษาจะ ไมทําให bleeding time นาน กวา ปกติ5Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)145Beta blockerPropranolol เปน ยา ที่ ยับยั้ง การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ดเลือด แบบ ออน ๆ และ ไมมีผล ตอ bleeding time ยา นี้สามารถ ยับยั้ง การ aggregation ของ เกร็ด เลือด ปกติ invitro เมื่อ กระตุน ดวย ADP และ epinephrine ในระดับ ความ เขมขน ของ ยา สูง 277 สวน ยา ใน ระดับ ความเขมขน ต่ํา ๆ จะ ยับยั้ง secondary aggregation และsecretion ใน ผูปวย ที่ มี เกร็ด เลือด ไว ตอ ตัว กระตุน ในขนาด ต่ํา ๆ แต ไม พบ ใน ผูปวย ทุก ราย 277,278 ยา ใน ขนาดปกติ จะ ยับยั้ง และ ลด ความ ไว ของ เกร็ด เลือด ที่ มี ตอ ตัวกระตุน ที่เพิ่ม ขึ้น ใหกลับ สูสภาพ ปกติใน ผูปวย anginapectoris 279 กลไก ของ ยา propranolol ที่ จะ มี ผล ตอเกร็ด เลือด จะ ไม สัมพันธ กับ ผล ดาน การ ยับยั้ง β-receptor แตอาจ เกี่ยวของ กับ ผล ตอ ผนัง ของ เกร็ด เลือด 277,278 ยา จะ ยับยั้ง การ ปลอย arachidonic acid อิสระ จากphospholipid และ ยับยั้ง การ สังเคราะห TxA 2 ขณะ ที่เกร็ด เลือด ถูก กระตุน 280,281 สวน ยา β-blocker ตัว อื่น ๆเชน pindolol, atenolol และ metoprolol ก็มีรายงาน วา282สามารถ ยับยั้ง การ ตอบ สนอง ของ เกร็ด เลือด in vivo ยาbeta blocker หลาย ชนิด เชน propranolol, metro polol,nebirololpindolol จะ ยับยั้ง การaggregation ของเกร็ด เลือด โดย ผาน กลไก ที่ไมขึ้น กับ beta-adreno receptor blockade 283,284 และ ยา หลาย ตัว ใน กลุม นี้จะ ยับยั้ง การตอบ สนอง ตอADP และcollagen ดวย 283จาก ผล การ ศึกษา ที่พบ วา ยาbetablocker ไมมีผลยับยั้ง การ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด ใน อาสา สมัคร นั้น อาจไมสามารถ นํา มา ใชอางอิง ใน ผูปวย โรค หลอด เลือด หัวใจได เนื่อง จาก ผูปวย โรค หลอด เลือด หัวใจ เหลา นี้จะ มี adrenergic tone สูง แตอยางไร ก็ตาม จาก การ ศึกษา invitro และ in vivo พบ วา ผล ของ ยา ตอ การ ทํา หนาที่ของเกร็ด เลือด หลัง จาก ได้ยาbetablocker ใน ผู ้ป่วย แต่ละราย ไม แนนอน บาง ราย พบ วา การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ดเลือด บกพรอง 285-288 บาง รายงาน ไมมีผล ตอ การ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด 289,290 แต อาจ มี ผล ใน การ สงเสริม การกระตุน เกร็ด เลือด 291-293โดย สรุป คือ beta blocker มี ประโยชน มาก ใน การรักษา โรค เสน เลือด หัวใจ ตีบ แต ผล ของ ยา ที่ มี ตอ เกร็ดเลือด จะ ชวย เสริม ผล ของ ยา หรือ ไม ยัง ไม ทราบ แน ชัดยา ที่เพิ่ม platelet cyclic adenosine monophosphate (cAMP)Prostaglandin ถือ เปน สาร ยับยั้ง เกร็ด เลือด ที่แรง ที่สุด ที่พบ ใน รางกาย คน เรา prostacyclin และ analogueสามารถ กระตุน adenyl cyclase ใน เกร็ด เลือด ทําใหระดับ cAMP ใน เกร็ด เลือด เพิ่ม ขึ้น ทําใหเกร็ด เลือด ตอบสนอง ตอ ตัว กระตุน ลดลง 294,295 ยา นี้จะ ทําให bleedingtime ยาว ขึ้น ชั่วคราว และ ยับยั้ง การ เปลี่ยน แปลง รูปรางของ เกร็ด เลือด 44 การ aggregation และ secretionของ เกร็ด เลือด ยา นี้มีผูศึกษา เพื่อ มา ใชแทน heparin ในการ ทํา ผา ตัด cardiopulmonary bypass และ การ ทําhemodialysis 5 และ ใชใน การ รักษา ภาวะpulmonaryartery hypertension 296 แมวา ยา ตัว นี้จะ สามารถ ยับยั้งplatelet aggregation in vitro แตผล ตอ bleedingtime มี นอย หรือ ไม แนนอน 297Dipyridamole สามารถ ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือดได 298,299 ยา ตัว นี้ จะ ยับยั้ง cyclic nucleotide phosphodieterase เปน ผล ให ระดับ cAMP เพิ่ม ขึ้น นอกจาก นี้ dipyridamole ยัง ยับยั้ง การ กําจัด cGMP เปน ผลให เสริม ฤทธิ์ ตาน การ ยับยั้ง เกร็ด เลือด ของ nitric oxide300 ยา ตัว นี้ ถูก ใช เปน antithrombotic อยาง แพรหลาย แม ยัง ขาด ขอมูล ที่ ชัดเจน 301 และ ไม มี ขอมูล ที่ บงชี้วา dipyridamole ทําใหภาวะ เลือด ออก ผิด ปกติเพิ่ม ขึ้น 5ยา เพิ่ม platelet cyclic guanosine monophosphate (cGMP)ยา ที่ ยับยั้ง phosphodiesterase เปน ผล ให ระดับcGMP ใน เกร็ด เลือด เพิ่ม ขึ้น ผล ของ ยา จะ คลาย กับnitric oxide ที่ สามารถ ยับยั้ง การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ดวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

146 วีระศักดิ์ นาวารวงศเลือด 302 จาก การ ศึกษา เพื่อ ดูการ ตอบ สนอง ตอ ตัว กระตุนADP และ thrombin receptor ของ เกร็ด เลือด ผูปวย ที่ไดรับ ยา sildenafil (viagra) ใช วิธีการ ตรวจ หา วา มีactive conformation ของ GPIIb-IIIa หรือ ไม โดยศึกษา วา มีการ binding ของ PAC-1 monoclonal antibody หรือ ไม ซึ่ง ถือ วา การbinding ของ PAC-1 เปนmarker ของ platelet activation303 เกร็ด เลือด ผูปวยที่ไดรับ ยา sildenafil พบ วา การ binding ของ PAC-1ลดลง เมื่อ เทียบ กับ คน ปกติที่ไมไดรับ ยา แสดง วา ยา มีผลทําให เกิด ความ บกพรอง ใน pathway ของ plateletfunction in vivo มีรายงาน ที่พบ วา มีภาวะ เลือด ออก ผิดปกติ หลัง จาก ไดรับ ยา sildenafil เชน เลือด กําเดาไหล 304,305 เสีย เลือด จาก ริดสีดวง ทวาร 306 มีเลือด ออก ในสมอง เปนตน 5AnticoagulantsHeparin นอก จาก จะ ทําใหเกิด thrombocytopeniaใน บาง ราย แลว ยัง ทําให หนาที่ ของ เกร็ด เลือด บกพรองโดย พบ วา heparin สามารถ เกาะ บน ผิว ของ เกร็ด เลือด 307ทําใหเกิด platelet aggregation และ secretion308 การฉีด heparin ใน คน ปกติ และ ผูปวย กอน ผา ตัด ทํา cardiopulmonary bypass ทําให bleeding time นานกวา ปกติ แสดง วา heparin อาจ ทําให หนาที่ ของ เกร็ดเลือด บกพรอง 309,310 นอก จาก นี้ heparin ยัง ยับยั้ง หนาที่ของ เกร็ด เลือด ที่ตอง อาศัย VWF โดย เกาะ กับ heparinbindingdomain ของVWF 311 heparin ยัง สามารถทําให bleeding time ยาว ขึ้น 312 โดย อาจ เกิด จาก การ ที่heparin ยับยั้ง การ เกิด thrombin ทํานอง เดียว กับ ที่bleeding time ยาว กวา ปกติใน ผูปวย hemophilia 198 แต ใน ทาง ตรงกัน ขาม heparin ก็ มี รายงาน วา สามารถชักนํา ใหvonWillebrandfactor จับ กับGPIbcomplex ได313Heparin สามารถ ทําใหการaggregationของ เกร็ด เลือด บกพรอง เนื่อง จาก การ ลด ระดับ ของthrombin ที่ไหล เวียน ใน กระแส เลือด ใน การ ศึกษา ตางๆที่เกี่ยวของ กับ ผล ของ ยา ตอ การ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด มีความ ขัด แยง กัน โดย พบ รายงาน ทั้ง ที่ลดลง เพิ่ม ขึ้น หรือไมมีผล ตอ การ aggregation ของ เกร็ด เลือด 308,314 นอกจาก นี้ความ ขัด แยง ใน เรื่อง ผล การ ตรวจ platelet aggregation และ การ activation ยัง เกิด ขึ้น ใน ตัวผูปวย เองดวย 315-317 โดย มี หนึ่ง รายงาน ไม พบ การ เปลี่ยน แปลง ใดของ platelet aggregation ex vivo ตอ agonist ชนิดตางๆ เชน ADP collagen epinephrine 315 สวน อีกรายงาน หนึ่ง พบ วา จะ มี expression ของ P-selectinและ activated GPIIb/IIIa receptor เพิ่ม ขึ้น ทําใหaggregation ของ เกร็ด