Inflammation - Institutleder til klinisk medicin
Inflammation - Institutleder til klinisk medicin
Inflammation - Institutleder til klinisk medicin
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Inflammation</strong><br />
Definition<br />
Organismens reaktion på et udefra kommende stimulus<br />
Karakteristika<br />
- rødme, varme, hævelse og smerte
<strong>Inflammation</strong><br />
Celler<br />
Stimulus<br />
Mediatorer<br />
Celler<br />
Respons<br />
Mediatorer<br />
Celler
Cellers Kommunikation<br />
CNS<br />
Ach, peptider, aminosyrer ...<br />
(GABA, glutamat)<br />
Endokrine<br />
Cortisol, thyroxin, insulin ...<br />
PNS<br />
Sensoriske<br />
(SP,neurokininer)<br />
Parasympatiske (Ach, VIP)<br />
Sympatiske (NA, NPY)<br />
Lokale (parakrine, autokrine)<br />
Eicosanoider<br />
Kininer, renin-angiotensin<br />
Endothelin<br />
Histamin, serotonin<br />
Cytokiner, chemokiner<br />
Cellers Kommunikation<br />
CNS<br />
Ach, peptider, aminosyrer ...<br />
(GABA, glutamat)<br />
Endokrine<br />
Cortisol, thyroxin, insulin ...<br />
PNS<br />
Sensoriske (SP,neurokininer)<br />
Parasympatiske (Ach, VIP)<br />
Sympatiske (NA, NPY)<br />
Lokale (parakrine, autokrine)<br />
Eicosanoider<br />
Kininer, renin-angiotensin<br />
Endothelin<br />
Histamin, serotonin<br />
Cytokiner, chemokiner
Eicosanoider<br />
Derivater af polyumættede fedtsyrer (arachidonsyre)<br />
med 20 kulstofatomer-carbon (eicosa=20)<br />
- Prostaglandiner<br />
- Tromboxaner<br />
- Leukotriener<br />
- Lipoxiner<br />
- Epoxider (P450 monooxygenase derivater)<br />
- Isoprostaner (peroxidering vha frie radikaler)<br />
- PAF<br />
Fosfolipid<br />
Fosfolipase A 2<br />
PAF<br />
Lipoxiner<br />
Chemotaxin<br />
Epoxider<br />
Isoprostaner<br />
COX I og II<br />
Arachidonsyre<br />
5-LO<br />
Prostacyclin syntase<br />
PGI 2<br />
(prostacyclin)<br />
PGD 2<br />
TxA 2<br />
LTD 4<br />
LTE 4<br />
5-HPETE<br />
PGG 2<br />
, PGH 2<br />
LTA 4 LTB 4<br />
Isomeraser Tx syntase<br />
LTC 4<br />
PGE 2<br />
PGF<br />
(cysteinyl-LT)
Prostaglandiner og Tromboxaner<br />
Bogstavering refererer <strong>til</strong> oprindelige separationsprocedurer<br />
(indirekte <strong>til</strong> substitutioner i ringstruktur (A – I))<br />
Subskript angiver antallet af umættede bindinger i sidekæder<br />
O<br />
COOH<br />
O<br />
OH PGH 2<br />
Prostaglandiner/tromboxaner -<br />
farmakodynamik<br />
Receptor<br />
subtype<br />
Trombocyt<br />
aggr.<br />
Gl. muskel<br />
tonus<br />
Agonist<br />
Second<br />
messenger<br />
Lokalisation (eksempler)<br />
DP<br />
-<br />
-<br />
PGD 2<br />
cAMP ↑<br />
Tarm, kar, hjerne<br />
EP 1<br />
+<br />
PGE 2 (PGF 2α )<br />
IP 3 /DAG/Ca 2+<br />
Tarm, bronkier, nyre, kar<br />
EP 2<br />
-<br />
PGE 2<br />
cAMP ↑<br />
Uterus, duodenum, nyre<br />
EP 3<br />
+/-<br />
+<br />
PGE 2<br />
cAMP ↓<br />
Uterus, tarm, nyre<br />
EP 4<br />
-<br />
PGE 2<br />
cAMP ↑<br />
Kar, bronkier<br />
FP<br />
+<br />
PGF 2α<br />
