Nell'ambito del progetto di ricerca dal titolo “Studio di attività ...

Capitolo 2 Rigenerazione del muscolo scheletrico
1987; Rantanen et al., 1995). Queste osservazioni si riflettono in vitro, dove i
progenitori delle cellule muscolari variano in base alla capacità proliferativa e
clonogenica (Molnar et al., 1996). Una popolazione di precursori miogenici appare
inoltre resistente all‟irradiazione, che elimina la maggior parte delle cellule satellite
(Wakeford et al., 1991), e può quindi rigenerare il muscolo in seguito a danno
muscolare (Gross, 1999; Heslop et al., 2000). La dimostrazione di un‟eterogeneità
funzionale ora è combinata con la diretta identificazione delle cellule satellite. È stato
osservato, infatti, un numero limitato di cellule satellite che mantiene incorporata della
BrdU somministrata in periodo peri-natale nel muscolo adulto. Quando stimolate alla
divisione, alcune di queste cellule satellite adulte non segregano la BrdU incorporata
(Shinin et al., 2006). Queste osservazioni possono essere interpretate come se
alcune cellule satellite abbiano caratteristiche più “staminali”, con un filamento di DNA
non equivalente. È stato proposto che le cellule staminali tutelino il filamento stampo
di DNA durante la copia e quindi lo proteggano da eventuali errori di replicazione
(Cairns, 1975). Stanno quindi emergendo diverse evidenze sull‟ipotesi che all‟interno
della popolazione di cellule satellite alcune abbiano caratteristiche più staminali e
siano capaci di produrre sia mionuclei, sia rigenerarare la popolazione di riserva
indefinitamente.
2.4 Ruolo dei fattori di secrezione nella regolazione della rigenerazione
muscolare
La rigenerazione del muscolo scheletrico è un processo molto organizzato che
coinvolge l‟attivazione delle cellule satellite del muscolo adulto che proliferano e
differenziano (Fig. 2.2). L‟attivazione di queste cellule richiede la regolazione positiva
temporalmente controllata, dei fattori di trascrizione e dei geni muscolo-specifici.
Questo processo è regolato mediante meccanismi che coinvolgono interazioni
cellula-cellula e cellula-matrice, così come fattori di secrezione extracellulari.
I danni muscolari com‟è stato dimostrato, causano il rilascio di molecole
biologicamente attive negli spazi extracellulari. Estratti provenienti da muscolo
danneggiato ma non da quello sano ad esempio, contengono segnali mitogenici per
le cellule satellite (Bischoff, 1986; Chen & Quinn, 1992).
Diversi stimoli sono stati proposti come iniziatori dell‟attivazione delle cellule
satellite: estratti di fibre danneggiate, molecole rilasciate dai macrofagi infiltrati, fattori
solubili provenienti dal tessuto connettivo (Grounds, 1999). Studi in vitro hanno
coinvolto un numero vastissimo di fattori trofici inclusi membri della famiglia di FGF e
di TGF-β, IGF, HGF, TNF, la famiglia delle citochine IL-6, l‟ossido nitrico e l‟ATP, nel
mantenimento dell‟equilibrio tra la crescita ed il differenziamento delle cellule satellite
per restaurare la normale architettura del tessuto muscolare (Hawke & Garry, 2001)
(Fig. 2.5). Questi studi hanno contribuito a identificare gli effetti di fattori trofici da soli
o in combinazione, sulle capacità proliferative e differenziative delle cellule satellite in
vitro. Non di meno, sono state dimostrate le funzioni fisiologiche in vivo di alcuni di
questi fattori sulla rigenerazione muscolare.
2.4.1 HGF
Il fattore HGF è stato originariamente isolato dal siero di ratti parzialmente
epatoectomizzati ed è stato dimostrato che possiede attività mitogenica su colture di
epatociti primari (Nakamura et al., 1986). HGF è ora considerato uno dei più
importanti fattori di crescita coinvolti nella rigenerazione tissutale per le sue proprietà
mitogeniche e motogeniche (Zarnegar & Michalopoulos, 1995). Di particolare
interesse è il suo ruolo di regolatore chiave dell‟attività delle cellule satellite durante la
rigenerazione muscolare. La prima associazione tra HGF e il processo di
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