Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease

245บทความ ฟน วิชาTransfusion-Associated Graft-Versus-Host Diseaseจิรา ยุ เอื้อวรา กุลสาขา วิชา โลหิต วิทยา ภาควิชา อายุรศาสตร คณะ แพทยศาสตร ศิริราช พยาบาล มหาวิทยาลัย มหิดล กรุงเทพมหานคร 10700วัตถุประสงค1. มีความ รูความ เขาใจ เกี่ยว กับ พยาธิกําเนิด และ กลไก การ เกิด TA-GVHD ซึ่ง เปน ภาวะ แทรก ซอน ที่รุน แรงตาม หลัง การ เลือด2. รูจัก ขอ บงชี้ใน การ ปองกัน ภาวะ TA-GVHD และ เลือก วิธีปองกัน ที่เหมาะสมTransfusion-associated graft-versus-host disease (TA-GVHD) เปน ภาวะ แทรก ซอน จาก การ ใหสวน ที่ผาน มา โดย รายงาน ที่พบ บอย ใน ชวง แรก ๆ มัก เปน กลุมสําหรับ TA-GVHD นั้น เริ่ม มีรายงาน ใน ระยะ 50 ปประกอบ ของ เลือด แมจะ เกิด ไดไมบอย แตผูปวย สวน ใหญ ผูปวย ที่ มี ภาวะ ภูมิคุมกัน บกพรอง ที่ ไดรับ สวน ประกอบจะ เสีย ชีวิต 1 การ เกิด ปฏิกิริยา ระหวาง เซลล ผูให (graft) ของ เลือด แต จริงๆ แลว ผูปวย ที่ มี ภูมิคุมกัน ปกติ ก็กับรางกาย ผู รับ (host) ที่ เรียก วา graft versus host สามารถ เกิด ภาวะ แทรก ซอน ที่รุน แรง นี้ไดเชน กัน ลักษณะdisease นั้น ไดมีรายงาน มา ตั้งแตป1959 เมื่อ เริ่ม มีการ ที่สําคัญ ของ TA-GVHD ที่ใชแยก จาก BMTA-GVHDปลูก ถาย ไข กระดูก ใน สัตว และ มนุษย โดย พบ วา ภาวะ คือ การ เกิด ภาวะ ไข กระดูก ลมเหลว (marrow aplasia)แทรก ซอน ดัง กลาว เกิด จาก การ ที่ เม็ด เลือด ขาว ชนิด T ภาย ใน 8-10 วัน หลัง ไดสวน ประกอบ ของ เลือด ผูปวย มักlymphocyte ที่มีอยูใน ไข กระดูก หรือ เลือด ของ ผูให เขา เสีย ชีวิต ใน เวลา อัน สั้น การ วินิจฉัย TA-GVHD ทํา ไดไป ทํา ปฏิกิริยา ตอ ตาน เซลลใน รางกาย ของ ผูรับ ที่มี HLA ยาก แพทย ไม คอย ตระหนัก ถึง ทําให ผูปวย มัก ไม ไดรับantigen ที่แตก ตาง จาก ผูให โดย แอนติเจน ของ รางกาย การ วินิจฉัย ทั้ง นี้ เนื่อง จาก อาการ ของ TA-GVHD อาจผูรับ ถูกT lymphocyte ของ ผูให มอง วา เปน แอนติเจน คลาย คลึง กับ กลุม อาการ อื่น ๆ เชน viral infection หรือแปลก ปลอม (foreign antigen) ทําใหผูรับ ไข กระดูก เกิด drug reaction ใน บทความ นี้ จะ กลาว โดย สังเขป ถึงอาการ ไข ผื่น ทอง เสีย และ ความ ผิด ปกติของ หนาที่การ ประวัติการ คน พบ โรค ระบาด วิทยา และ ปจจัย เสี่ยง พยาธิทํางาน ของ ตับ ภาวะ ดัง กลาว เรียก วา bone marrow สภาพ และ กลไก การ เกิด โรค อาการ ทาง คลินิก การ วินิจฉัยtransplantation-associated GVHD (BMTA- และ การ รักษา และ ที่สําคัญ ที่สุด คือ การ ปองกัน ไมใหเกิดGVHD) พบ ได บอย ถึง รอยละ 50 ใน การ ปลูก ถาย ไข ภาวะ นี้ ขึ้นกระดูก หรือ เซลลตน กําเนิด เม็ด เลือด 2ไดรับตนฉบับ 1 กันยายน 2545 และใหตีพิมพ 15 กันยายน 2545ตองการสําเนาตนฉบับติดตอ พญ.จิรายุ เอื้อวรากุล สาขาโลหิตวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดลเขตบางกอกนอย กรุงเทพฯ 10700ประวัติ การ คน พบ โรค 3-7ใน ป 1916 Murphy ไดรายงาน การ ทดลอง ฉีด เซลลจาก มาม หรือ ไข กระดูก ไกใหตัว ออน ของ ไก พบ วา ไกเกิดวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 12 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2545

246 จิรายุ เอื้อวรากุลมีมาม โต และ มีตุม ขึ้น กระจาย ไป ทั่ว ตัว ตอมา Simonsenไดทํา การ ทดลอง ไดผล แบบ เดียว กัน เขา ไดตั้ง สมมุติฐานวา อาการ ดัง กลาว เปน ผล จาก การ ที่เซลลไกที่ใหเขา ไป ไปทํา ปฏิกิริยา ตอ ตาน ไกตัว ที่ไดรับ เซลล (graft-versus-hostdisease) 3 ใน ขณะ เดียว กัน Billingham และ Brent ไดพบ อาการ ที่คลาย คลึง กัน ใน หนูอายุนอยๆ ที่ไดรับ การ ฉีดมาม หรือ ไข กระดูก ของ หนู ตัว อื่น 4 โดย หนู จะ เกิด อาการทอง เสีย มีผื่น ขึ้น ทั่ว ตัว น้ําหนัก ลด ผอม ลง เรื่อย ๆ จน เสียชีวิต ใน ที่สุด เขา เรียก อาการ นี้วา“Runt disease” ตอมาMathe’ ใน ป 1960 ไดรายงาน อาการ เชน เดียว กัน ใน คนที่ ไดรับ การ ปลูก ถาย ไข กระดูก โดย เขา เรียก อาการ นี้ วา“Secondary syndrome” เนื่อง จาก ผูปวย เกิด อาการ หลังไดรับ การ ปลูก ถาย ไข กระดูก สําเร็จ แลว 5ใน ป 1955 Shimoda ได รายงาน ผูปวย ใน ประเทศญี่ปุน 12 ราย ที่เกิด มีผื่น รวม กับ มีไขสูง ภาย ใน 6-13 วันหลัง ผา ตัด 6 โดย ผูปวย ครึ่ง หนึ่ง เสีย ชีวิต และ ที่เหลือ รอดชีวิต จาก การ ใหสเตียรอยดและ ยา ปฏิชีวนะ ผูปวย ทุกรายไดเลือด ใหมๆ (fresh blood) กอน และ หลัง ผา ตัด เขาเรียก อาการ นี้ วา“Post-operative erythroderma(POE)” ใน ป 1965 ได มี รายงาน ผูปวย เด็ก ที่ เปน congenital immunodeficiency 2 ราย ที่ ไดรับ การ ฉีดวัคซีน ไขทรพิษ แลว เกิด severe progressive vaccinianecrosum โดย เด็ก 1 รายได fresh leucocyte-richplasma และ อีก รายได exchange transfusion โดยfresh whole blood จาก ผูที่เพิ่ง ไดรับ การ ฉีด วัคซีน เด็กทั้ง สอง ราย เสีย ชีวิต หลัง จาก มี skin rash, hepatomegaly และ pancytopenia จาก รายงาน ดัง กลาว ไดนํา ไปสู การ สรุป วา การ ไดรับ สวน ประกอบ ของ เลือด อาจ ทําใหเกิด GVHD ได โดย ใน ป 1984 Aoki ได สรุป วา POEเปน ภาวะ เดียว กัน กับ TA-GVHD7ระบาด วิทยา และ ปจจัย เสี่ยง 8-13การ บอก อุบัติ การณ ของ TA-GVHD ใน ประชากรเปน เรื่อง คอน ขาง ยาก เนื่อง จาก แพทยมัก ไมสงสัย ภาวะ นี้ทําให อาจ ไม ได อุบัติ การณ ที่ แท จริง การ ศึกษา สวน ใหญเปน retrospective study เฉพาะ ใน ประชากร บาง กลุมที่มีปจจัย เสี่ยง ตาราง ที่1 แสดง กลุม ผูปวย ที่ไดมีรายงานการ เกิด TA-GVHD ใน รอบ 50 ปที่ผาน มา ซึ่ง มีทั้ง กลุมที่ภูมิคุมกัน ปกติและ บกพรองปจจัย เสี่ยง ใน การ เกิดTA-GVHD ไดแก1. สวน ประกอบ ของ เลือด ไดแก cellular bloodproduct ทุก อยาง เชน red cells, platelet และgranulocyte concentrates อยางไร ก็ ตาม แม กระทั่งfresh plasma ก็มีผูรายงาน วา มี T-cells ปน อยูและ ทําใหเกิด TA-GVHD ได1วิธีการ เลือก ใช สวน กระ กอบ ของ เลือด อาจ มี ความสําคัญ ตอ การ เกิด TA-GVHD เชน กัน ใน ประเทศ ญี่ปุนศัลยแพทยผา ตัด หัวใจ นิยม ใหเลือด ใหม (freshblood)อายุ นอย กวา 24 ชั่วโมง และ ไม ได แช ตูเย็น โดย เฉพาะอยาง ยิ่ง จาก ญาติ (directed donation) แกผูปวย ที่ไดรับการ ตัด ตอ เสน เลือด หัวใจ 14 ใน ขณะ ที่ใน สหรัฐ อเมริกา พบวา มีการ ให directed donation นอย (< รอยละ 2) จากการ ศึกษา ใน ญี่ปุน พบ วา รอยละ 62 ของ TA-GVHDเกิดใน ผูปวย ที่ ไดรับ fresh blood ที่ อายุ นอย กวา 72ชั่วโมง ใน ขณะ เดียว กัน ก็มีรายงาน จาก สหรัฐ อเมริกา เชนกัน วา รอยละ 90 ของ TA-GVHD เกิด ใน ผูปวย ที่ไดรับเลือด ที่อายุนอย กวา4 วัน 15 ดังนั้น การ ใหเลือด ใหมๆ อาจเปน ปจจัย เสี่ยง ที่ สําคัญ ใน การ เกิด TA-GVHD มี ผู ตั้งสมมุติฐาน วา การ เก็บ เลือด ไวนานๆ อาจ มีผล ตอ เซลลเม็ดเลือด ขาว ที่ ปะ ปน อยู ใน ถุง เลือด ทําให เกิด TA-GVHDลดลง การ ศึกษา โดย Mincheff ใน ป 1998 พบ วา หลัง2สัปดาห เม็ด เลือด ขาว จะ เกิด การ ตาย โดย apoptosisและ ไม มี การ ตอบ สนอง ใน การ ทํา mixed leucocyteculture (MLC) 16 การ ศึกษา โดย Chang และ คณะ ใน ป2000 ก็ไดผล เชน กัน โดย พบ วา หลัง 3 วัน เซลลจะ ตอบสนอง ตอ การ ทํา MLC นอย ลง และ ภาย ใน 5 วัน จะ ไมตอบ สนอง ตอ การ กระตุน ทั้ง phytohaemagglutinin(PHA) และ MLC 17 อยางไร ก็ ตาม ก็ ยัง มี รายงานThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 3 June-September 2002

Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease247ตาราง ที่ 1 กลุม ผูปวย ที่ มี รายงาน การ เกิด TA-GVHD 8-13Immunodeficient patientsSevere combined immunodeficiency syndromeThymic hypoplasiaWiskott-Aldrich syndromeLenier’s disease5’ nucleotidase deficiencyFetuses/Newborns/Pre-term babiesIntrauterine transfusion, directed donation, exchange transfusionHemolytic disease of the newbornNeonatal immune thrombocytopeniaPatients with hematologic and malignant diseasesLymphoma: Hodgkin or non-Hodgkin lymphomaAcute leukemiaChronic lymphocytic leukemia ± fludarabine therapyAplastic anemiaSolid tumors, e.g, neuroblastoma, glioblastoma, lung carcinoma, rhabdomyosarcoma,bladder carcinomaAutologous bone marrow transplantation: germ cell tumorImmunocompetent patientsPregnancyCardiacsurgeryVascularsurgeryAbdominal and gastrointestinal surgeryLiver and pancreas transplantationประปราย ถึง การ เกิด TA-GVHD จาก เลือด ที่เก็บ ไวนานกวา 7 วันสําหรับ การ ให เกร็ด เลือด ที่ อายุ นอย กวา 5 วัน หรือgranulocyte transfusion ที่อายุนอย กวา 24 ชั่วโมง ก็ทําให เกิด TA-GVHD เชน กัน โดย เฉพาะ อยาง ยิ่ง ในgranulocytetransfusion จะ มีlymphocyte จํานวนมาก รวม อยูดวย และ มัก นํา ไป ใชใน ผูปวย ที่มีภูมิคุมกัน ต่ําเชน ใน ผูปวย ที่ มี ภาวะ neutropenia การ เกิด TA-GVHD จาก การ ให granulocyte transfusion มีรายงาน มา ตั้งแต ชวง ป 1970-1980 ที่ มี การ นิยม ใชgranulocyte transfusion ทั้ง จาก คน ปกติ ที่ เปน ญาติและ ไมใชญาติ182. ชนิด ของ ผูปวย ไดมีการ แบง อัตรา เสี่ยง ของ ผูที่จะเกิด TA-GVHD เปน2 กลุม คือ เสี่ยง มาก และ เสี่ยง เพิ่มขึ้น เล็ก นอย ดัง ตาราง ที่ 2 ทั้ง นี้ อาศัย ขอมูล ตาม ที่ มี การรายงาน อุบัติการณของ การ เกิด TA-GVHD ใน ประชากรวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 12 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2545