เลือด ที่กระตุน ดวย ADP และthrombin-receptoragonistpeptide เพิ่ม ขึ้น 316 มี ผูพบ วา การ หยุดheparin ทันทีทําใหthrombin เกิด ขึ้นมาก สง ผล ให เกิด reactivation ของ unstable coronary artery syndrome ซึ่ง สามารถ แกไข ได ดวย ยาaspirin แสดง วา เกร็ด เลือด นา จะ มีบทบาท ใน กรณีนี้318 สวน ผล ดาน การ ยับยั้ง ของ heparin ที่ มี ตอ plateletadhesion คอน ขาง แนนอน โดย พบ วา heparin จะ ยับยั้งการadhesion ของ เกร็ด เลือด ที่หลอด เลือด แดงaortaของ กระตาย ที่ เยื่อ บุ หลอด เลือด ภาย ใน หลุด ลอก ออก(denuded) และ เกร็ด เลือด เกาะ ตัว ลดลง บริเวณ ที่หลอดเลือด ฉีก ขาด หลัง การ ทํา angioplasty ที่ เสน เลือดcarotid ของ หมู319,320แตผล ของ ยาheparin ที่รบกวนการ ทํา หนาที่ของ เกร็ด เลือด จะ สง ผล ตอ การ เกิด ภาวะ เลือดออก ผิด ปกติ มาก นอย แค ไหน ยัง ไม ทราบ แน ชัดLow molecular weight heparin (LMWH) เชนเดียว กับ unfractionated heparin (UFH) คือ LMWHและ heparinoids จะ มี ผล ตอ การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ดเลือด แตก ตางกัน แตจะ มี proaggregatory activityนอย กวา 308 มี หนึ่ง รายงาน ที่ พบ วา LMWH สามารถปองกัน การ เกิด platelet adhesion และ การ เกิด aggregation ของ เกร็ด เลือด ได ดี กวา standard heparin319 และ enoxaparin ซึ่ง เปน LMWH ตัว หนึ่งสามารถ ยับยั้ง การ aggregation ของ เกร็ด เลือด ไดดีกวาUFH ใน ผูปวยunstableangina 321Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)147Thrombolytic agentsภาวะ ความ บกพรอง ทาง กลไก การ หาม เลือด ซึ่ง เปนปญหา แทรก ซอน จาก การ รักษา ดวย thrombolyticagents อาจ เปน ผล จาก การ ตาน การ ทํา หนาที่ ของ เกร็ดเลือด 322 พบ วา ยา streptokinase จะ ลด การ aggregation ของ เกร็ด เลือด มาก ที่สุด รอง ลง มา คือ reteplase(mutant recombinant tissue plasminogen activator) และ ที่นอย ที่สุด คือ alteplase (wild type recombinanttissueplasminogenactivator) 323 สําหรับproaggregatory activity เกิด จาก plasmin ใน ขนาด ที่ใช รักษา กระตุน เกร็ด เลือด ทั้ง ทาง ตรง จาก การ ที่ มี expression ของ P-selectin และ GPIIb/IIIa receptorและ platelet/endothelial cell adhesion molecule-1 324,325 และ กระตุน เกร็ด เลือด ทาง ออม โดย ผาน ระบบ การแข็ง ตัว ของ เลือด ได prothrombinase ซึ่ง จะ เปลี่ยนprothrombin ให เปน thrombin ซึ่ง สามารถ กระตุนเกร็ด เลือด ได สําหรับ ปจจัย เหลา นี้มีสวน ตาน การ ละลายลิ่ม เลือด และ เกิด ตีบ ของ หลอด เลือด ซ้ํา อีก หลัง จาก ที่ ทําการ ละลาย ลิ่ม เลือด สําเร็จ 326 จาก การ ที่ ให ยา ตาน เกร็ดเลือด แลว ทําใหผล การ รักษา ดาน thrombolytic therapyดีขึ้น มาก แสดง ใหเห็น ถึง ความ สําคัญ ใน บทบาท ของ ยาthrombolytic ที่ มี ผล ตอ การ กระตุน การ ทํา หนาที่ ของเกร็ด เลือด ใน ทาง คลินิก ซึ่ง ขอ สนับสนุน ได จาก การประเมิน platelet activation และ aggregation กอนและ หลัง การ รักษา acute myocardial infarction ดวยยา alteplase หรือ reteplase รวม กับ ยา abciximab 327 พบ วา platelet activation และ aggregation เพิ่ม ขึ้นนาน มาก กวา หรือ เทากับ 24 ชั่วโมง หลัง ไดรับ ยา thrombolytic therapy และ abciximab จะ สามารถ ยับยั้งการ aggregation ของ เกร็ด เลือด และ ยับยั้ง อยูนาน กวา24 ชั่วโมงภาวะ เลือด ออก ผิด ปกติขณะ ผูปวย ไดรับ ยา plasminogen activators เกิด จาก ภาวะ hypofibrinogenemiaการ เพิ่ม ขึ้น ของ fibrin (ogen) degradation productsรวม ทั้ง รอย โรค ที่ เกิด ที่ ผิว ของ หลอด เลือด นอก จาก นี้แลว ยา streptokinase, urokinase, tissue plasminogen activator ยัง ทําใหหนาที่ของ เกร็ด เลือด บกพรอง ไปโดย ผาน กลไก ตางๆ ที่เกี่ยวของ กับ การ สราง plasmin 328 โดย พบ วา 1) ระดับ fibrin (ogen) degradationproduct ที่เพิ่ม ขึ้น อยาง มาก รวม กับ ระดับ fibrinogenที่ ต่ํา มากๆ จะ ทําให การ aggregation ของ เกร็ด เลือดบกพรอง 2) plasminogen ที่ เกาะ บน ผิว ของ เกร็ดเลือด จะ ถูก tissue plaminogen activator เปลี่ยน ไปเปน plasmin ได เร็ว ขึ้น 329 และ plasmin บน ผิว ของเกร็ด เลือด จะ ยอย สลาย GPIb บน ผิว เกร็ด เลือด ทําใหเกร็ด เลือด ไม สามารถ เกาะ กับ VWF ได อีก 330 3)plasmin สามารถ ยับยั้ง platelet aggregation โดย การยับยั้ง การ ปลอยarachidonicacid จาก ผนัง ของ เกร็ดเลือด ทําให เกิด การ จํากัด การ สราง thromboxane 331 4)t-PA ชวย สงเสริม ใหเกิด การdisaggregation ของเกร็ด เลือด ที่จับ กลุม กัน โดย การ สลาย fibrinogen ที่ชวยการ จับ กลุม ของ เกร็ด เลือด 332 5) หลัง จาก เกร็ด เลือด ถูกกระตุน ใน ระยะ แรก จะ ไม สามารถ ถูก กระตุน ดวย agonists อื่น ๆ ได อีก เมื่อ incubate กับ plasmin และrecombinant tissue plasminogen activator 333 จากปรากฏการณ ทั้ง in vitro และin vivo จะ สามารถ จะประยุกต เขา กับ สถานการณ ใน in vivo แต จะ มี ความสําคัญ ทาง คลินิก จะ มี มาก นอย แค ไหน ยัง ไม ทราบ แนชัด 334Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitorยา ACE inhibitor captopril335,336, perindopril 337fosinopril 338 captopril 336,339 และ fosinopril339สามารถ ยับยั้ง aggregation ของ เกร็ด เลือด โดย การ ลดการ สังเคราะห TXA 2 จาก การ ศึกษา ผูปวย 25 ราย ที่เปน myocardial infarction พบ วา ยา captopril จะลด expression ของ GPIIb/IIIa receptor และ การวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

148 วีระศักดิ์ นาวารวงศเกิด thrombus340 นอก จาก นี้ผล ดาน การ ตานaggregation จะ เกี่ยวของ กับ การ สังเคราะห nitric oxideเนื่อง จาก การ ยับยั้ง ที่ nitric oxide synthase ทําใหการสังเคราะห nitric oxide ลดลง สง ผล ตอ การ ทํางาน ของเกร็ด เลือด ลดลง 341HMG CoA (3-hydroxy-3-methylglytaryl coenzyme A)reductaseinhibitorsยา ใน กลุมstatins สามารถ ยับยั้งHMGCoAreductase ทําให การ สังเคราะห cholesterol ลดลง 342 ตาม ปกติภาวะ hypercholesterolemia จะ เพิ่ม reactivity ของ เกร็ด เลือด และ การ ปฏิสัมพันธ ระหวาง เกร็ดเลือด กับ ผนัง หลอด เลือด 343 ยา statin ซึ่ง ลด ระดับ ไขมันใน เลือด จะ ลด การ aggregation ของ เกร็ด เลือด โดยเฉพาะ บริเวณ ผนัง หลอด เลือด ที่สึก กรอน ผิว ไมเรียบ 344 รวม ทั้ง สามารถ ลด การ สังเคราะห thromboxane 345-347 จาก การ ศึกษา พบ วา ปริมาณ cholesterol บริเวณ ผนังหลอด เลือด ซึ่ง สามารถ จะ ลด ได โดย ยา statin จะสัมพันธ กับ reactivity ของ เกร็ด เลือด 348,349 และ มีหลักฐาน ที่ แสดง ให เห็น วา ปริมาณ cholesterol บริเวณผนัง เกร็ด เลือด จะ สัมพันธ กับ การ รวม ตัว กัน (localization) ของ receptor เพื่อ การ adhesion ของ เกร็ด เลือดและ สําหรับ ตัว agonist ภาย ใน microdomain ของผนัง เกร็ด เลือด เรียก วา raft 350 ยา ลด ไขมัน เหลา นี้ประกอบดวย lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin และ cerivastatin