Nell'ambito del progetto di ricerca dal titolo “Studio di attività ...

Capitolo 1 Muscolo scheletrico e miogenesi
parzialmente compensati da una riduzione della miogenina tuttavia, in mioblasti in
coltura provenienti da mutanti per questa proteina, la miogenesi avviene ma Mrf4 non
è espresso benché MyoD sia presente (Nabeshima et al., 1993). Il ruolo di questi due
fattori è dimostrato dal fenotipo dei doppi mutanti MyoD/Mrf4 (Rawls et al., 1998) che
mostrano un impressionante deficit nel muscolo differenziato suggerendo che la
miogenina da sola non è sufficiente. I livelli di MyoD e Mrf4 così come quelli della
miogenina, sono probabilmente limitanti nel contesto delle fasi finali dello sviluppo
quando questi geni tendono a essere co-espressi nel muscolo in differenziamento. Gli
effetti su singoli muscoli nei differenti mutanti forniscono interessanti indicatori di
eterogeneità nei muscoli.
1.4.3 Fattori miogenici nel periodo perinatale e adulto
Nel periodo perinatale e nel muscolo scheletrico adulto, mutanti condizionali non
sono stati ancora descritti e quindi gli effetti della mutazione dei geni regolatori
miogenici in questi stadi finali riflettono l‟impatto precoce sullo sviluppo del muscolo.
1.4.3.1 Miogenina
Un‟eccezione è costituita dalla miogenina per cui è stata recentemente descritta
una mutazione condizionale attivata in neonati (Knapp et al., 2006). La miogenina è
espressa quando le cellule satellite iniziano a differenziare. È stato dimostrato che in
colture cellulari di muscolo questa proteina è importante come attivatore
trascrizionale di geni come ad esempio p21, che assicura l‟uscita delle cellule dal
ciclo cellulare, così come l‟attivazione di geni muscolo-specifici (Buckingham &
Tajbakhsh, 1999). In topi con deficit di miogenina nella fase post-natale, le cellule
satellite sembrano sorprendentemente differenziare in maniera normale e le masse
muscolari del topo crescono durante il periodo post-natale. L‟espressione di Myf5,
MyoD e Mrf4 non è coinvolta e uno o più di questi fattori potrebbero quindi
compensare il deficit di miogenina. I topi mutanti sono comunque generalmente più
piccoli e la loro probabilità di sopravvivenza è compromessa forse perché sono
coinvolte anche alcune funzioni autocrine del muscolo.
1.4.3.2 Mrf4
Mrf4 è espresso nelle fibre del muscolo scheletrico adulto ma non nelle cellule
satellite ed è presente con MyoD e miogenina nei miotubi di nuova formazione nel
muscolo in rigenerazione (Zhou & Bornemann, 2001). Benché i topi mutanti per Mrf4
possano sopravvivere, essi hanno difetti muscolari. Oltre ai difetti nello sviluppo, tali
topi mostrano carenze in alcuni muscoli del tronco che derivano dal miotomo
precoce, inclusi i muscoli della schiena e del torace (Vivian et al., 2000) e nel
muscolo adulto innervato. L‟espressione del gene per i canali del Na + Na(V)1.4 è
selettivamente regolata negativamente sia sulla membrane cellulare sia a livello della
giunzione neuromuscolare a dispetto, dell‟aumentata espressione di altri fattori
regolatori della miogenesi (Thompson et al., 2005).
1.4.3.3 MyoD
I topi mutanti per MyoD sono vitali, anche se i processi di rigenerazione muscolare
sono compromessi e la riparazione muscolare avviene solo molto lentamente dopo il
danno. Questo è particolarmente evidente nei topi mdx-MyoD - / - (Megeney et al.,
1996). MyoD non è espresso nelle cellule satellite quiescenti ma è normalmente
attivato quando queste lasciano la lamina basale della fibra muscolare e cominciano
a proliferare. In assenza di MyoD il difetto nella rigenerazione si pensa provenga dalla
ridotta capacità delle cellule satellite attivate di cessare la proliferazione e
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