248 จิรายุ เอื้อวรากุลตาราง ที่ 2 การ แบง กลุม ผูปวย ตาม โอกาส เสี่ยง ใน การ เกิด TA-GVHD 20Significantly increased riskCongenital immunodeficiency syndromesBone marrow transplantationAllogeneic and autologousTransfusions from blood relativesIntrauterinetransfusionsHLA-matched platelet transfusionsHodgkin’s diseasePatients treated with purine analogue drugsMinimally increased riskAcute leukaemiaNon-Hodgkin’s lymphomaSolid tumours treated with intensive chemotherapy or radiotherapyExchange transfusionsPre-terminfantsSolidorgantransplantrecipientsPerceived but no reported increased riskHealthy newbornsPatientswithAIDSกลุม โรค นั้น ๆJuji และ คณะ ใน ป1989 19 ไดศึกษา อุบัติการณของ TA-GVHD ใน ผูปวย ที่ผา ตัด หัวใจ จาก 340โรงพยาบาล ใน ญี่ปุน ระหวาง ป 1981-1986 พบ วา มี TA-GVHD เกิด ขึ้น 96 ราย จาก ผูที่เขา ผา ตัด ทั้ง หมด 60,000ราย หรือ เทากับ 1 ใน 658 ราย สําหรับ ใน ผูปวย โรคมะเร็ง ทาง โลหิต มีผูประเมิน อุบัติการณไวที่รอยละ0.1-1.03. ชนิด ของ ผูให อุบัติการณของ TA-GVHD พบวา สูงสุด ใน ประเทศ ญี่ปุน ใน ป 1996 Ohto และ Anderson ไดรวบรวม รายงาน ผูปวย ที่มีภูมิคุมกัน ปกติทั้ง หมด122 ราย 21 เพื่อ หา ปจจัย ที่ เกี่ยวของ สามารถ แบง ผูปวยออก เปน สาม กลุม คือ กลุม ที่1 เปน ผูปวย ที่ไดรับ การ ผาตัด หัวใจ56 ราย กลุม ที่2 เปน ผูปวย ที่มีsolidtumorและ ไดรับ การ ผา ตัด 39 ราย กลุม ที่ 3 เปน กลุม อื่น ๆ ที่ไดรับ สวน ประกอบ ของ เลือด เชน มีภาวะ sepsis, fracture, trauma, cholecystitis 25 ราย ใน ทั้ง สาม กลุมเวลา ที่ ใช กอน มี อาการ (onset) หรือ ผล การ รักษา (outcome) ไมแตก ตางกัน โดย มีผูปวย เพียง สอง ราย เทานั้นที่ รอด ชีวิต โดย อยู ใน กลุม ที่ สาม ใน ผูปวย 30 ราย ที่ ไดตรวจ HLA typing พบ วา ผูใหและ ผูรับ มี shared haplotype โดย 28 ราย พบ วา ผูใหเปน HLA-homozygousและ ชนิด ที่ พบ บอย สุด ใน การ เกิด TA-GVHD คือA24B52 ซึ่ง ก็เปน haplotype ที่พบ ไดบอย ใน ประชากรญี่ปุน ทั่ว ไป โอกาส ที่ จะ ได homozygous donor ในประชากร ญี่ปุน ทั่ว ไป เทากับ1 ใน 874 ซึ่ง โอกาส จะ ยิ่ง สูงขึ้น เปน 8-30 เทา ถา ไดเลือด จาก ญาติพี่นอง 22 สําหรับ ในThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 3 June-September 2002

Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease249ประเทศ สหรัฐ อเมริกา พบ วา โอกาส ที่จะ ได homozygousdonor ใน ประชากร อเมริกา ทั่ว ไป เทากับ 1 ใน 7,174และจาก พี่นอง เทากับ 1 ใน 475จาก การ คํานวณ พบ วา อัตรา เสี่ยง ใน การ เกิด TA-GVHD จาก การ รับ สวน ประกอบ ของ เลือด จาก ประชากรทั่ว ไป 23 มีดังนี้• 1 ใน 17,700–39,000 ใน คน อเมริกัน ผิว ขาว• 1 ใน 6,900–48,500 ใน คน เยอรมัน• 1 ใน 1,160–7,900 ใน คน ญี่ปุนถา ไดเลือด จาก ญาติพี่นอง อัตรา ดัง กลาว จะ เพิ่ม เปน21 เทา ใน คน ขาว 18 เทา ใน คน เยอรมัน และ 11 เทา ในคน ญี่ปุนกลไก การ เกิด GVHD 2-3ปจจัย ที่ สําคัญ ใน การ เกิด GVHD โดย ทั่ว ไป มี สามอยาง ไดแก 1) graft ตอง มีเซลลที่เปน immunologically competent cells, 2) host ตอง มีแอนติเจน ที่ไมมีใน graft และ 3) host ตอง ไมสา มารถ สราง ปฏิกิริยาทาง อิมมูน (immunological reaction) ตอ ตาน graftใน การ เกิด TA-GVHD พบ วา ปจจัย สอง ขอ แรก มักครบ แตปจจัย สุด ทาย จะ ไมแนนอน เนื่อง จาก มีรายงานการ เกิด TA-GVHD ทั้ง ใน ผูปวย ภูมิคุมกัน บกพรอง และภูมิคุมกัน ปกติที่ไดรับ เลือด ดัง ไดกลาว ขาง ตน การ ใหสวนประกอบ ของ เลือด โดย ทั่ว ไป จะ ไมมีการ ตรวจ วา มี HLAmatch หรือ ไม ระหวาง ผูให กับ ผู รับ มี แต การ ตรวจ หมูเลือด ABO, Rh วา เขากัน หรือ ไม ดังนั้น ใน ทาง ปฏิบัติการให เลือด จึง มัก จะ เปน HLA-incompatible bloodtransfusion อยูแลว ใน สวน ของ เลือด ที่ใหทุก ครั้ง ยอมมี donor T-cells ปน อยูเสมอ สามารถ ทําใหเกิด GVHDได ถา หาก ภูมิคุมกัน ของ ผูรับ ปกติ ยอม สามารถ ที่จะ ตอตาน (reject) เซลลที่ใหเขา ไป ได ใน ทาง ตรง ขาม ถา ผูรับเลือด มีภูมิคุมกัน ที่ออน แอ ไมวา จะ เปน แตกําเนิด หรือ จากการ เปน โรค มะเร็ง บาง อยาง รวม ทั้ง อาจ ไดรับ ยา เคมีบําบัดหรือ การ ฉาย แสง ผูรับ จะ ไมสามารถ ตอสูกับ immunocompetent donor T-cells ได จึง ทําให เกิด ปฏิกิริยาTA-GVHD ขึ้น ใน ผูปวย นั้น ๆสําหรับ การ เกิด TA-GVHD ใน ผูปวย ภูมิคุมกัน ปกตินั้น เชื่อ วา เกิด จาก การ ที่ผูใหที่เปน HLA-homozygousdonor เกิด มี HLA antigen สวน หนึ่ง ที่เหมือน (sharedhaplotype) กับ ผูรับ ซึ่ง เปน HLA-heterozygous hostทําใหผูรับ ไมคิด วา เซลลของ ผูใหเปน เซลลแปลก ปลอม จึงไมตอ ตาน ใน ทาง ตรง ขาม donor T-cells จะ เห็น HLAhaplotype อีก ขาง ที่ เหลือ ของ ผู รับ วา แตก ตาง จาก ผูใหจึงกระตุน ให เกิด TA-GVHD ขึ้น ตัวอยาง ที่ มี รายงานบอย ๆ มัก จาก ประเทศ ญี่ปุน และ อิสราเอล โดย เปน การ ไดเลือด จาก ญาติ พี่นอง 24-25กระบวน การ เกิด acute GVHD ตาม หลัง BMT 2โดย ทั่ว ไป แบง ไดเปน สาม ระยะ คือ1. ระยะ ที่เริ่ม มีการ ทําลาย เนื้อ เยื่อ ผูรับ จาก conditioning regimen ( ยา เคมี บําบัด หรือ รังสี รักษา) ซึ่ง ใหกอน ปลูก ถาย ไข กระดูก ผล ที่ ตาม มา คือ ทําให เกิด การสราง และ ปลอย inflammatory cytokines ออก มา2. ระยะ ที่มีการ กระตุน T-cells (afferent phase)ประกอบ ดวย การ นํา แอนติเจน เสนอ ให T-cells ใหกลายเปน activated T-cells ตาม มา ดวย การ เจริญ แบง ตัวของ activated T-cells เปน cytolytic T-cells หรือเซลลที่ปลอย cytokines3. ระยะ ที่มีการ แสดง การ ตอ ตาน (efferent phase)ประกอบ ดวย การ ปลอยinflammatorycytokines ไปตอ ตาน ผู รับ โดย ตรง หรือ ผาน การ รวม พล ของ เซลล อื่น ๆเชน natural killer cells, macrophages หรือ T-cellsทําใหเกิด การ ตาย ของ เซลลเยื้อ เยื่อ ของ ผูรับจาก การ ตรวจ แอนติเจน บน T-cells และ B-cells ในผูปวย ที่ เกิด TA-GVHD พบ วา มี การ เปลี่ยน HLAantigen ไป เหมือน ของ ผูให ประมาณ 2 สัปดาห หลังไดรับ เลือด โดย พบ วา มี T-cell activation และ proliferation อยาง ชัดเจน 26 ซึ่ง ยืนยัน วา มี กระบวน การGVHD เกิด ขึ้น ขั้นตอน การ เกิด TA-GVHD เชื่อ วาวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 12 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2545

250 จิรายุ เอื้อวรากุลเหมือน กับ ที่เกิด ในacuteGVHD หลัง การ ปลูก ถาย ไขกระดูก ยกเวน ใน ระยะ ที่1 ใน ผูปวย TA-GVHD อาจ มีปจจัย รวม ที่แตก ตางกัน ไป ใน ผูปวย แตละ รายพยาธิสภาพ และ การ ตรวจ คน ทาง หอง ปฏิบัติการ 27การ วินิจฉัย TA-GVHD อาศัย อาการ ทาง คลินิก และประวัติ (clinical diagnosis) รวม กับ การ ตรวจ ทาง หองปฏิบัติ การ (laboratory diagnosis) โดย ทั่ว ไป จะ พบleucopenia, pancytopenia และ ความ ผิด ปกติ ของliver function tests อาจ แบง พยาธิ สภาพ ของ TA-GVHD ออก เปน 3 ระบบ หลักๆ ไดแก1. ผิว หนัง ถา ทํา การ ตัด ชิ้น เนื้อ ไป ตรวจ จะ พบ พยาธิสภาพ ที่สําคัญ 28 คือ• Epidermal basal cell vacuolization(grade I)• Mononuclear cell infiltration ในepidermis และ degeneration ของepidermal basal layer (grade II)• Bulla formation (grade III)• Ulceration of the skin (grade IV)ที่พบ บอย ไดแก grade I และ II skin GVHD2. ตับ ปฏิกิริยา ทางอิมมูน ที่สําคัญ คือ ปฏิกิริยา ตอsmall interlobular และ marginal bile ducts โดย จะเกิด degeneration และ eosinophilic necrosis ของsmall bile ducts และ มี periportal mononuclear(lymphocytic) infiltration รวม กับ hepatocellularand cholangiolar cholestasis 23. ไข กระดูก จะ เปน hypocellular marrow หรือaplastic marrow โดย มี lymphocytic/histiocyticinfiltration และ อาจ มี hemophagocytosis 29การ ตรวจ อื่น ๆ ไดแก การ ตรวจHLAtyping ของผูปวย วา มีการ เปลี่ยน แปลง ไป จาก เดิม หรือ ไม โดย ควรเปรียบ เทียบ กับ ชนิด ของ HLA จาก เลือด ผูให และ ควรตรวจ วา มีเซลลของ ผูใหหรือ donor DNA ใน เลือด ผูปวยหรือ ใน พยาธิสภาพ ตางๆ ของGVHD เชน จาก ผิว หนังเปนตน การ ตรวจ หา เซลล ผูให อาจ ทํา ได หลาย วิธี เชนการตรวจ โครโมโซม การ ทํา RFLP หรือ VNTR และhuman microsatellite markers 30-31ใน กรณี ที่ ผูปวย มี pancytopenia อาจ ทําให ไม มีเซลลที่จะ ใชทํา HLA typing จาก เลือด ได จําเปน ตอง ใชเซลลหรือ เนื้อ เยื่อ อื่น ใน รางกาย เชน ผม ผิว หนัง เล็บ เพื่อตรวจ host DNA แทน 32 ใน กรณีที่ตรวจ ไมไดจริงๆ อาจใชการ ตรวจ ญาติพี่นอง แทน และ เทียบ เอา วา ผูปวย ควร จะเปน แบบ ใดใน ป1995 ไดมีการ ศึกษา วา เมื่อ ใหเลือด เขา ไป แลวตอง ใชเวลา นาน เทา ใด กวา จะ กําจัด เม็ด เลือด ขาว ของ ผูใหที่ปน เขา ไป ใน รางกาย ผูรับ ที่ภูมิคุมกัน ปกติ พบ วา ภาย