ซึ่ง ลด ความ เสี่ยงจาก การ ตาย อัน เนื่อง จาก โรค หัวใจ และ ภาวะ แทรก ซอนตางๆ โดย ผาน กลไก ตางๆ รวม ทั้ง การ ลด การ เกิดthrombosis กลไก เหลา นี้ประกอบ ดวย การ ทําให reactivity ของ เกร็ด เลือด ลดลง จาก ผล ของ ยา ตอ vascularthrombogenicity โดย มีการ ผลิต endothelial nitricoxide และ prostacyclin เพิ่ม ขึ้น และ ผล การ ลด reactivity ของ เกร็ด เลือด โดย ตรง 351 ยา statin นอก จาก จะลด cholesterol ใน เลือด และ ผนัง ของ หลอด เลือด แลวยัง ลด กิจกรรม ของ ทาง เดิน ของ สัญญาณ กระตุน (stimulatory signaling pathway) ซึ่ง ตอง อาศัย โมเลกุล ที่สงสัญญาณ (signaling molecules) เชน GTP bindingprotein เชน Ras, Rho และ Rac ซึ่ง ตอง อาศัย กระบวนการ prenylation เพื่อ ใหไป สูผนัง ของ เซลลได ซึ่ง statinจะ ยับยั้ง กระบวน การ prenylation นี้352 การ ใช ยาstatin ไม พบ วา มี ปญหา แทรก ซอน จาก เลือด ออก ผิดปกติ แต จาก การ ศึกษา ของ Platelet Receptor in Ischemic Syndrome Management (PRISM) พบ วาการ หยุด ยา statin ทันที ใน ผูปวย ที่ ไดรับ ยา statinประจํา ใน กรณีโรค เสน เลือด หัวใจ ตีบ อยาง เฉียบพลัน จะทําให ความ เสี่ยง ตอ โรค หัวใจ เพิ่ม ขึ้น เมื่อ เทียบ กับ ผู ที่ รับยา statin ตอไป หรือ ไม เคย ไดรับ ยา statin เลย 353 ความ เสี่ยง ที่เพิ่ม ขึ้น เปน ผล เนื่อง จาก reactivity เพิ่ม ขึ้นจาก กลไก ทั้ง ทาง ตรง และ ทาง ออมClofibrate เปน ยา ลด ไขมัน ชนิด หนึ่ง พบ วา สามารถจะ ลด การ ตอบ สนอง ของ เกร็ด เลือด ตอ ADP collagenและ epinephrine เมื่อ ให กับ ผูปวย type II hyperbetalipoproteinemia และ สามารถ ลด การ ตอบ สนองของ เกร็ด เลือด ที่ปกติกับ ADP และ epinephrine invitro 80Psychotropic agentsเกร็ด เลือด ของ ผูปวย ที่ทาน ยา tricyclic antidepressant (imipramine, amitriptyline nortriptyline)หรือ ยา phenothiazine (chlorpromazine, promethazine, trifluoperazine) จะ พบ วา มี aggregationและ secretion ของ เกร็ด เลือด ลดลง หลัง จาก กระตุนดวย ADP epinephrine และ collagen แตจะ ไมมีผลใหเกิด ความ เสี่ยง ตอ ภาวะ เลือด ออก ผิด ปกติเพิ่ม ขึ้น 80,354,355ผล ของ ยา ตอ การ aggregation เกิด จาก การ ยับยั้งโมเลกุล ซึ่ง เปน สัญญาณ ภาย ใน เซลล เชน protein kinase C (PKC)356 สําหรับ ยา nontricyclic antidepressant เชน ยา fluoxetine (Prozac) นั้น มี ผล ตานThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)151Am J Cardiol 1994;74:720-3.188. Jimenez AH, Stubbs ME, Tofler GH, et al. Rapidityand duration of platelet suppression by enteric-coatedaspirin in healthy young men. Am J Cardiol 1992:258-62.189. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N EnglJ Med 1994;330:1287.190. Kyrle PA, Eichler HG, Jager U, Lechner K. Inhibitionof prostacyclin and thromboxane A 2 generation bylow-dose aspirin at the site of plug formation in manin vivo. Circulation 1987;75:1025.191. ClarkeRJ,MayoG,PriceP,FitzGeraldGA. Suppression of thromboxaneA 2 but not systemic prostacyclinby controlled-release aspirin. N EnglJ Med 1991;325:1137.192. Jaffe EQ, Weksler BB. Recovery of endothelial cellprostacyclin production after inhibition by low dosesof aspirin. J Clin Invest 1979;63:532.193. Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics ofaspirin: Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase.N Engl J Med 1984;311:1206-11.194. Mielke CH Jr. Aspirin prolongation of the templatebleeding time: Influence of venostasis and directionof incision. Blood 1982;60:1139.195. Kallmann R, Nieuwenhuis HK, de Groot PG, et al.Effects of low doses of aspirin, 10 mg and 30 mgdaily, on bleeding time, thromboxane production and6-keto-PGF1-a excretion in healthy subjects. ThrombRes 1987;45:355-61.196. Harker LA, Slichter SJ. The bleeding time as ascreening test for evaluation of platelet function. NEngl J Med 1972;287:155-9.197. O’Laughlin JC, Hoftiezer JW, Mahoney JP, Ivey KJ.Does aspirin prolong bleeding from gastric biopsiesin man? Gastrointest Endosc 1981;27:1-5.198. Eyster ME, Gordon RA, Ballard JO. The bleedingtime is longer than normal in hemophilia. Blood1981;58:719-23.199. Kaneshiro MM, Mielke CH Jr, Kasper CK, RapaportSI. Bleeding time after aspirin in disorders ofintrinsic clotting. N Engl J Med 1969;281:1039-42.200. Despotis GJ, Filos KS, Zoys TN, et al. Factorsassociated with excessive postoperative blood lossand hemostatic transfusion requirements: A multivariate analysis in cardiac surgical patients. AnesthAnalg 1996;82:13-21.201. Czapek EE, Deykin D, Salzman E, et al. Intermediate syndrome of platelet dysfunction. Blood 1978;52:103-13.202. Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin. An overview of randomizedcontrolledtrials. Br JClinPharmacol 1993;35:219-26.203. Steering Committee of the Physicians’ Health StudyResearch Group: Final report on the aspirincomponent of the ongoing Physician’ Health Study.N Engl J Med 1989;321:129.204. Ferraris VA, Ferraris S, Lough FC, Berry WR.Preoperative aspirin ingestion increases operativeblood loss after coronary artery bypass grafting. AnnThorac Surg 1988;45:71.205. Sethi GK, Copeland JG, Goldman S, et al. Implicationsof preoperative administration of aspirin in patientsundergoing coronary artery bypass grafting:Department of Veterans Affairs cooperative study ofantiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 1990;15:15.206. Amrein PC, Ellman L, Harris WH. Aspirin-inducedprolongation of bleeding time and perioperative bloodloss. JAMA 1981;245:1825-8.207. Kitchen L, Erichson RB, Sideropoulos H. Effect ofdrug-induced platelet dysfunction on surgicalbleeding. Am J Surg 1982;143:215-7.208. Mangano DT. Aspirin and mortality from coronarybypass surgery. N Engl J Med 2002;347:1309-17209. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in thetreatment of bleeding disorders: the first 20 years.Blood. 1997;90:2515-21.210. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Low-doseaspirin in nulliparous women: Safety of continuousepidural block and correlation between bleeding timeand maternal-neonatal bleeding complications.National Institute of Child Health and HumanDevelopmental Maternal-Fetal Medicine Network. AmJ Obstet Gynecol 1995;172:1553-7.211. Horlocker TT, Wedel DJ, Schroeder DR, et al.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

152 วีระศักดิ์ นาวารวงศPreoperative antiplatelet therapy does not increasetheriskofspinalhematomaassociatedwithregionalanesthesia. Anesth Analg 1995;80:303-9.212. Simon SL, Mills JA. Non-steroidal anti-inflammatorydrugs. N Engl J Med 1980;302:1119.213. McQueen EG, Facoory B, Faed JM. Non-steroidalanti-inflammatory drugs and platelet function. N ZMed J 1986;99:358-60.214. Buchanan GR, Martin V, Levine PH, Scoon K,Handin RI. The effects of “anti-platelet” drugs onbleeding time and platelet aggregation in normalhuman subjects. Am J Clin Pathol 1977;68:355-9.215. Kenny GN. Potential renal, haematological and allergicadverse effects associated with nonsteroidal antiinflammatorydrugs. Drugs 1992;44(Suppl 5):31-7.216. Thomas P, Hepburn B, Kim HC, Saidi P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment ofhemophilic arthropathy. Am J Hematol 1982;12:131-7.217. Ragni MV, Miller BJ, Whalen R, Ptachcinski R.Bleeding tendency, platelet function, and pharmacohinetics of ibuprofen and zidovudine in HIV(+)hemophilic men. Am J Hematol 1992;40:176.218. Garcia podriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG,Agostinis L. Risk of hospitalization for uppergastrointestinal tract bleeding associated withketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs,calcium antagonists, and other antihypertensivedrugs. Arch Intern Med 1998;158:33.219. McTavish D, Faulds D, Goa KL. Ticlopidine: Anupdated review of its pharmacology and therapeuticuse in platelet-dependent disorders. Drugs 1992;40:238.220. CAPRIE Steering Committee:A randomized, blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at riskof ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;48:1329.221. Rupprecht HJ, Darius H, Borkowski U, et al.Comparison of antiplatelet effects of aspirin,ticlopidine, or their combination after stentimplantation. Circulation 1998;97:1046.222. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trialcomparing three antithrombotic-drug regimens aftercoronary-artery stenting: Stent Anti-coagulationRestenosis Study investigators [comments]. N EnglJ Med 1998;339:1665.223. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. The antiplateleteffects of ticlopidine and clopidogrel. Ann InternMed 1998;129:394.224. Bossavy JP, Thalamas C, Sagnard L, et al. A doubleblindrandomized comparison of combined aspirinand ticlopidine therapy versus aspirin or ticlopidinealone on experimental arterial thrombogenesis inhumans. Blood 1998;92:1518.225. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet-activedrugs: the relationships among among dose,effectiveness, and side effects. Chest 1998;114:470S.226. Coller BS. Platelet GPIIb/IIIa antagonists: the firstanti-integrin receptor therapeutics. J Clin Invest1997;100:S57.227. Topol EJ, Byzova TV, Plow EF. Platelet GPIIb-IIIablockers. Lancet 1999;353:227.228. Coller BS. Anti-GPIIb/IIIa drugs: Current strategiesand future directions. Thromb Haemost 2001;86:427-43.229. Kohl DW, Slavik KJ, Kamath G, et al High-doseabciximab during coronary angioplasty in a patientwith essential thrombocytosis. J Inva Cardiol1998;10:173-6.230. Scarborough RM, Rose JW, Hsu MA, et alBarbourin: A GPIIb-IIIa-specific integrin antagonistfrom the venom of Sistrurus m. barbouri. J BiolChem 1991;266:9359-62.231. Sattler FR, Weitekamp MR, Ballard JO. Potential forbleedingwiththenewbeta-lactam antibiotics. AnnIntern Med 1986;105:924.232. Brown CH III, Natelson EA, Bradshaw MW, WilliamsTW Jr, Alfrey CP Jr. The hemostatic defect producedby carbenicillin. N Engl J Med 1974;291:265.233. Haburchak DR, Head DR, Everett ED. Postoperativehemorrhage associated with carbenicillin administration-reportof two cases and review of theliterature. Am J Surg 1977;134:630.234. Brown CH III, Bradshaw MW, Natelson EA, Alfrey CPJr, Williams TW Jr. Defective platelet functionThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)153following theadministrationofpenicillincompounds.Blood 1976;47:949.235. Andrassy K, Ritz E, Hasper B, et al. Penicillininducedcoagulation disorder. Lancet 1976;2:1039.236. Cazenave JP, Guccione MA, packham MA, MustardJF. Effects of cephalothin and penicillinG on plateletfunction in vitro. Br J Haematol 1977;35:135.237. Fass RJ, Copelan EA, Brandt JT, Moeschberger ML,Ashton JJ. Platelet mediated bleeding caused bybroad spectrum penicillins. J Infect Dis 1987;155:1242.238. Brown CH III, NatelsonEA, Bradshaw MW. A studyof the effects of ticarcillin on blood coagulation andplatelet function. Antimicrob Agents Chemother1975;7:652.239. Pillgram-Larsen I, Wisloff F, Jorgensen II, et al. Effectof high-dose ampicillin and cloxacillin on bleedingtime and bleeding in open heart surgery. Scand JThorac Cardiovasc Surg 1985;19:45.240. Alexander DP, Russo ME, Fohrman DE, RothsteinG. Nafcillin induced platelet dysfunction andbleeding. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:59.241. Johnson GJ. Platelets, penicillins, and purpura:what does it all mean? J Lab Clin Med 1993;121:531.242. WeitekampMR,AberRC.Prolongedbleedingtimesand bleeding diathesis associated with moxalactamadministration. JAMA 1983;1:249.243. Shattil SI, Bennett IS, McDonaugh M, Turnbull I.Carbenicillin and penicillinG inhibit platelet functionin vitro by impairing the interaction of agonists withthe platelet surface. J Clin Invest 1980;65:329.244. Burroughs SF, Johnson GJ. β-Lactam antibioticinducedplatelet dysfunction: evidence for irreversibleinhibition of platelet activation in vitro and in vivoafter prolonged exposure to penicillin. Blood 1990;75:1473.245. Burroughs SF, Johnson GJ. Beta-lactam antibioticsinhibit agonist stimulated platelet calcium influx.Thromb Haemost 1993;69:503.246. Pastakia KB, Terle D, Prodouz KN. Penicillin-induceddysfunction of platelet membrane glycoproteins. JLab Clin Med 1993;121:546.247. Henry