IP 3 /DAG/Ca 2+<br />
Kar, bronkier, uterus<br />
IP<br />
-<br />
-<br />
PGI 2 (PGE 1 )<br />
cAMP ↑<br />
Kar, bronkier<br />
TP<br />
+<br />
+<br />
TXA 2 (PGD 2 )<br />
IP 3 /DAG/Ca 2+<br />
Kar, bronkier, trombocyt
Cyklooxygenaser<br />
COX-1<br />
COX-2<br />
Konstitutiv form<br />
Inducerbar form<br />
Fysiologiske funktioner<br />
Gastroprotektion<br />
Nyrefunktion<br />
Trombocytaggregation<br />
Lymfocyt og makrofag<br />
differentiering<br />
Patofysiol. funktioner<br />
<strong>Inflammation</strong><br />
PG øget lokalt<br />
⇓<br />
vaskulære og proliferative<br />
forandringer<br />
Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 1)<br />
Cardiovaskulært<br />
PGE<br />
- holder ductus arteriosus åben<br />
PGE 2<br />
/PGI 2<br />
/PGD - kardilaterende<br />
PGF 2α<br />
/TxA 2<br />
- karkontraherende<br />
PGE 2<br />
- hæmmer frisætning af noradrenalin fra<br />
sympatiske nerveender<br />
Hæmostase<br />
PGI 2<br />
TxA 2<br />
- hæmmer trombocytaggregation (karendotel)<br />
- fremmer trombocytaggregation (trombocytter)
Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 2)<br />
Respirationsveje<br />
PGD/PGF 2α<br />
/TxA 2<br />
PGI 2<br />
- bronchokonstriktion<br />
- bronchodilatation<br />
PGE 2<br />
- bronchokonstriktion (EP 1<br />
)<br />
- bronchodilatation (EP 2<br />
)<br />
<strong>Inflammation</strong><br />
PGD (mastceller) og PGE 2<br />
(monocytter/makrofager) øger<br />
virkning af histamin og bradykinin (rødme, varme, smerte, ødem)<br />
Bakterier → IL-1 ↑ →dannelse af PGE 2<br />
i hypothalamus → feber<br />
Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 3)<br />
Mave-tarmkanalen<br />
PGE 2<br />
(EP 3<br />
)<br />
PGE 2<br />
/PGF 2α<br />
- hæmmer syreproduktion<br />
- øger bicarbonat- og mucinsekretion<br />
- øger kontrak<strong>til</strong>itet af glat muskulatur<br />
(kolik og diarre)<br />
Uterus<br />
PGE 2<br />
(EP 3<br />
) og PGF 2α<br />
- kontraherer gravide uterus<br />
- ”modner” livmoderhals
Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 1)<br />
Generelt<br />
LTB 4<br />
CysLT<br />
- neutrofil chemotaxi<br />
- øget karpermeabilitet<br />
- kontraktion af glat muskulatur (- hudkar)<br />
12-HETE ~ LTB 4<br />
15-HETE, LX - antiinflammatoriske, modvirker LTB 4<br />
Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 2)<br />
Respirationsveje<br />
CysLT<br />
- bronchokonstriktion<br />
- øget karpermeabilitet (= slimhindeødem)<br />
- øget sekret<br />
- eosinofil chemotaxi<br />
SRS-A (LTC 4<br />
+ LTD 4<br />
) er en obsolet betegnelse !<br />
Cardiovaskulært<br />
LT/(LX) - konstriktion af coronarkar (angina pectoris )
Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 3)<br />
Hud<br />
CysLT<br />
LTB 4<br />
- vasodilatation, øget karpermeabilitet<br />
- neutrofil inflammation<br />
inflammatoriske sygdomme (atopisk dermatit,<br />
psoriasis)<br />
Tarm<br />
LTB 4<br />
- neutrofil inflammation<br />
inflammatoriske tarmsygdomme (colitis ulcerosa,<br />