ใน2 วัน แรก สามารถ กําจัด เซลลเม็ด เลือด ขาว สวน ใหญของผูใหได หลัง จาก นั้น ใน วันที่ 3-5 จะ มีจํานวน เซลลผูใหเพิ่มขึ้น และ ใน วันที่ 5-7 รางกาย จะ มีการ กําจัด อีก ครั้ง จน เซลลเม็ด เลือด ขาว ของ ผูใหหมด ไป 33 ถา ผูรับ เลือด มีภูมิคุมกันออน แอ ก็จะ ไมสามารถ ทําลาย เซลลผูใหได และ เกิด TA-GVHD ตาม มาอาการ ทาง คลินิก 2,20ลักษณะ อาการ ของ TA-GVHD จะ คลาย คลึง กับBMTA-GVHD โดย อาการ ที่เหมือน กัน คือ ไข ผื่น ทองเสีย และ ความ ผิด ปกติทาง ตับ แตมีขอ แตก ตาง ดัง ตารางที่ 3ขอ แตก ตาง ที่ สําคัญ ไดแก ระยะ เวลา ที่ เริ่ม มี อาการภาวะ bone marrow hypoplasia และ การ ดําเนิน โรคใน TA-GVHD อาการ จะ เริ่ม เร็ว โดย จะ เริ่ม ดวย ไข สูงกวา 38 ํC มัก เริ่ม ภาย ใน 10 วัน หลัง ไดสวน ประกอบ ของเลือด แตมีชวง ใน การ เกิด ไดตั้งแต2 วัน ถึง 50 วัน หลังจาก นั้น จะ เกิด ผื่น ซึ่ง เปน erythematous maculopapular eruption เริ่ม ที่ลําตัว กอน แลว ไป ที่แขน ขา รวม ทั้ง ฝามือ และ เทา อาการ ผื่น อาจ เปน นอยๆ หรือ เปน มาก จน เกิดgeneralized erythroderma และ bullous formationThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 3 June-September 2002

Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease251ตาราง ที่ 3 ความ แตก ตาง ระหวาง BMTA-GVHD และ TA-GVHD 2SkinrashGI involvementLiver pathologyLivertestEnzymesAlkaline phosphatasesBilirubinBone marrow hypoplasia/aplasiaPancytopeniaTime of onsetResponse to therapyMortalityrateOccurrenceBMTA-GVHD++Obstructive+/-increasedincreased-+/-20-100 days (gradual)60-70%10-15%50%TA-GVHD++Hepatocellular/obstructiveincreased+/-increased++2-50 days (abrupt)rare90-100%

252 จิรายุ เอื้อวรากุลรอยด36 ยา อื่น ๆ ที่ มี การ ทดลอง ใช ไดแก Nafmostatmesilate 37 และ chloroquine ซึ่ง เปน serine proteaseinhibitor ที่ใชยับยั้ง cytotoxic T- cells หรือ daclizumab ซึ่ง เปน humanized anti-interleukin-2 receptor alpha chain antibody 38 ที่ ใชได ผล ใน steroidresistantacuteGVHDการ ปองกันเปน สิ่ง สําคัญ ที่ สุด ใน TA-GVHD ขั้นตอน ที่ สําคัญไดแก1. การ เลือก หา ผูปวย ที่มีปจจัย เสี่ยง ดัง ตาราง ที่ 1-22. การ ยับยั้ง การ กระตุน หรือ การ แบง ตัว ของdonor2. T-cellsIrradiation 39 จะ สามารถ ยับยั้ง การ แบง ตัว ของdonor T-cells แตตอง เลือก ขนาด ที่เหมาะสม ที่ไมมีผล เสียตอ การ ทํางาน ของ เม็ด เลือด แดง เกร็ด เลือด หรือ เม็ด เลือดขาว ชนิด อื่น ขนาด ที่ แนะนํา ใน สหรัฐ อเมริกา คือ 2,500cGy 40 สวน ใน ญี่ปุน แนะนํา ให ใช ระหวาง 1,500-5,000cGy 41 อยางไร ก็ตาม ไดมีการ ศึกษา พบ วา irradiated redcells ถา เก็บ ไวนานๆ จะ มีผนัง เซลลที่เปลี่ยน ไป มีการ รั่วของ โปตัสเซี ยม และฮโมโกลบิน 42 ดังนั้น จึง ไม แนะนํา ใหเก็บirradiatedredcells นาน เกิน28 วัน ใน เด็ก แรกเกิด หรือ การ ทํา intrauterine transfusion แนะนํา ใหฉาย แสง แลว ใชทันที ไมใหเก็บ ไว สวน ประกอบ ของ เลือดที่ฉาย แสง แลว ตอง มีการ ติด ฉลาก ที่สามารถ เปลี่ยน สีเมื่อถูก ฉาย แสง แลว ให ชัดเจน จาก การ ศึกษา พบ วา ยังสามารถ เกิด TA-GVHD ไดหลัง ฉาย แสง โดย พบ2 รายที่ 2,000 cGy และ1 ราย ที่ 1,500 cGy ซึ่ง อาจ เปน ไป ไดวา เกิด จาก การ ฉาย แสง ที่ไมถูก ตอง 43ขอ บงชี้ใน การ ฉาย แสง แตก ตางกัน ไป ระหวาง ประเทศสําหรับ AABB ของ ประเทศ สหรัฐ อเมริกา ป 1999 44และ BCSH Blood Transfusion Task Force ของประเทศ อังกฤษ ป 1996 45 แนะนํา ใหฉาย แสง ใน ผูปวย ทุกราย ที่มีอัตรา เสี่ยง ( ตาม แตธนาคาร เลือด ของ แตละ สถาบันจะ กําหนด)intrauterinetransfusion,directeddonation จาก ญาติหรือ ผูที่มี HLA เขากัน ใน ประเทศ ญี่ปุนจะ มีขอ บงชี้ที่เพิ่ม ขึ้น ไดแก ผูปวย ที่ตอง ผา ตัด หัวใจ และผา ตัด มะเร็ง fresh blood ที่ อายุ นอย กวา 72 ชั่วโมงผูปวย อายุมาก กวา 65 ป ผูปวย ที่มี massive bleedingหรือ severe trauma นอก จาก นี้ยัง แนะนํา ไมใหรับ เลือดจาก ญาติ พี่นอง ผล จาก การ ฉาย แสง สวน ประกอบ ของเลือด ทําให ใน ป 2000-2001 ไม พบ ผูปวย TA-GVHDอีก เลย ใน ประเทศ ญี่ปุนLeucocyte depletion การ กรอง เม็ด เลือด ขาวสามารถ ลด จํานวนT-cells แตยัง มีเซลลที่หลง เหลือ อยูซึ่ง ยัง สามารถ แบง ตัว จํานวน มาก พอ ที่ จะ ทําให เกิด TA-GVHD ได ดังนั้น จึง จําเปน ตอง ใชรวม กับ การ ฉาย แสง 46Pathogen inactivation ไดแก การ ใชแสง ใน การ ฆาเชื้อ โรค ใน เซลล โดย เฉพาะ อยาง ยิ่ง ใน lymphocyte และmonocyte โดย