(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

수용체(TCR)가 MHC-Ⅱ-펩타이드 복합체를 인식하는 즉시, T-세포는 활성화되어 B-세포의 분화를 돕는 사이토카
인을 분비한다. B-세포는 많은 숫자로 증가하고 항체를 분비하는 플라즈마 세포로 분화한다. Ig M은 처음에
플라즈마 세포에 의해 생산되지만 나중엔 플라즈마 세포가 클래스 스위치를 하여 Ig G와 같은 다른 아이소타입
클래스의 항체를 생산하도록 T-세포가 돕는다. 이러한 과정은 플라즈마 세포가 변이를 일으킴으로써 다당류-
단백질 접합체에 대한 더 높은 친화력을 가지는 항체 수용체의 생산을 유도하면서 진행된다. 항원이 제거되면
서, 더 높은 친화력의 플라즈마 세포만이 남겨진 다당류-단백질 접합체에 의해 활성화된다. T-세포에 의한
플라즈마 세포의 성숙과정은 계속되어 플라즈마 세포의 숫자는 증가하고 Ig G 클래스의 항체에 높은 친화력을
가지게 된다. 플라즈마 세포의 숫자의 증가는 면역접종된 인간 등의 대상체 혈청 내의 항-다당류 Ig G 항체의
숫자를 측정함으로써 쉽게 탐지할 수 있다.
결국 성숙 및 스위치 과정은 다당류에 특이적이며 수명이 긴 메모리 B-세포의 생산을 가져온다. 메모리 B-세포
는 다당류에 노출되었을 때 즉시 활성화되는 독특한 특성이 있다. 활성화로 인해 메모리 B-세포는 항-다당류
Ig G를 다중적이고 빠르게 생산한다. 다당류 항원에 대한 2차 노출에서 야기되는 메모리 B-세포의 활성화는
"부스터 반응(booster response)"라고 불리며, 장기 2차 기억 면역반응의 척도가 된다. 1차 면역접종은 Ig M
항체 및 약간의 Ig G 항체의 생산을 촉진시킬 수 있다. 2차 면역접종과 동시에, 메모리 세포는 이미 1차 접종
에서 프로그램되었으므로 대량의 Ig G를 생산하는 기억 면역 반응을 유도한다.
T-세포 비의존성 항원은 대계 Ig G항체의 생산과 같은 지속적인 면역반응을 촉진시키진 않지만, 덜 강력하고 더
일시적인 Ig M 항체의 생산을 촉진한다. 다당류 항원 단독으론 Ig G의 부스터 반응을 유발시키지 못하며, 다
당류-단백질 접합체로 1차 면역접종이 되어 메모리 세포들이 Ig G를 생산하도록 유도된 경우에만 부스터 반응을
일으킨다. 백신접종된 동물이나 인간에서의 부스터 반응은 다당류를 가지는 미생물에 노출된 경우의 방어반응
을 모방한 것이라 여겨진다. 이런 장기기억은 백신이 면역접종된 대상체에서 수년 후 작용하는데 있어 중요하
다. 따라서, 다당류-단백질 접합체는 (1) 다당류 항원에 대한 Ig G항체를 다량 유도하는 능력 및 (2) 다당류
항원에 대한 기억 면역반응을 유도하는 능력으로 인해 가치가 있다. 다당류 항원은 전형적으로 이러한 특성을
보이지 않으며 따라서 열등한 항원이다. 접합 백신의 합성의 어려움 및 그 생산비용으로 인해 많은 박테리아
질병에 대한 접합백신의 발전은 더뎠다. 다른 T-세포 비의존성 항원들은 폴리-감마-D-글루타민산(PGA)같은 아
미노산의 호모중합체 또는 폴리알콜을 포함한다. 대부분의 생물학적 중합체는 T-세포 비의존성 항원이다.
중합체는 B-세포의 Ig 수용체와 크로스링크 할 수 있으며, 중합체의 반복적인 화학구조로 인해 B-세포가 이들을
인식한다(따라서 에피토프가 된다). 중합체들은 다당류처럼 B-세포를 활성화하여 항-중합체 Ig M을 생산하도
록 할 수 있다. 예를 들어, 아미노산 호모중합체인 탄저균의 PGA는 면역원성이 떨어지는 캡슐 폴리머이자 T-
세포 비의존성 항원이다. 수송단백질과 접합된 PGA로 구성된 백신은 면역원성이 매우 높고, 항-PGA Ig G 및
PGA에 대한 면역학적 기억를 유도할 수 있다. 그러므로, 대부분의 중합체들은 MHC-Ⅱ 에 포함되어 반응이 진
행되지 않고 T-세포의 도움도 받을 수 없기 때문에 면역원성의 측면에 있어서 다당류처럼 반응한다. 자연계에
서 TRL(Toll-like receptor)이라고 불리는 새로운 클래스의 수용체와 반응하는 몇몇 예외적인 중합체가 있다.
일단 활성화되면, TLR은 숙주세포에서의 사이토카인 생산을 유도하고 적합한 면역 반응의 변화를 만들어낸다.
몇몇 다당류는 TLR 리간드에 공유결합되어있거나 이러한 리간드들에 의해 오염되어있다. 예를 들어,
LPS(lipopolysaccharide)는 매우 면역원성이 강하며 Ig G와 기억반응을 유도한다; LPS의 지방부분 A(lipid A
moiety)는 TLR 리간드이며 면역학적 특성의 원인부일 수 있다.
또 다른 예를 들면, 몇몇 폐렴구균(pneumococcal)의 다당류는 수송단백질과 결합하지 않고도 Ig G로의 아이소토
프 스위치를 유발한다는 점에서 접합백신의 면역학적 특성을 가짐이 밝혀졌다. 최근에, 폐렴연쇄상구균의 개
개의 다당류 뿐 아니라 상업적 다당류 백신인 Pneumovax-23도 TLR 리간드에 의해 오염된다는 사실이 밝혀졌
다.(Sen et al. J. Immunol. 175:3084-3091(2005)). 이 발견은 왜 이러한 다당류 시료가 단백질과의 접합 없
이도 Ig G로의 스위치를 유도하는지를 설명해준다. 이 폐렴상구균 다당류는 대식세포에 의한 IL-6 및 TNF-α
의 분비를 유도한다. 그러나, 다당류를 페놀추출법으로 더 순화시키면 사이토카인의 분비가 일어나지 않는다.
페놀이 추출된 다당류는 면역원성이 낮고 더 이상 항-다당류 Ig G를 유도하지 않는다. 따라서, 페놀 추출은
다당류의 이런 비정상적인 면역원성의 원인인 오염분자를 제거한다. 오염분자는 대식세포에서 TLR-의존성 사
이토카인 반응을 활성화하는 능력을 가진 TLR 리간드인 것으로 보인다. 다당류를 페놀추출에 의해 좀 더 순화
하면 TLR 리간드를 제거하고 다당류가 완전한 T-세포 비의존성이 되도록 한다.
이상의 예시는 다당류 항원이 단백질과 탄수화물 간 공유결합 없이도 다당류-단백질 접합항원처럼 행동한다는
사실을 말해준다. 불행하게도, TLR 리간드는 대계 인화성이다. 예를 들면, LPS는 소량으로도 독성을
갖는다. 따라서, TLR 리간드를 다당류와 혼합하면 다당류에 대한 면역반응이 확장될 수 있으며, 이러한 접근
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공개특허 10-2009-0066272