Numero n.52 - Associazione Italiana Sindrome di Rett
Numero n.52 - Associazione Italiana Sindrome di Rett
Numero n.52 - Associazione Italiana Sindrome di Rett
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
stu<strong>di</strong> genetici<br />
tà serina-treonina chinasi la cui<br />
espressione durante lo sviluppo<br />
cerebrale murino presenta ampie<br />
zone <strong>di</strong> sovrapposizione con il<br />
profilo <strong>di</strong> espressione <strong>di</strong> meCP2<br />
(mari f, 2005). recentemente il<br />
nostro gruppo ha identificato un<br />
terzo gene coinvolto della variante<br />
congenita della sindrome <strong>di</strong> rett:<br />
il gene FOXG1 (Ariani F, 2008). Si<br />
tratta <strong>di</strong> un gene che co<strong>di</strong>fica per<br />
una proteina che, come meCP2,<br />
agisce da regolatore trascrizionale,<br />
ma che esercita un ruolo fondamentale<br />
nelle prime fasi <strong>di</strong> sviluppo<br />
del cervello (Yao J, 2001, tan<br />
K, 2003). infatti la proteina foxG1<br />
viene espressa nelle fasi precoci<br />
dello sviluppo, cioè durante la vita<br />
embrionale, a <strong>di</strong>fferenza <strong>di</strong> quanto<br />
avviene per meCP2 che invece<br />
raggiunge la sua massima espressione<br />
dopo la nascita e questo potrebbe<br />
spiegare l’insorgenza precoce<br />
dei sintomi rispetto alla forma<br />
classica (tao W, 1992). dato<br />
che mutazioni in MECP2 e FOXG1<br />
causano un quadro clinico simile,<br />
abbiamo iniziato a stu<strong>di</strong>are se le<br />
due proteine possano interagire a<br />
qualche livello. in collaborazione<br />
con il gruppo del dr. Vania Broccoli,<br />
presso l’istituto scientifico<br />
san raffaele <strong>di</strong> milano, abbiamo<br />
quin<strong>di</strong> stu<strong>di</strong>ato in dettaglio la loro<br />
espressione nel cervello <strong>di</strong> topo a<br />
livello pre e post-natale. da questi<br />
stu<strong>di</strong> è emerso che, nella cortec-<br />
cia cerebrale, FOXG1 è espresso<br />
anche dopo la nascita, seppure<br />
a livelli inferiori rispetto alla vita<br />
fetale (Ariani F, 2008). Inoltre, a<br />
livello <strong>di</strong> singola cellula, è stato<br />
<strong>di</strong>mostrato che anche la proteina<br />
foxG1è localizzata nel nucleo ma,<br />
a <strong>di</strong>fferenza <strong>di</strong> meCP2, non sembra<br />
essere associata stabilmente<br />
alla eterocromatina (ariani f,<br />
2008). Questi dati, seppur ancora<br />
preliminari, sembrano in<strong>di</strong>care<br />
che le vie <strong>di</strong> segnalazione delle<br />
due proteine potrebbero essere<br />
in qualche modo interconnesse. È<br />
però anche possibile che tale connessione<br />
non si verifichi e che le<br />
due proteine agiscano come fattori<br />
<strong>di</strong> regolazione a <strong>di</strong>versi sta<strong>di</strong><br />
<strong>di</strong> sviluppo nel processo che porta<br />
alla completa formazione della<br />
corteccia cerebrale, dalle fasi iniziali<br />
fino alla determinazione delle<br />
connessioni tra neuroni.<br />
nonostante l’intenso sforzo scientifico<br />
de<strong>di</strong>cato dai ricercatori <strong>di</strong><br />
tutto il mondo allo stu<strong>di</strong>o dei meccanismi<br />
molecolari alla base della<br />
rett, le ovvie limitazioni dovute al<br />
fatto che il <strong>di</strong>fetto primario della<br />
malattia riguarda il cervello hanno<br />
impe<strong>di</strong>to fino ad oggi lo sviluppo <strong>di</strong><br />
un buon modello sulle cellule che<br />
rappresentano i bersagli primari<br />
della patologia: i neuroni. questo<br />
ha complicato molto la definizione<br />
e lo stu<strong>di</strong>o dei processi alterati dal<br />
<strong>di</strong>fetto genetico a livello cellulare.<br />
Ciò ha inoltre reso più <strong>di</strong>fficile la<br />
programmazione <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> in vitro<br />
su larga scala tesi a identificare e<br />
testare potenziali farmaci.<br />
un nuovo rivoluzionario proce<strong>di</strong>mento,<br />
chiamato riprogrammazione<br />
genetica, ha recentemente<br />
permesso <strong>di</strong> ottenere cellule<br />
staminali pluripotenti, dette iPs<br />
(induced Pluripotent stem cells)<br />
<strong>di</strong>rettamente da fibroblasti umani<br />
adulti. le cellule iPs hanno potenzialità<br />
paragonabili alle cellule<br />
staminali embrionali primitive e<br />
come quest’ultime, possono essere<br />
cresciute in vitro per lungo tempo,<br />
dare origine ad un numero illimitato<br />
<strong>di</strong> cellule e <strong>di</strong>fferenziare in<br />
qualsiasi tipo cellulare maturo tra<br />
cui neuroni, astrociti, car<strong>di</strong>omiociti,<br />
fibre muscolari e osteociti (takahashi<br />
K, 2007; Yu J, 2007; Park iH,<br />
2008; Lowry WE, 2008). Le cellule<br />
iPs offrono l’importante opportunità<br />
<strong>di</strong> creare un modello innovativo<br />
ed unico in vitro delle malattie genetiche<br />
(Park IH, 2008; Dimos JT,<br />
2008; Ebert AD, 2008). In particolare<br />
per le patologie neurologiche,<br />
è possibile ottenere le iPs dal paziente<br />
e <strong>di</strong>fferenziare quest’ultime<br />
in neuroni maturi generando, così,<br />
cellule umane “malate”. questo<br />
protocollo permette per la prima<br />
volta <strong>di</strong> generare neuroni umani<br />
“malati” in grande quantità ed<br />
accessibili per qualsiasi tipo <strong>di</strong><br />
stu<strong>di</strong>o. la derivazione <strong>di</strong> queste<br />
cellule dai pazienti promette <strong>di</strong><br />
accelerare le scoperte sui meccanismi<br />
eziopatologici e sviluppa<br />
un modello cellulare umano particolarmente<br />
adatto a screening<br />
farmacologici per l’identificazione<br />
<strong>di</strong> molecole terapeutiche.<br />
al fine <strong>di</strong> creare un modello cellulare<br />
che permetta <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>are<br />
gli effetti <strong>di</strong> alterazioni molecolari<br />
a carico <strong>di</strong> MECP2, CDKL5 o<br />
FOXG1 <strong>di</strong>rettamente su cellule<br />
neuronali umane, proponiamo <strong>di</strong><br />
utilizzare la tecnologia della riprogrammazione<br />
genetica in collaborazione<br />
con il gruppo del san<br />
14 vivirett 52/2009