(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

(x) α-할로알킬 에테르(α-haloalkyl ether)로서, 이들은 활성화가 에테르의 산소원자에 의해 일어나므로, 더
반응성이 높은 알킬화 시약이다(Benneche et al. Eur. J. Med. Chem. 28:463 (1993)).
아미노기와 잘 반응하는 아실화 시약으로는 다음의 것이 있다.
(i) 이소사이아네이트(isocyanates) 및 이소티오사이아네이트(isothiocyanates) 중 특히 방향성 유도체로서, 이
들은 각각 안정된 우레아(urea) 및 사이오우레아(thiourea) 유도체를 형성한다;
(ii) 설포닐 클로라이드(sulfonyl chloride)( Herzig et al. Biopolymers 2:349 (1964));
(iii) 아실할라이드;
(iv) 니트로페닐에스터(nitrophenylester) or N-하이드록시숙시니미딜 에스터(N-hydroxysuccinimidyl ester)와
같은 반응성 있는 에스터;
(v) 혼합되거나, 대칭형이거나, N-카복시언하이드라이드(N-carboxyanhydrides)인 무수물산(acid anhydride);
(vi) 그 밖에 아마이드 결합의 형성에 유용한 시약 (M.Bodansky. Principles of Peptide Synthesis, Springer-
Verlag (1984));
(vii) 아실아자이드(acylazide)로서, 아자이드기는 소듐니트라이트를 이용하여 만들어진 하이드라자이드
(hydrazide) 유도체로부터 합성된다(Wetz et al. Anal. Biochem. 58:347 (1974)); 및
(viii) 이미도에스터로서, 이는 아미노 그룹과 반응하여 안정된 아미딘을 형성한다 (Hunter and Ludwig J. Am.
Chem. Soc. 84:3491 (1962)).
글루타르알데히드와 같은 알데히드 및 케톤은 아민과 반응하여 쉬프 염기를 만들 수 있으며, 이는 환원적 아민
화 반응을 통해 안정화될 수 있다. 알콕시아미노기(Alkoxylamino) 부분은 케톤 및 알데히드와 쉽게 반응하여
안정한 알콕사민(alkoxamine)을 생성한다(Webb et al. Bioconjugate Chem. 1 :96 (1990)).
카복시기와 반응할 수 있는 반응성 있는 부분은 디아조아세테이트에스터(diazoacetate ester) 및 디아조아세트
아마이드(diazoacetamides)와 같은 디아조 화합물을 포함하며. 이들은 높은 특이성으로 반응하여 에스터르 생
성한다 (Herriot Adv. Protein Chem. 3:169 (1947)). O-아실우레아(O-acylurea)형성을 통해 반응하여 아마이
드 결합을 형성하는 카보디이미드같은 카복시산 변환시약도 쓰일 수 있다.
(A)또는 (B)의 작용기는 원하는 바에 따라, 예를 들어 추가적인 반응성과 선택성을 부여하기 위해, 반응 전에
다른 작용기로 변환될 수 있다. 이러한 목적을 위한 예시적인 유용한 방법은 디카복실릭 언하이드라이드
(dicarboxylic anhydride)를 이용한 아민의 카복시산으로의 변환; N-아세틸호모시스테인 사이오아세톤(N-
acetylhomocysteinethiolactone), S-아세틸머캅토숙시닉언하이드라이드(S-acetylmercaptosuccinic anhydride),
2-이미노사이올란(2-iminothiolane) 또는 사이올-함유 숙시니미딜(thiol-containing succinimidyl)유도체를 이
용한 아민의 사이올(thiol)로의 변환; α-할로아세테이트를 이용한 사이올의 카복시산으로의 변환; 에틸렌이민
(ethylenimine) 또는 2-브로모에틸라민(2-bromoethylamine)을 이용한 사이올의 아민으로의 변환; 카보디이민
(carbodiimide)과 디이민(diamine)을 차례로 이용한 카복시산의 아민으로의 변환; 및 토실 클로라이드를 이용한
뒤 사이오아세테이트로 트랜스에스터화 한 후 소듐아세테이트로 가수분해하여 알콜을 사이올로 변환하는 과정을
포함한다.
소위 말하는 무-길이 링커(zero-length linker)는 추가적인 결합물질 없이 (A)화학기의 반응성 있는 부분과
(B)화학기의 반응성 있는 부분간의 직접적인 공유결합을 포함하며, 본 발명에서처럼 사용될 수 있다. 예로서,
(L)은 (A)의 산소원저와 (B)의 카보닐 또는 사이오카보닐 부분간의 화학결합에 해당한다. 예를 들어 아미노기
(A)는 카보닐기(B)에 A-L-B(L은 아마이드 결합) 또는 N-R에 결합된 R-C=O(R은 동일하거나 서로 다른 두 개의 단
백질 분자 의 아미노산 측쇄에서 유래한 탄소사슬)의 형태가 되는 카보디이미드 구조를 이용하여 결합할 수 있
다.
그러나 가장 일반적으로, 링커는 스페이서(spacer)에 의해 연결된 두 개나 그 이상의 반응성 있는 부분을 가지
고 있다. 스페이서의 존재는 이중작용기성 링커가 (A) 및 (B)내의 특정 작용기와 반응할 수 있게 하여 두 화
합물간 공유결합이 형성될 수 있도록 한다. 링커(L)의 반응성 있는 부분은 같을 수도 있고(호모 이중작용기성
링커), 다를 수도 있어(헤테로 이중작용기성 링커 혹은 여러개의 비유사한 반응부분이 있는 경우 헤테로 다중기
능성 링커), (A)와 (B)사이에 공유결합을 유발하는 다양한 가능한 시약을 제공한다.
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공개특허 10-2009-0066272