D, Audet P, Shattil SJ. Relationships betweenthe structure of penicillins and their anti-plateletactivity. Blood 1979;54(suppl 1):243a.248. Fletcher C, Pearson C, Choi SC, et al. In vitrocomparison of antiplatelet effects. Of β-lactampenicillins. J Lab Clin Med 1986;108:217.249. Wisloff F, Godal HC. Prolonged bleeding time withadequate platelet count in hospital patients. ScandJ Haematol 1981;27:45-50.250. Brown RB, Klar J, Lemeshow S, et al. Enhancedbleeding with cefoxitin or moxalactam: Statisticalanalysis withina defined population of 1493 patients.Arch Intern Med 1986;146:2159-64.251. Uchida K, Kakushi H, Shike T. Effect of latamoxef(moxalactam) and its related compounds on plateletaggregation in vitro. Structure activity relationships.Thromb Res 1987;47:215-22.252. Mihara S, Kakushi H, Shike T, et al. Effects oflatamoxef on in vitro and ex vivo thromboxane A 2generation in human platelets. Thromb Res 1988;49:215-24.253. Lipsky JJ. Antibiotic-associated hypoprothrombinaemia.J Antimicrob Chemother 1988;21:281-300.254. SloandEM,KleinHG,PastakiaKB,PierceP,ProdouzKN. Effect of albumin on the inhibition of plateletaggregation by betalactam antibiotics. Blood 1992;79:2022.255. Natelson EA, Brown CH III, Bradshaw MW, Alfrey CPJr, Williams TW Jr. Influence of cephalosporin antibiotics on blood coagulation and platelet function.Antimicrob Agents Chemother 1976;9:91.256. Eberhardt RT, Loscalzo J. Effects of cardiac drugs onplatelet function Uptodate version 12.2 September,22,2003.257. Stamler JS, Loscalzo J. The antiplatelet effects oforganic nitrates and related nitroso compounds invitro and in vivo and their relevance to cardiovasculardisorders. J Am Coll Cardiol 1991; 18:1529.258. Gries A, Bode C, Peter K, et al. Inhaled nitric oxideinhibits platelet aggregation, P-selectin expression,and fibrinogen binding in vitro and in vivo.Circulation 1998; 97:1481.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

154 วีระศักดิ์ นาวารวงศ259. Schafer AI, Alexander RW, Handin RI. Inhibitionof platelet function by organic nitrate vasodilators.Blood 1980; 55:649.260. Fitzgerald DJ, Roy L, Robertson RM, FitzgeraldGA. The effect of organic nitrates on prostacyclinbiosynthesis and platelet function in humans.Circulation 1984; 70:297.261. Mehta J, Mehta P. Comparative effects of nitroprusside and nitroglycerin on platelet aggregation inpatients with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol1980; 2:25.262. Diodati J, Theroux P, Latour JG, et al. Effects ofnitroglycerin at therapeutic doses on plateletaggregation in unstable angina pectoris and acutemyocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66:683.263. Diodati JG, Cannon RO 3 rd , Hussain N, QuyyumiAA. Inhibitory effects of nitroglycerin and sodiumnitroprusside on platelet activation across the coronarycirculation in stable angina pectoris. Am J Cardiol1995; 75:443.264. Chirkov YY, Holmes AS, Chirkova LP, Horowitz JD.Nitrate resistance in platelets from patients withstable angina pectoris. Circulation 1999; 100:129.265. Sinzinger H, Virgolini I, O’Grady J, et al. Modificationof platelet function by isosorbide dinitrate in patientswithcoronaryarterydisease. Thromb Res 1992; 65:323.266. Wallen NH, Andersson A, Hjemdahl P. Effects oftreatment with oral isosorbide dinitrate on plateletfunction in vivo: A double-blind placebo-controlledstudy in patients with stable angina pectoris. Br JClin Pharmacol 1994; 38:63.267. Lacoste LL, Theroux P, Lidon RM, et al. Antithromboticpropertiesoftransdermalnitroglycerininstableangina pectoris. Am J Cardiol 1994; 73:1058.268. Hines R, Barash PG. Infusion of sodium nitroprusside induces platelet dysfunction in vitro.Anesthesiology. 1989 ;70:611-5.269. Torfgard KE, Ahlner J. Mechanisms of action ofnitrates. Cardiovasc Drugs Ther 1994;8:701-17.270. Ware JA, Johnson PC, Smith M, Salzman EW.Inhibition of human platelet aggregation andcytoplasmic calcium response by calcium antagonists: Studies with aequorin and quin2. Circ Res1986; 59:39.271. Hjemdahl P, Wallen NH. Calcium antagonisttreatment, sympathetic activity and platelet function.Eur Heart J 1997; 18( Suppl A):A36.272. Ding YA, Chou TC, Lin KC. Effects of long-actingpropranolol and verapamil on blood pressure, plateletfunction, metabolic and rheological properties inhypertension. J Hum Hypertens 1994; 8:273.273. Kristensen SD, Schmidt ED, Dyerberg J. Verapamildoes not alter platelet function in patients with recentmyocardial infarction. Thromb Res 1983; 32:437.274. Wallen NH, Held C, Rehnqvist N, Hjemdahl P.Platelet aggregability in vivo is attenuated byverapamil but not by metoprolol in patients withstable angina pectoris. Am J Cardiol 1995; 75:1.275. L-Lacoste L, Lam JY, Hung J, Waters D. Oralverapamil inhibits platelet thrombus formation inhumans. Circulation 1994; 89:630.276. Ring ME, Corrigan JJ Jr, Fenster PE. Effects of oraldiltiazem on platelet function: alone and incombination with “low dose” aspirin. Thromb Res1986 ;44:391-400.277. WekslerBB,GillikM,PinkI.Effectofpropranololonplatelet function. Blood 1977;49:185.278. Leon R, Tiarks CY, Pechet L. Some observations onthe in vivo effect of propranolol on platelet aggregationand release. Am J Hemat 1978;5:117.279. Frishman WH, Weksler B, Christodoulo JB, SmithenC, Killip T. Reversal of abnormal platelet aggregabilityand change in exercise tolerance in patients withangina pectoris. Circulation 1974;50:887.280. Vanderhoek JY, Feinstein MB. Local anesthetics,chlorpromazine and propranolol inhibit stimulusactivationof phospholipase A 2 in human platelets.Mol Pharmacol 1979;16:171.281. Mehta I, Mehta P. Effects of propranolol therapy onplatelet release and prostaglandin generation inpatients with coronary heart disease. Circulation1982;66:1294.282. Srivastava KC. Influence of some beta blockersThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)155(pindolol, atenolol, timolol