ใช psoralen S59 รวม กับ ultravioletAlight หรือphotoactivephenothiazinedyes พบวา สามารถ ทําใหT-cells หยุด แบง ตัว ไดดวย 47 ทําให ไมเกิด TA-GVHD แถม ยัง ฆา เชื้อ โรค ไดดวย ทั้ง แบคทีเรียและ ไวรัส จึง อาจ ไดประโยชนหลาย อยาง ใน กระบวน การเดียว กันสรุปการ รักษา TA-GVHD ที่ดีที่สุด คือ การ ปองกัน ไมใหเกิด ภาวะ นี้ ใน ปจจุบัน การ ปองกัน ที่เปน ที่ยอม รับ กัน ใน ทุกประเทศ คือ การ ฉาย แสง สวน ประกอบ ของ เลือด กอน นํา มาใหผูปวย อยางไร ก็ตาม มีความ พยายาม ที่จะ หา วิธีใหมๆมา ใชใน สถาน ที่ที่ไมสามารถ ฉาย แสง ได แตผล ยัง ไมคอยดี คง ตอง รอ การ ศึกษา ตอไป บทบาท ของ บุคลากร ทาง การแพทยทั่ว ไป ที่สําคัญ คือ ตอง ตระหนัก ถึง ปจจัย เสี่ยง ในการ เกิด ภาวะ แทรก ซอน นี้ และ ทราบ ขอ บงชี้ที่เหมาะสม ในการ ปองกันThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 3 June-September 2002

Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease253เอกสาร อางอิง11. Anderson KC, Weinstein HJ. Transfusion-associatedgraft-versus-host disease. N Engl JMed 1990;323:315-21.12. FerraraJLM, AntinJH. Thepathophysiologyofgraftversus-hostdisease. In: Hematopoietic Cell Transplantation. ED Thomas, KG Blume, S J Forman, eds.Oxford, UK: Blackwell Science 1999:305-15.13. Greenbaum BH. Transfusion-associated graft-versushostdisease: historical perspectives, incidence, andcurrent use of irradiated blood products. J Clin Oncol1991;9:1889-902.14. Billingham RE. The Biology of Graft-versus-HostReactions. New York: Academic Press, 1966:21-78.15. Mathe' G, Bernard J, Schwarzenberg L. New trialswith homologous bone marrow grafts after totalirradiation in children with acute leukemia inremission. The problem of the secondary syndrome inman. Paris: Revues Hematologique , 1960;15, 115-61.16. Shimoda T. On postoperative erythroderma. (InJapanese). Geka, 1955;17: 487-92.17. Aoki Y, Nakamura H, Sakakibara Y. Probable graftversus- host reaction following massive blood transfusionin an aged patient with postoperative aorticaneurysm: a case report. Nippon Naika GakkaiZasshi 1984; 73: 1209-16.18. AndersonK. Transfusion-associatedgraft-versus-hostdisease. In: Ferrara JLM, Deeg Joachim H, BurakoffSJ, eds. Graft-vs-Host Disease, 2 nd edition, revisedand expanded. New York: Marcel Dekker 1997;587-606.19. Kessinger A, Armitage JO, Klassen LW, Landmark JD,Hayes JM, Larsen AE, Purtilo DT. Graft versus hostdisease following transfusion of normal blood productsto patients with malignancies. J Surg Oncol, 1987;36,206-9.10. Otsuka S, Kunieda K, Hirose M, Takeuchi H, MizutaniY, Nagaya M, Sato G, Kasuya S, Matsutomo K, NomaA, Saji S. Fatal erythroderma (suspected graft-versushostdisease) after cholecystectomy. Retrospectiveanalysis. Transfusion, 1989;29:544-8.11. Spitzer TR, Cahill R, Cottler FM, Treat J, Sacher R,Deeg HJ. Transfusion-induced graft-versus-hostdisease in patients with malignant lymphoma. A casereport and review of the literature. Cancer 1990;66:2346-9.12. von Fliedner VE, Higby DJ, Kim U. Graft-versus-hostreaction following blood product transfusion. Am JMed 1982;72: 951-61.13. Haga Y, Soma Y, Kawada K, Misumi T, Inoue T, IkedaY. Two cases of postoperative erythroderma. KeioJ Med 1989;38: 177-83.14. Ohto H, Yasuda H, Noguchi M, Abe R. Risk oftransfusion-associated graft-versus-host disease as aresult of directed donations from relatives. Transfusion1992;32:691-3.15. Petz LD, Calhoun L, Yam P, Cecka M, Schiller G,Faitlowicz AR, Herron R, Sayah D, Wallace RB,Belldegrun A. Transfusion-associated graft-versus-hostdisease in immunocompetent patients: report ofa fatalcase associated with transfusion of blood from asecond -degree relative, and a survey of predisposingfactors. Transfusion 1993;33:742-50.16. Mincheff M. Changes in donor leukocytes duringblood storage.Implicationsonpost-transfusionimmunomodulation and transfusion-associated GVHD.Vox Sanguinis 1998;74: 189-200.17. Chang H, Voralia M, Bali M, Sher GD, Branch