mb.Crohn)<br />
PAF (= plade aktiverende faktor)<br />
Potent inflammatorisk mediator<br />
Dannes i inflammatoriske celler<br />
Medfører vasodilatation, øget permeabilitet, trombocytaggregation,<br />
hyperalgesi, celleinfiltration (eosinofile) og bronchokonstriktion.<br />
Antagonister hid<strong>til</strong> uden <strong>klinisk</strong> effekt (astma)
Prostaglandinanaloger<br />
Præparat Type Indikation(er)<br />
Dinoproston PGE 2 -analog Provokeret abort<br />
Gemeprost PGE 1 -analog Fødsel - “modning”/igangsætning<br />
Carboprost PGF 2" -analog Slap livmoder efter fødsel (carboprost)<br />
Alprostadil PGE 1 Erek<strong>til</strong> dysfunktion<br />
Hindre lukning af ductus arteriosus<br />
Misoprostol PGE 1 -analog Ulcusprofylakse ved NSAID-behandling<br />
Medicinsk abort (komb. med antiprogestin)<br />
Epoprostenol PGI 2 Pulmonal hypertension<br />
Iloprost PGI 2 -analog Svær perifer karsygdom<br />
Latanoprost PGF 2" -analoger Åbenvinklet glaukom<br />
Travoprost<br />
Misoprostol<br />
Peroral, syntetisk PGE 1<br />
-analog<br />
Absorberes godt i mave-tarmkanal (~ 80%)<br />
T ½<br />
~ 30-45 min (plasma)<br />
Gastrointestinalt stimuleres mucus- og HCO 3-<br />
sekretion<br />
(i høje doser hæmmes ventriklens syresekretion)<br />
Indikationer<br />
Bivirkninger<br />
- profylaktisk mod ulcus ved NSAID behandling<br />
- ab.pro. (komb. med antiprogestin)<br />
-astma <br />
- dyspepsi (kvalme, mavesmerter, diarre)<br />
- sj. blødningsforstyrrelser, hypotension, feber
Fosfolipid<br />
⊗ Fosfolipase A 2<br />
⊗<br />
PAF<br />
⊗<br />
Lipoxiner<br />
Chemotaxin<br />
Epoxider<br />
Isoprostaner<br />
COX I og II<br />
Arachidonsyre<br />
⊗<br />
5-LO<br />
Prostacyclin syntase<br />
PGI 2<br />
(prostacyclin)<br />
5-HPETE<br />
PGG 2<br />
, PGH 2<br />
LTA 4 LTB 4<br />
Isomeraser Tx syntase ⊗<br />
LTC 4<br />
LTD 4<br />
⊗<br />
PGD 2<br />
TxA 2 LTE 4<br />
PGE 2<br />
(cysteinyl-LT)<br />
PGF 2α<br />
⊗<br />
Blokade af Eicosanoiders virkning<br />
Corticosteroider<br />
- stimulerer annexinsyntese<br />
- hæmmer cyclooxygenase<br />
NSAID - hæmmer COX (selektivitet )<br />
Leukotrienantagonister<br />
- hæmmer syntese (5-LO eller FLAP)<br />
- blokerer receptor (Cys-LT1)
Markedsførte NSAID midler<br />
(DK 2008)<br />
NSAID<br />
- acetylsalicylsyre (18)<br />
- celecoxib (2)<br />
- dexibuprofen<br />
- diclofenac (19)<br />
- etodolac<br />
- etoricoxib<br />
- flurbiprofen<br />
- ibuprofen (7)<br />
- indometacin<br />
- ketoprofen (4)<br />
- ketorolac<br />
- lornoxicam (2)<br />
- meloxicam (4)<br />
- nabumeton<br />
- naproxen (2)<br />
- parecoxib<br />
- phenylbutazon<br />
- piroxicam (5)<br />
- tenoxicam (2)<br />
- tiaprofensyre<br />
I alt 75<br />
NSAID
NSAID - virkningsmekanisme<br />
NSAID og bivirkninger<br />
- Renale<br />
nedsat nyrefunktion,<br />
interaktion
NSAID og bivirkninger<br />
- Gastrointestinale
NSAID og bivirkninger<br />
- Kardiovaskulære<br />