and metoprolol) on aggregation and arachidonic acid metabolism in humanplatelets. Prostaglandins Leukot med 1987;29:79.283. Petrikova M, Jancinova V, Nosal R, et al. Antiplateletactivity of carvedilol in comparison to propranolol.Platelets 2002;13:479-85.284. Dash D, Rao K. Effect of propranolol on plateletsignal transduction. Biochem J 1995;309:99-104.285. Frishman WH, Christodoulou J, Weksler B, et al.Abrupt propranolol withdrawal in angina pectoris:effects on platelet aggregation and exercise tolerance.Am Heart J 1978; 95:169.286. Jurgensen HJ, Dalsgaard-Nielsen J, Kjoller E, GormsenJ. Effect of long-term beta-blockade with alprenololon platelet function and fibrinolytic activity in patientswith coronary heart disease. Eur J Clin Pharmacol1981; 20:245.287. Winther K, Rein E. Exercise-induced plateletaggregation in angina and its possible preventionby beta-1-selective blockade. Eur Heart J 1990; 11:819.288. A randomized trial of propranolol in patients withacute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA1982; 247:1707.289. Wallen NH, Held C, Rehnqvist N, Hjemdahl P. Plateletaggregability in vivo is attenuated by verapamil butnot by metoprolol in patients with stable anginapectoris. Am J Cardiol 1995; 75:1.290. Thaulow E, Kjekshus J, Erikssen J. Effect of timololon platelet aggregation in coronary heart disease.Acta Med Scand Suppl 1981; 651:101.291. Hjemdahl P, Larsson PT, Wallen NH. Effects ofstress and beta-blockade on platelet function.Circulation 1991; 84(Suppl VI):VI-44.292. Gleerup G, Winther K. Differential effects of nonspecificbeta-blockade and calcium antagonism onblood-clotting mechanisms. Am J Med 1989; 86:127.293. Winther K, Knudsen JB, Gormsen J, Jensen J. Effectof metoprolol and propranolol on platelet aggregationandcAMPlevelinhypertensive patients. EurJ ClinPharmacol 1986; 29:561.294. Walker ID, Davidson JF, Faichney A, et al. Adouble-blind Study of prostacyclin in cardiopulmonarybypass surgery. Br J Haemation 1981;415.295. Fisher CA, Kappa JR, Sinha AK, et al. Comparisonof equimolar concentrations of lioprost, prostacyclin,and prostaglandin E, on human platelet function. JLab Clin Med 1987;109:184.296. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids forpulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med2003;2:123-37.297. Malpass TW, Amory DW, Harker LA, et al. The effectof prostacyclin infusion on platelet hemostaticfunction in patients undergoing cardiopulmonarybypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1984;87:550-5.298. Gresele P, Arnout J, Deckmyn H, Vermylen J.Mechanism oftheantiplateletactionofdipyridamolein whole blood: Modulation of adenosis concentrationand activity. Thromb Haemost 1986;55:12.299. FitzGerald GA. Dipyridamole. N Engl J Med 1987;316:1247.300. Ivy DD, Kinsella JP, Ziegler JW, Abman SH.Dipyridamole atten rebound pulmonary hypertensionafter inhaled nitric oxide withdraw in postoperativecongenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg1998;115:875.301. Schafer AI. Antiplatelet therapy. Am J Med 1996;101:199-209.302. Rosen RC, Kostis JB. Overview of phosphodiesterase5 inhibition in erectile dysfunction. Am J Cardiol2003;92:9M-18M303. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, et al. The effect ofsildenafil on human vascular function, plateletactivation, and myocardial ischemia. J Am CollCardiol 2002;40:1232-40.304. BottSR,ShergillI,AryaM. Epistaxisaftersildenafil.J R Soc Med 2002; 95:528.305. Hicklin LA, Ryan C, Wong DK, Hinton AE. Nosebleedsafter sildenafil (Viagra). J R Soc Med 2002;95:402-3.306. Sheikh RA, Yasmeen S, Prindiville TP. Hemorrhoidalbleeding associated with sildenafil. AmJ Gastroenterol2001;96:2518-9.307. Horne MK III, Chao ES. Heparin binding to restingand activated platelets. Blood 1989;74:238-43.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

156 วีระศักดิ์ นาวารวงศ308. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, et al. Effectof heparin and heparin fractions on plateletaggregation. J Clin Invest 1980;65:64-73.309. Khuri SF, Valeri CR, Loscalzo J, et al. Heparincauses platelet dysfunction and induces fibrinolysisbefore cardiopulmonary bypass [comments]. AnnThorac Surg 1995;60:1008.310. Heiden D, Mielke CH Jr, Rodvien R. Impairment byheparin of primary haemostasis and platelet [14C] 5-hydroxytryptamine release. Br J Haematol 1977;36:427.311. Sobel M, McNeill PM, Carlson PL, et al. Heparininhibition of von Willebrand factor-dependent plateletfunction in vitro and in vivo. J Clin Invest 1991;87:1787-93.312. Fernandez F, N’guyen P, Van Ryn J, et al. Hemorrhagic doses of heparin and other glycosaminoglycansinduce a platelet defect. Thromb Res 1986;43:491-5.313. Perrault C, Ajzenberg N, Legendre P, et al. Modulationby heparin of the interaction of theA 1 domain of vonWillebrand factor with glycoprotein Ib. Blood 1999;94:4186-94.314. Burgess JK, Chong BH. The platelet proaggregatingand potentiating effects of unfractionated heparin,low molecular weight heparin and heparinoid inintensive care patients and healthy controls. Eur JHaematol 1997; 58:279.315. Boldt J, Muller M, Rothe A, et al. Does continuousheparinization influence platelet function in theintensive care patient? Intensive Care Med 1997;23:567.316. Xiao Z, Theroux P. Platelet activation withunfractionated heparin at therapeutic concentrationsand comparison with a low-molecular-weightheparin and with a direct thrombin inhibitor.Circulation 1998; 97:251.317. Klein B, Faridi A, von Tempelhoff GF, et al. A wholeblood flow cytometric determination of plateletactivation by unfractionated and low molecularweight heparin in vitro. Thromb Res 2002; 108:291.318. Theroux P, Waters D, Lam J, Juneau M, et al.Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin. N Engl J Med 1992; 327:141.319. Serra A, Esteve J, Reverter JC, et al. Differentialeffect of a low-molecular-weight heparin (dalteparin)and unfractionated heparin on platelet interactionwith the subendothelium under flow conditions.Thromb Res 1997; 87:405.320. Heras M, Chessbro JH, Penny WJ, et al. Effects ofthrombin inhibition on the development of acuteplatelet-thrombus deposition during angioplasty inpigs: Heparin versus recombinant hirudin, a specificthrombin inhibitor. Circulation 1989; 79:657.321. Malhotra S, Bhargava VK, Grover A, et al. A randomized trial to compare the efficacy, safety, cost andplatelet aggregation effects of enoxaparin andunfractionated heparin (the ESCAPEU trial). IntJ ClinPharmacol Ther 2001; 39:110.322. Kamat SG, Schafer AI. Antiplatelet effects offibrinolytic agents: A potential contributor to thehemostatic defect after thrombolysis. Coron Artery Dis1995; 6:930.323. Moser M, Nordt T, Peter K, et al. Platelet functionduring and after thrombolytic therapy for acutemyocardial infarction with reteplase, alteplase, orstreptokinase. Circulation 1999; 100:1858.324. Kawano K, Aoki I, Aoki N, et al. Human plateletactivation by thrombolytic agents: Effects of tissuetypeplasminogenactivatorandurokinaseonplateletsurface P-selectin expression. Am Heart J 1998;135:268.325. Gurbel PA, Serebruany VL, Shustov AR, et al, forthe GUSTO-III Investigators. Effects of reteplase andalteplase on platelet aggregation and major receptorexpression during the first 24 hours of acutemyocardial infarction treatment. J Am Coll Cardiol1998; 31:1466.326. Leopold JA, Loscalzo J. Platelet activation byfibrinolytic agents: A potential mechanism forresistance to thrombolysis and reocclusion aftersuccessful thrombolysis. Coron Artery Dis 1995;6:923.327. Coulter SA, Cannon CP, Ault KA, et al. High levelsof platelet inhibition with abciximab despiteThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)157heightened platelet activation and aggregationduring thrombolytic therapy for acute myocardialinfarction. Results from TIMI (Thrombolysis inMyocardial Infarction) 14. Circulation 2000; 101:2690.328. Coller BS. Platelets and thrombolytic therapy. NEngl J Med 1990; 322:33-42.329. Miles LA, Ginsberg MH, White JG, Plow EF.Plasminogen interacts with human platelets throughtwo distinct mechanisms. J Clin Invest 1986;77:2001-9.330. Adelman B, Michelson AD, Loscalzo J, et al. Plasmineffect on platelet glycoprotein Ib-von Willebrand factorinteractions. Blood 1985;65:32-40.331. Schafer AI, Adelman B. Plasmin inhibition of plateletfunction and of arachidonic acid metabolism. JClinInvest 1985;75:456-61.332. Loscalzo J, Vaughn DE. Tissue plasminogenactivator promotesplateletdisaggregationinplasma.J Clin Invest 1987;79:1749.333. Penny WF, Ware JA. Platelet activation andsubsequent inhibition by plasmin and recombinanttissue-type plasminogen activator. Blood 1992;79:91.334. Winters KJ, Eisenberg PR, Jaffe AS, Santoro SA.Dependence of plasmin-mediated degradation ofplatelet adhesive receptors on temperature and Ca 2+ .Blood. 1990;76:1546-57.335. Ambrosioni E, Borghi C. Potential use of ACEinhibitors after acute myocardial infarction. JCardiovasc Pharmacol. 1989;14( Suppl 9):S92-4.336. James IM, Dickenson EJ, Burgoyne W, et al.Treatment of hypertension with captopril: preservationof regional blood flow and reduced platelet aggregation. J Hum Hypertens 1988;2:221.337. Okrucka A, Pechan I, Kratochvilova H. Effects of theangiotensin converted enzyme inhibitor perindoprilon endothelial and platelet function in essentialhypertension. Platelets 1998;9:395.338. Keidar S, Oiknine I, Leiba A, Shapira C, Leiba M,Aviram M. Fosinopril reduces ADP-induced plateletaggregation in hypertensive patients. J CardiovascPharmacol 1996;27:183.339. Moser L, Callahan KS, Cheung AK, Stoddard GJ,Munger MA. ACE inhibitor effects on plateletfunction in stages I-II hypertension. J CardiovascPharmacol 1997;30:461.340. Zurbano MJ, Anguera I, Heras M, et al. Captopriladministration reduces thrombus formation andsurface expression of platelet glycoprotein IIb/IIa inearly postmyocardial infarction stage. ArteriosclerThromb Vasc Biol 1999; 19:1791.341. Skowasch D, Lentini S, Andrie R, et al. [Decreasedplatelet aggregation during angiotensin-convertingenzyme inhibitor therapy. Results of a pilot study].Dtsch Med Wochenschr 2001; 126:707.342. Maron DJ, Fazio S, LintonMF: Currentperspectiveson statins. Circulation 2000;101:207-13.343. Badimon JJ, Badimon L, Turitto VT, et al. Plateletdeposition at high shear rates is enhanced by highplasma cholesterol levels: In vivo study in the rabbitmodel. Arterioscler Thromb 1991; 11:395.344. Alfon J, Palazon CP, Royo T, et al. Effects of statinsin thrombosis and aortic lesion development in adyslipemic rabbit model. Thromb Haemost 1999;81:822.345. Lacoste L, Lam JY, Hung J, et al. Hyperlipidemiaand coronary disease. Correction of the increasedthrombogenic potential with cholesterol reduction.Circulation 1995; 92:3172.346. Mayer J, Eller T, Brauer P, et al. Effects of long-termtreatment with lovastatin on the clotting system andblood platelets. Ann Hematol 1992; 64:196.347. Notarbartolo A, Davi G, Averna M, et al. Inhibitionof thromboxane biosynthesis and platelet function bysimvastatin in type IIa hypercholesterolemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:247.348. Shattil SJ, Anaya-Galindo R, Bennett J, et al. Platelethypersensitivity induced by cholesterol incorporation.J Clin Invest 1975;55:636-43.349. Tandon N, Harmon JT, Rodbard D, Jamieson GA.Thrombin receptors define responsiveness ofcholesterol-modified platelets. J Biol Chem 1983;258:11840-5.350. Shrimpton CN, Borthakur G, Larrucea S, et al.Localization of the adhesion receptor glycoprotein Ib-วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

