Faglig rapport 2010 - Helse Vest

268Forskerutdanning - postdoc 911385Ingvild AukrustPhenotypic heterogeneity of human glucokinase (MODY2)mutations - Structure, function and regulatory mechanismsProsjektansvarlig: Ingvild Aukrust (Ingvild.aukrust@biomed.uib.no), Universitetet i BergenProsjektet er tilknyttet Nasjonal strategi for diabetesområdet.Fenotypisk studie av diabetesrelaterte glukokinase mutasjonerGlukokinase er et nøkkelenzym i leverens regulering av blodsukkernivået og i frisettingen avinsulin fra beta-cellene i bukspyttkjertelen. Studien omhandler funksjonelle studier av GK ogmutante former av enzymet som gir en spesiell form av diabetes - GCK-MODY.Blodsukkernivået er nøye regulert for at viktige funksjoner i kroppen skal ivaretas slik at det ikke skalutvikles sykdom. Lever og bukspyttkjertel står sentralt i denne reguleringen hvor deres felles enzymglukokinase omdanner glukose til glukosefosfat. Glukokinase er et nøkkelenzym i leverens reguleringav blodsukkernivået (normalt 4-8 mmol/l) og i reguleringen av betacellenes frisetting av insulin(‖glukose sensor funksjon‖). Det meste av enzymet (95 %) finnes i leveren, der det har en sentralfunksjon i lagringen av glykogen ved økt blodsukkernivå.Det er nå kjent mer enn 600 mutasjoner i genet som koder for glukokinase. Heterozygote,inaktiverende mutasjoner resulterer oftest i en mild form av diabetes (MODY type 2 - Maturity-OnsetDiabetes of the Young, også kalt GCK-MODY), mens homozygote, inaktiverende mutasjoner fører tilen mer alvorlig form for diabetes, permanent neonatal diabetes. De fleste GCK-MODY mutasjonerforårsaker diabetes fordi glukokinasen hos disse pasientene har en redusert aktivitet, og glukose vil daikke lenger brytes ned effektivt. For andre GCK-MODY pasienter fører mutasjonen til diabetes medukjent mekanisme. Derfor leter vi etter nye, alternative mekanismer for hvordan glukokinasen erregulert i cellen og undersøker om disse er feilregulert hos pasientene og kan således belyseårsaksmekanismen ved GCK-MODY. Glukokinase er også et viktig målprotein i behandling av type 2diabetes, hvor man prøver å finne molekyler som ved binding til glukokinasen kan aktivere enzymet ogsåledes senke blodsukkernivået. Vi har oppdaget en ny mekanisme, SUMOylering av glukokinase,som øker enzymets aktivitet og stabilitet i betaceller og kan således spille en viktig rolle i reguleringenav cellenes insulin sekresjonen. Vårt arbeid viser at SUMO proteinet kan være en potensiellfysiologisk aktivator/stabilisator for glukokinase, og kan dermed være av betydning for forskningenrettet mot glukokinase i behandling av type 2 og GCK-MODY diabetes.Videre jobbes det med å undersøke en interessant sammenheng mellom betacellens glukosemetabolisme og programmert celledød (apoptose). Dette arbeidet ble startet da Ingvild Aukrust vargjesteforsker (i ett år) ved Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, i Boston (USA) underveiledning av Dr. Rohit N. Kulkarni fra august 2010. I mitokondriene er glukokinase funnet i etkompleks sammen med bl.a. det apoptosefremmende proteinet BAD, og denne interaksjonen ser ut tilå være med på å regulere betacelledød (apoptose), noe som er svært relevant ved både type 1 ogtype 2 diabetes. Vi ønsker primært å studere om noen av GCK-MODY mutantene viser en endretbinding til mitokondriet og BAD proteinet, og om dette kan forklare mekanismen bak sykdommen hosdisse pasientene.3 forskningspublikasjoner i 2010Aukrust I, Bjørkhaug L , Molnes J, Søvik O, Kulkarni RN ,Flatmark T, Njølstad PRSUMOylation of pancreatic glucokinase regulates its cellular stability and activity10th BBB Junior Scientist Mini-Symposium, Bergen, Norway, December 2010. Oral presentationAukrust I, Bjørkhaug L , Molnes J, Søvik O, Kulkarni RN ,Flatmark T, Njølstad PRPost-translational modification of glucokinase by SUMOylationDiabetes/Islet Bology, Keystone Symposia Conference, Whistler, British Columbia, Canada, April 2010. Poster presentationAukrust I, Bjørkhaug L, Molnes J, Søvik O, Flatmark T, Njølstad PR, Kulkarni RNNovel mechanisms for the potential cellular regulation of glucokinase by SUMOylationBoston Ithaca Islet Club Meeting, Providence, RI, USA, May 2010. Oral presentationDetection and Diagnosis - Metabolic and Endocrine