Risiko for AMI ved non-selektive NSAID<br />
DK – raske uden anden fast <strong>medicin</strong> (n= 4.614.897)<br />
1.028.437 anvendte NSAID<br />
RR (død eller AMI)<br />
Ibuprofen (≤ 1200mg/d) 1,01 (0,96-1,07)<br />
Diklofenak 1,63 (1,52-1,76)<br />
Naproxen 0,97 (0,83-1,12)<br />
Rofecoxib 2,13 (1,89-2,41)<br />
Celecoxib 2,01 (1,78-2,27)<br />
Fosbøl et al Clin Pharmacol Ther 2009;85:190-7
Leukotrien antagonisme<br />
Arachidonsyre<br />
÷<br />
5-HPETE<br />
5-LO inhibitorer (ex.Zileuton)<br />
FLAP inhibitorer<br />
LTA 4<br />
LTB 4<br />
BLTR - chemotaxi (neutrofil)<br />
"respiratory burst"<br />
LTC 4<br />
LTD 4<br />
LTE 4<br />
CysLT 1<br />
-receptor - eosinofil chemotaxi<br />
÷<br />
bronchokonstriktion<br />
CysLT 1 -receptor antagonister<br />
(eg Zafir-, Pran-, Montelukast)<br />
CysLT 2<br />
-receptor<br />
Eicosanoider<br />
- <strong>klinisk</strong>/terapeutiske relationer 1)<br />
Cardiovaskulært<br />
Ductus arteriosus<br />
Antitrombotisk (AMI)<br />
- for tidlig lukning PGE 1<br />
(alprostadil)<br />
- forsinket lukning NSAID<br />
- ASA inaktiverer COX I+II<br />
(TXA 2<br />
og PGI 2<br />
9 (dosis !!))<br />
Diætetisk påvirkning af arachidonsyre-metabolismen vha polyumættede<br />
fedtsyrer (ex. linolensyre) <br />
Nyrer<br />
PG betydning for autoregulation - obs behandling med NSAID<br />
TXA 2<br />
produceres ved inflammation (ex. glomerulonefrit)<br />
- reduceret nyrefunktion
Eicosanoider<br />
- <strong>klinisk</strong>/terapeutiske relationer 2)<br />
Respirationsveje (astma)<br />
Corticosteroider<br />
- hæmmer al syntese af eicosanoider<br />
PAF-antagonister - <br />
LT-hæmning<br />
- 5-LO inhibitorer (zileuton)<br />
-CysLT 1<br />
R-antagonister (montelukast)<br />
Mave-tarm<br />
PGE<br />
- reducerer syreproduktion i ventriklen<br />
- cytoprotektivt<br />
Misoprostol (PGE 1<br />
-analog), COX-II hæmmer (coxib)<br />
Eicosanoider<br />
- <strong>klinisk</strong>/terapeutiske relationer 3)<br />
Gyn-obs<br />
Abort<br />
- PGE 2<br />
(dinoproston) og PGF 2"<br />
(carboprost) fremkalder<br />
uteruskontraktion og abort i hele graviditeten<br />
Administreres hhv intravag./intrauterint<br />
PGE 1<br />
-analoger (misoprostol) indgår i visse "abortpiller"<br />
Veforstærkende - PGE 2<br />
og PGF 2"<br />
(i.v.) lige effektive som<br />
oxytocin<br />
Primær dysmenorré - antagelig uterinkontraktion pga PG<br />
beh: NSAID<br />
Impotens<br />
PGE 1<br />
(alprostadil) effektiv ved intrauretral applikation
Histamin<br />
Mastceller og basofile granulocytter (depoter)<br />
Andre celler<br />
Mastcelle<br />
Histamin syntese
Histamin metabolisme<br />
Histamin<br />
Virkninger<br />
Inflammatorisk mediator (H 1 )<br />
- stimulation af sensoriske nerver<br />
- kardilatation og øget permeabilitet<br />
- glat muskelkontraktion i bronkier og<br />
mave-tarm kanal<br />
Sekretion - ventrikel (H 2 )<br />
-næse(H 1 , H 2 )<br />
Signalsubstans - CNS (H 3 )<br />
((H 4 ))
Allergen<br />
Type-1 reaktionen<br />