158 วีระศักดิ์ นาวารวงศIX-V complex to lipid rafts is required for plateletadhesion and activation. J Exp Med 2002;196:1057-66.351. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1712-9.352. Liao JK. Isoprenoids as mediators of the biologicaleffects of statins. J Clin Invest 2002;110:285-8.353. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawalof statins increases event rates in patients withacute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1446-52.354. Rysanek R, Svelha S, Spankova H, Mlejnkova M. Theeffect of tricyclic antidepressive drugs on adrenalineand adenosine diphosphate induced plateletaggregation. J Pharmacol 1966;18:616.355. Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Platelet functionafter administration of chlorpromazine to humansubjects. Haemostasis 1976;5:21356. Morishita S, Aoki S, Watanabe S. Different effect ofdesipramine on protein kinaseC in platelets betweenbipolar and major depressive disorders. PsychiatryClin Neurosci 1999;53:11.357. Blardi P, De Lalla A, Leo A, et al. Serotonin andfluoxetine levels in plasma and platelets afterfluoxetine treatment in depressive patients. J ClinPsychopharmacol 2002;22:131-6.358. Menys VC, Smith CC, Lewins P, et al. Platelet 5-hydroxytryptamine is decreased in a preliminarygroup of depressed patients receiving the 5-hydroxytryptaminere-uptake inhibiting drug fluoxetine.Clin Sci (Lond) 1996; 91:87-92.359. Alderman CP, Moritz CK, Ben Tovim DI. Abnormalplatelet aggregation associated with fluoxetinetherapy. Ann Pharmacother 1992;26:1517-9.360. Humphries JE, Wheby MS, VandenBerg SR.Fluoxetine and the bleeding time. Arch Pathol LabMed 1990;114:727-8.361. Pai VB, Kelly MW. Bruising associated with the useof fluoxetine. Ann Pharmacother 1996;30:786-8.362. Callahan KP, Malinin AI, Atar D, Serebruany VL.Platelet activation as a universal trigger in thepathogenesis of acute coronary events after cocaineabuse. Swiss Med Wkly 2001;131:487-9.363. Jennings LK, White MM, Sauer CM, et al. Cocaineinducedplatelet defects. Stroke 1993;24:1352-9.364. Pogliani EM, Fantasia R, Lambertenghi-Deliliers G,Cofranesco E. Daunorubicin and platelet function.Thromb Haemost 1981;45:38.365. McKenna R, Ahmad T, Ts’ao C-H, Frischer H.Glutathione reductase deficiency and plateletdysfunction induced by 1, 3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea. J Lab Clin Med 1983;102:102.366. Chlopicki S, Koda M, Chabielska E, et al. Antiplateletaction of losartan involves TXA 2receptorantagonismbut not TXA 2 synthase inhibition. J PhysiolPharmacol 2000;51:715-22.367. Langdell RD, Adelson E, Furth FW, Crosby WH.Dextran and prolonged bleeding time: Results of asixty-gram, one-liter infusion given to one hundredsixty-three normal human subjects. JAMA 1958;166:346-51.368. Aberg M, Hedner U, Bergentz S-E. Effect of dextran70 on factor VIII and platelet function in vonWillebrand’s disease. Thromb Res 1978;12:629.369. Weiss HJ. The effect of clinical dextran on plateletaggregation, adhesion, and ADP release in man: Invivo and in vitro studies. J Lab Clin Med 1967; 69:37-46.370. Mishler JM. Synthetic plasma volume expanders:Their pharmacology, safety and clinical efficacy. ClinHaematol 1984;13:75-92.371. Kelton JG, Hirsh J. Bleeding associated withantithrombotic therapy. Semin Hematol 1980;17:259.372. Korttila K, Lauritsalo K, S ärmö A. Suitability ofplasma expanders in patients receiving low-doseheparin for prevention of venous thrombosis aftersurgery. Acta Anaesthesiol Scand 1983;27:104.373. Cope JT, Banks D, Mauney MC, et al. Intraoperativehetastarch infusion impairs hemostasis after cardiacoperations. Ann Thorac Surg 1997;63:78.374. Ruttmann TG, James MF, Aronson I. In vivoinvestigation into the effects of haemodilution withhydroxyethyl starch (200/0.5) and normal saline onThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006

Acquired Disorders of Platelet Function (Part II)159coagulation. Br J Anaesth 1998;80:612.375. Roberts JS, Bratton SL. Colloid volume expanders:Problems, pitfalls and possibilities. Drugs 1998;55:621.376. Treib J, Haass A, Pindur G. Coagulation disorderscaused by hydroxyethyl starch. Thromb Haemost1997;78:974.377. Dyerberg J, Bang HO. Haemostatic function andplatelet polyunsaturated fatty acids in Eskimos.Lancet 1979;2:433-5.378. Kim DN, Eastman A, Baker JE, et al. Fish oil,atherogenesis, and thrombogenesis. Ann N Y AcadSci 1995;748:474-80.379. Schoene NW. Vitamin E and omega-3 fatty acids:Effectorsofplateletresponsiveness. Nutrition 2001;17:793-6.380. Moncada S, Higgs EA. Arachidonate metabolism inblood cells and the vessel wall. Clin Haematol 1986;15:273.381. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effects of ω3 fattyacids. N Engl J Med 1988;318:549.382. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects ofchanges in fat, fish, and fibre intakes on death andmyocardial reinfarction: Diet and reinfarction trial(DART). Lancet 1989;2:757-61.383. Dietary supplementation with ω-3 polyunsaturatedfatty acids and vitamin E after myocardial infarction:Results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italianoper lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico.Lancet 1999;354:447-55.384. Freedman JE, Farhat JH, Loscalzo J, Keaney JF Jr.α-Tocopherol inhibits aggregation of human plateletsby a protein kinase C-dependent mechanism.Circulation 1996;94:2434-40.385. Deykin D, Janson P, McMahon L. Ethanolpotentiation of aspirin-induced prolongation of thebleeding time. N Engl J Med 1982;306:852-4.386. Hammerschmidt DE. Szechwan purpura. N Engl JMed 1980;302:1191-3.387. Rubin R. Effects of ethanol on platelets. Lab Invest.1990 ;63:729-32.388. Benistant C, Rubin R. Ethanol inhibits thrombininducedsecretion by human platelets at a sitedistinct from phospholipase C or protein kinase C.Biochem J 1990;269:489-97.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 16 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2549

160Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 16 No. 2 April-June 2006