DR.Irreversible loss of donor blood leucocyte activationmay explain a paucity of transfusion-associated graftversus-hostdisease from stored blood. British JHaematology 2000;111:146-56.18. Ford JM, Cullen MH, Lucey JJ, Tobias JS, Lister TA.Fatal graft-versus-host disease following transfusion ofgranulocytes from normal donors. Lancet 1976: 1167-9.19. Juji T, Takahashi K, Shibata Y, Ide H, Sakakibara T,Ino T, Mori S. Post-transfusion graft-versus-hostdisease in immunocompetent patients after cardiacsurgery in Japan (letter). N Engl JMed 1989;321:56.20. Orlin JB, Ellis MH. Transfusion-associated graft-versushostdisease. Curr Opin Hematol 1997;4: 442-8.21. Ohto H, Anderson KC. Survey of transfusion-associated graft-versus-host disease in immunocompetentวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 12 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2545

254 จิรายุ เอื้อวรากุลrecipients. Transf Med Review 1996;10: 31-43.22. Yasuura K, Okamoto H, Matsuura A. Transfusionassociatedgraft-versus-host disease with transfusionpractice in cardiac surgery. J Cardiovasc Surg (Torino)2000; 41:377-80.23. Wagner FF, Flegel WA. Transfusion-associated graftversus-hostdisease: risk due to homozygous HLAhaplotypes. Transfusion 1995;35:284-91.24. Ito K, Fujita M, Norioka M, Yoshida H, Arii S, TanakaJ, Tobe T, Kakuyama M, Maruya E, Saji H. Postoperative erythroderma with change of HLA phenotypesfrom heterozygotes to homozygotes: a report of twocases. European J Haematology 1991;46: 217-22.25. Benson K, Marks AR, Marshall MJ, Goldstein JD.Fatal graft-versus-host disease associated with transfusions of HLA-matched, HLA-homozygous plateletsfrom unrelated donors. Transfusion 1994;34: 432-7.26. Nishimura M, Uchida S, Mitsunaga S, Yahagi Y,Nakajima K, Tadokoro K, Juji T. Characterization of T-cell clones derived from peripheral blood lymphocytesof a patient with transfusion-associated graft-versushostdisease: Fas-mediated killing by CD4+ and CD8+cytotoxic T-cell clones and tumor necrosis factor betaproduction by CD4+ T-cell clones. Blood 1997;89:1440-5.27. Brubaker DB. Transfusion-associated graft-versus-hostdisease. Human Pathology 1986;17: 1085-8.28. Hentschel R, Broecker EB, Kolde G. Intact survivalwith transfusion-associated graft-versus-host diseaseproved by human leukocyte antigen typing of lymphocytes in skin biopsy specimens. J Pediatrics 1995;126:61-4.29. Sale GE, Shulman HM, Hackman RC. Pathology ofhematopoieticcelltransplantation. In:HematopoieticCell Transplantation. ED Thomas, KG Blume, SJForman, eds. Oxford,UK: Blackwell Science 1999:248-63.30. DrobyskiW,ThibodeauS,TruittRL,Baxter-LoweLA,Gorski J, Jenkins R, Gottschall J, Ash RC. Thirdpartymediatedgraft rejection and graft-versus-hostdisease after T-cell depleted bone marrow transplantation,asdemonstratedbyhypervariableDNAprobesand HLA-DR polymorphism. Blood 1989;74:2285-94.31. Hayakawa S, Chishima F, Sakata H, Fujii K, Ohtani K,Kurashina K, Hayakawa J, Suzuki K, Nakabayashi H,Esumi M, Nemoto N, Sakurai I, Satoh K. A rapidmolecular diagnosis of posttransfusion graft-versushostdisease by polymerase chain reaction. Transfusion1993;33:413-7.32. Kunstmann E, Bocker T, Roewer L, Sauer H, MempelW, Epplen JT. Diagnosis of transfusion-associatedgraftversus-host disease by genetic fingerprinting andpolymerase chain reaction. Transfusion 1992;32: 766-70.33. Lee TH, Donegan E, Slichter S, Busch MP. Transientincrease in circulating donor leukocytes after allogeneictransfusions in immunocompetent recipients compatible with donor cell proliferation. Blood 1995;85:1207-14.34. Douglas SD, Fudenberg HH. Graft- versus-host reactionin Wiskott-Aldrich syndrome: antemortem diagnosis ofhuman GVH in an immunologic deficiency disease.Vox Sanguinis 1969;16:172-8.35. Ohto H, Anderson KC. Post-transfusion graft-versushost disease in