T-lymfocyt<br />
IgE<br />
Mastcelle<br />
Eosinofil<br />
granulocyt<br />
Histamin<br />
Mediatorer<br />
Hudpriktest (SPT)<br />
Nål<br />
Allergendråbe<br />
Hævelse og rødme<br />
Hud<br />
Allergen<br />
bindes <strong>til</strong> IgE<br />
Mastcelle frigør histamin
Antihistaminer - klassifikation<br />
Normalt forstås herved H 1 -antihistaminer !<br />
Inddeling<br />
Sederende<br />
Non-sederende<br />
Lokalt virkende<br />
- mepyramin, difenhydramin, prometazin<br />
virker på H 1 -, muskarin (kolinerg)-,<br />
serotonin- og dopaminreceptor<br />
- terfenadin, feksofenadin, cetirizin,<br />
loratadin, astemizol<br />
virker selektivt på H 1 -receptor<br />
- azelastin, levocabastin<br />
virker selektivt på H 1 -receptor
Antihistaminer - farmakokinetik<br />
Absorption<br />
~ 100% (lokale 0 %)<br />
Påvirkes ikke af fødeindtag<br />
Varierende first-pass effekt<br />
Antihistaminer - farmakokinetik<br />
Transport<br />
Proteinbinding 50-100%<br />
Penetrerer BBB
Antihistaminer - farmakokinetik<br />
Metabolisme<br />
Overvejende levermetabolisering (CYP3A4 og 2D6)<br />
Ikke cetirizin<br />
T ½ = 2-10 timer (astemizol 2-3 uger)<br />
Antihistaminer - farmakodynamik<br />
Kompetitive antagonister (astemizol non-kompetitiv)
Antihistaminer - virkningsmekanisme<br />
PIP 2<br />
IP 3<br />
PKC<br />
PLC<br />
DAG<br />
G q<br />
H 1<br />
- antihistamin ÷<br />
H 1 -receptor<br />
Ca 2+<br />
Antihistaminer - farmakodynamik<br />
Kompetitive antagonister (astemizol non-kompetitiv)<br />
Heterogen gruppe<br />
terfenadin<br />
astemizol<br />
cetirizin<br />
- prodrug<br />
- aktive metabolitter<br />
- metaboliseres ikke
Antihistaminer - farmakodynamik<br />
Ingen takyfylaxi<br />
Virkning indsætter indenfor 1 time (- astemizol)<br />
Varighed<br />
- 4-6 timer (sederende)<br />
- 8-24 timer (non-sederende)<br />
- 3-4 timer (lokale)<br />
Antihistaminer - bivirkninger<br />
Sedation<br />
Arrytmi (terfenadin, astemizol)<br />
Antikolinerge symptomer (sederende)<br />
- især sløret syn og mundtørhed<br />
Vægtøgning (astemizol)<br />
Lokale obs. kontaktlinser<br />
Forgiftning som ovenfor i svær grad
Antihistaminer - interaktioner<br />
Farmakodynamiske<br />
sederende - andre sedativa og alkohol<br />
acrivastin<br />
- alkohol<br />
Metaboliske<br />
terfenadin, astemizol<br />
- stoffer der metaboliseres via<br />
CYP3A4 (konazoler, makrolider)<br />
Antihistaminer - indikationer<br />
Sederende<br />
- transportsyge<br />
- mb.Meniere<br />
Non-sederende<br />
- høfeber<br />
- nældefeber<br />
- insektstik<br />
- (anafylaxi)<br />
Lokale<br />
- høfeber
Antihistaminer - kontraindikationer<br />
Sederende<br />
- ubehandlet grøn stær<br />
- hypertrofia prostata<br />
Non-sederende<br />
- nedsat leverfunktion<br />
- forlænget QT C -interval<br />
(terfenadin, astemizol)<br />
Antihistaminer - dispenseringsformer<br />
Injektion<br />
Tabletter (+mixtur, dråber o.l.)<br />
Øjendråber<br />
Næsespray
Change language