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Capitolo 1 Muscolo scheletrico e miogenesi parassiale degli archi brachiali. Diversamente dalle cellule muscolari progenitrici derivate dai somiti del tronco, queste cellule non esprimono Pax3. Nei mutanti Pax3/Myf5/Mrf4, l‟attivazione di MyoD e la miogenesi del muscolo scheletrico sono bloccate nel tronco ma non nella testa (Tajbakhsh et al., 1997). Nella testa, Pax7 non sembra marcare le cellule progenitrici poiché è espresso dopo i fattori di determinazione miogenica come Myf5 e MyoD (Horst et al., 2006). Benché alcuni fattori regolatori della miogenesi a monte come Six1/4 (Grifone et al., 2005) giochino un ruolo sia nella miogenesi del tronco sia in quella della testa, altri fattori di trascrizione, come MyoR e la capsulina (Lu et al., 2002) o Tbx1 (Kelly et al., 2004) sono specificamente richiesti per la formazione dei muscoli che derivano dagli archi brachiali. Diversi muscoli della testa mostrano progenitori con un comportamento cellulare e una regolazione distinti. Questi fenomeni sono esemplificati dai muscoli extra-oculari che derivano dal mesoderma precordale. I pattern di espressione genica differiscono da quelli di altri muscoli (Porter et al., 2001) e nei topi mutanti per Pitx2 sono solo questi muscoli a essere compromessi (Kitamura et al., 1999). Durante la morfogenesi della testa, i progenitori dei muscoli anteriori subiscono un‟estensiva dislocazione, muovendosi generalmente come una massa coerente di cellule. Le cellule miogeniche della testa sono inoltre strettamente connesse a quelle della cresta neurale, che potenzialmente influiscono sulla miogenesi (Noden & Francis-West, 2006). Esse secernono antagonisti delle Wnts e delle Bmps che regolano negativamente quelli della miogenesi craniale (Tzahor et al., 2003). Il trapianto del mesoderma parassiale dalla testa al tronco comunque, lungo l‟asse del corpo, indica che esse hanno una capacità simile di risposta (Borue & Noden, 2004). Una volta che la risposta miogenica è iniziata, è chiaro che nel contesto dei muscoli scheletrici della testa, operino diverse strategie regolatorie. Poco è noto circa l‟origine e le proprietà delle cellule satellite dei muscoli della testa, benché, ci siano interessanti indicazioni che esse abbiano caratteristiche distinte. 1.4 Fattori di trascrizione che regolano la miogenesi L‟attivazione sincronizzata dei geni muscolo-specifici, osservata quando mioblasti in coltura differenziano in miotubi, ha indotto l‟idea che un interruttore generale innescasse questo processo. Questa idea ha ricevuto supporto sperimentale nella metà degli anni ‟80 quando, è stato dimostrato che in eterocarioti tra una cellula muscolare e una non-muscolare di specie differenti, il nucleo della cellula nonmuscolare esprimeva geni muscolo-specifici (Blau et al., 1983; Wright, 1984). Il modello sperimentale fornito dalla linea cellulare mesenchimale C3H 10T1/2 era una dimostrazione che tale interruttore generale esisteva. Queste cellule subivano una conversione miogenica quando trattate con l‟agente ipo-metilante del DNA, 5azacitidina, con una frequenza molto alta (circa il 25%) suggerendo fosse richiesta solo l‟attivazione di pochi geni o addirittura di un singolo gene (Konieczny & Emerson, 1984). E, infatti, fu dimostrato che un fenotipo muscolare può essere trasmesso mediante trasfezione di piccole quantità di DNA genomico in cellule non muscolari (Lassar et al., 1986). La conversione miogenica delle cellule C3H 10T1/2 è stata ottenuta con del cDNA clonato da cellule muscolari, consentendo l‟isolamento di MyoD (Davis et al., 1987). La miogenina è stata in seguito isolata indipendentemente, come sequenza in grado di attivare il differenziamento dei mioblasti in una linea cellulare di muscolo (Wright et al., 1989). MyoD e la miogenina codificano per una sottoclasse di fattori di trascrizione basic-helix-loop-helix. In seguito, sono stati caratterizzati altri due membri della stessa famiglia, Myf5 e MRF4, in base a un‟omologia di sequenza (Buckingham & Tajbakhsh, 1999) (Fig. 1.5). Tutti e quattro i fattori di regolazione miogenici (MRFs) sono in grado di convertire le cellule C3H - 20 -
Capitolo 1 Muscolo scheletrico e miogenesi 10T1/2 in cellule miogeniche e in più dimostrano questa grande proprietà dei tipi cellulari in differenziamento per cui se una cellula esprime un marcatore retineo ad esempio, potrà comunque attivare geni muscolo-specifici (Choi et al., 1990). Essi, infatti, agiscono piuttosto come effettori di un interruttore generale (Weintraub et al., 1991). Recentemente è stato dimostrato che ciò è correlato alla loro capacità di rimodellare la cromatina, una funzione che la miogenina svolge meno bene (Gerber et al., 1997; Bergstrom & Tapscott, 2001; Tapscott, 2005). Figura 1.5 Struttura dei fattori di trascrizione MRF. 1.4.1 Determinazione delle cellule muscolari nell’embrione Durante lo sviluppo embrionale ogni gene regolatore della miogenesi segue un pattern di espressione caratteristico (Tajbakhsh & Buckingham, 2000). Myf5, MyoD e MRF4 possono agire come fattori determinanti della miogenesi direzionando le cellule progenitore nel programma miogenico. Myf5 è trascritto per primo nelle cellule situate ai bordi del dermiotomo che in seguito delamineranno per formare il muscolo scheletrico del miotomo. MyoD è attivato più tardi nei progenitori ipoassiali ed epiassiali che contribuiscono a formare il miotomo maturo. Topi mutanti per Myf5 difettano del miotomo precoce (Braun et al., 1992) e delle cellule muscolari progenitrici, in cui il gene è stato attivato, ma la proteina è assente, per cui lasciano il dermomiotomo ma falliscono nel collocarsi correttamente (Tajbakhsh et al., 1996a). Queste cellule se fossero mal collocate in questa regione, potrebbero morire o essere incorporate in altri tessuti come la cartilagine o l‟osso, che derivano dal compartimento sclerotomale dei somiti. L‟attivazione di MyoD in topi mutanti per Myf5 è ritardata e ciò dimostra che essa è inizialmente sotto il controllo di Myf5 (Tajbakhsh et al., 1997). In ogni caso MyoD è attivato in seguito, indipendentemente, e la miogenesi può avere luogo con una corretta localizzazione delle cellule che ora coesprimeranno normalmente Myf5 e MyoD (Tajbakhsh et al., 1996b). In assenza di MyoD, la miogenesi avviene apparentemente in maniera normale (Rudnicki et al., 1992) benché negli arti ad esempio, si verifichi un ritardo probabilmente dovuto ai bassi livelli iniziali di Myf5, insufficienti a innescare il differenziamento (Kablar et al., 1999). Nei topi mutanti per MyoD, l‟espressione di Myf5 che normalmente diminuisce in seguito all‟attivazione di MyoD, resta alta. Nei doppi mutanti Myf5/MyoD (Rudnicki - 21 -
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