Japanese newborns. Transfusion1996a;36:117-23.36. Prince M, Szer J, van der Weyden MB, Pedersen JS,Holdsworth RF, Whyte G. Transfusion associated graftversus-hostdisease after cardiac surgery: response toantithymocyte-globulin and corticosteroid therapy.Australian and New Zealand J Med 1991;21: 43-6.37. Ryo R, Saigo K, Hashimoto M, Kohsaki M, Yasufuku M,Watanabe N, Okada M, Tadokoro K, Juji T. Treatmentof post-transfusion graft-versus-host disease withnafmostat mesilate, a serine protease inhibitor. VoxSanguinis 1999;76:241-6.38. Przepiorka D, Kernan NA, Ippoliti C, Papadopoulos EB,GiraltS,KhouriI,LuJG,GajewskiJ,DurettA,ClearyK, Champlin R, Andersson BS, Light S. Daclizumab,ahumanized anti-interleukin-2 receptor alpha chainantibody, for treatment of acute graft-versus-hostdisease. Blood 2000;95:83-9.39. Luban NL. Prevention of transfusion-associated graftversus-hostdisease by inactivation of T cells inThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 3 June-September 2002

Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease255platelet components. Semin Hematol 2001;4( Suppl 11):34-45.40. FunkhouserAW,VogelsangG,ZehnbauerB,Tunnessen WW, Beschorner WE, Sanders M, Graeber JE,Goodnough LT, Johnston MF, Ramsey G, Sayers MH,Eisenstadt RS, Anderson KC, Rutman RC, SilbersteinLE. Guidelines for transfusion support in patientsundergoing coronary artery bypass grafting. Transfusion Practices Committee of the American Association of Blood Banks. Annals of Thoracic Surgery 1990;50: 675-83.41. Asai T, Inaba S, Ohto H, Osada K, Suzuki G, TakahashiK, Tadokoro K, Minami M. Guidelines for irradiationof blood and blood components to prevent posttransfusiongraft-vs-host disease in Japan.TransfusionMedicine 2000;10:312-20.42. Moroff G, Holme S, AuBuchon JP, Heaton WA,Sweeney JD, Friedman LI. Viability and in vitroproperties of AS-1 red cells after gamma irradiation.Transfusion 1999;39:128-34.43. Lowenthal RM, Challis DR, Griffiths AE, et al. Transfusiono-associated graft-versus-host disease: report ofan occurrence following the administration of irradiatedblood. Transfusion 1993;33:524-9.44. Menitove JE. Standards for Blood Banks and TransfusionServices,19theds. Bethesda,MD. AmAssocBlood Banks, 1999.45. BCSH Blood Transfusion Task Force Guidelines ongamma irradiation of blood components for the prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease.Transfusion Medicine 1996;6:261-71.46. Akahoshi M, Takanashi M, Masuda M, Yamashita H,Hidano A, Hasegawa K, Kasajima T, Shimizu M, MotojiT, Oshimi K, Mizoguchi H. A case of transfusionassociatedgraftversus-hostdiseasenotpreventedbywhite cell-reduction filters. Transfusion 1992;32:169-72.47. Council of Europe Expert Committee in Blood Transfusion Study Group on Pathogen Inactivation of LabileBlood Components. Pathogen inactivation of labileblood products. Transfusion Medicine 2001;11:149-75.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 12 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2545

256 จิรายุ เอื้อวรากุลCME Creditจง เลือก ขอ ที่ถูก ตอง ที่สุด เพียง ขอ เดียว ลง ใน แบบ สง คําตอบ CME Credit ทาย เลม1. TA-GVHD มีรายงาน ครั้ง แรก ใน ผูปวย ประเภท ใดA. โรค มะเร็ง ทาง โลหิตB. โรค หัวใจC. โรค ไตD. โรค ตับE. โรค ปอด2. TA-GVHD เกิด จาก ปฏิกิริยา ของ เซลลประเภท ใดA. Stem cellsB. Red cellsC.NeutrophilD. MonocyteE. T-lymphocyte3. ขอ แตก ตาง ระหวางTA-GVHD กับBMT-GVHDที่สําคัญ ไดแกA. skinrashB. voluminous diarrheaC. abnormal LFTD. pancytopeniaE. infection4. อัตรา ตาย จากTA-GVHD เทากับA. 0%B. < 10%C. 25%D. 50%E. almost 100%5. สวน ประกอบ เลือด ( หรือ วิธี) ตอไป นี้ ถือ วา ดีที่สุด ในปจจุบัน ใน การ ปองกัน TA-GVHDA. Leukocyte-filtered blood productB. Plasma exchangeC.Irradiated blood productD. Photo-inactivationE. Washed blood productThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 12 No. 3 June-September 2002