Cuprins

Cuprins
REFERATE GENERALE
1. L. Hecser
Patologia cardio-coronarå la femei: implica¡ia hormonalå _______________________________ 5
STUDII CLINICE
2. I.S. Boc¿an, Maria Irina Brumboiu, Virginia Zanc, Laura Simionca, Ancu¡a Sava,
Octavia Olaru, Ionela På¿tinå
Gravitatea clinicå a rujeolei la vaccina¡i______________________________________________ 13
3. C.D. Popescu, V. Bohotin, M. Cosmulescu, B.E. Ignat
Oligoelements of the cerebral arterial wall and modification of the
concentrations in connection with age ________________________________________________ 20
ARTICOLE DE ORIENTARE
4. Maria ªu¡a, Lumini¡a Matei, R. ªu¡a, D. Ivan
Abordarea terapeutica în artrita juvenilå idiopaticå ____________________________________ 26
CAZURI CLINICE
5. V. Popescu
Hemoragiile/sângerårile gastrointestinale ____________________________________________ 30

REFERATE GENERALE
1
PATOLOGIA CARDIO-CORONARÅ LA FEMEI:
IMPLICAºIA HORMONALÅ
Conf. Dr. L. Hecser
Institutul de Medicinå Legalå Târgu Mure¿
REZUMAT
Boala arterelor coronare, prin preponderen¡a patologiei, cauzeazå 300 000 decese subite cardiace pe an în SUA. Aceastå patologie
necesitå elaborarea unei strategii profilactice ¿i terapeutice eficiente. Femeile ¿i bårba¡ii au o serie de factori de risc pentru boala
cardio-coronarå, dar starea hormonalå a femeilor poate avea efect protectiv ¿i menopauza poate fi consideratå ca un factor de risc
major la femei.
Terapia hormonalå de înlocuire, protectivå vis-à-vis de boala cardio-coronarå la femei în menopauzå, are o serie de probleme
neclarificate. Totu¿i, profilul aterogenetic la femeile în postmenopauzå tinde så fie îmbunåtå¡it dupå terapia cu estrogen. Strategia
pentru terapia estrogenicå este elaboratå de Colegiul Medicilor din SUA.
ABSTRACT
Coronary heart disease is by far the most common pathology, underlie of 300 000 cases of sudden cardiac death occcuring in USA
each year. This pathology requires a development of effective preventive and therapeutic strategies. Women and men share many
risk factors for coronary heart disease, but female hormone status may by protective against coronary heart disease and the
menopause could be considered as major risk for these disease.
Hormone replacement therapy is protective against coronary heart disease in menopausal women, although several points remain
unclear. Moreover, the atherogenic profile of postmenopausal women tends to improve after oestrogen therapy. The guidelines for
oestrogen therapy is elaborated by the American College of Physicians.
De¿i s-au ob¡inut progrese evidente în detec¡ie,
profilaxie ¿i tratament, boala cardio-coronarå (BCC)
råmâne principala cauzå de deces în lume (1). Mai mult
de 50% dintre toate decesele cardio-coronare sunt
subite ¿i nea¿teptate (MS), ce apar în decurs de 6 ore
de la debutul simptomatologiei, ¿i de regulå, în condi¡ii
extraspitalice¿ti (2): boala cardio-coronarå, prin preponderen¡a
patologiei, a produs anual 300.000 decese în
SUA (3). Natura insidioaså a mor¡ii subite (MS) de
origine cardio-coronarianå ¿i finalitatea rezultatului
constituie o barierå majorå de a dezvolta o strategie de
profilaxie ¿i de terapie efectivå. Aceasta este o problemå
specialå la femei, la care riscul BCC ¿i al MS
este mai redus decât la bårba¡i ¿i la care indexul suspiciunii
unei patologii cardiovasculare severe råmâne
mic. Studiile detaliate postmortale (autopsii) aduc
importante elemente privind patogeneza MS cardiocoronare
¿i factorii de risc implica¡i (1, 4).
Bårba¡ii ¿i femeile au factori de risc comuni pentru
BCC, care se clasificå în categoria factorilor nemodificabili
ca vârsta, antecedentele eredo-colaterale ¿i
predispozi¡ia geneticå, ¿i în cea a factorilor de risc modificabili
ca fumatul, hipertensiunea arterialå (HTA),
dislipidemia ¿i diabetul zaharat (DZ). Bårba¡ii au morbiditate
¿i mortalitate cardio-coronarå la un nivel mai
ridicat la vârstå medie, în timp ce BCC devine progresiv
o cauzå majorå a morbiditå¡ii ¿i mortalitå¡ii la femei
numai dupå menopauzå (postmenopauzå). Prin urmare,
no¡iunea cå starea hormonalå a femeilor este o supozi¡ie
obi¿nuitå ¿i menopauza poate fi consideratå curând ca
factor de risc major pentru BCC la femei se confirmå
de datele statistice (5).
În SUA, bolile cardio-vasculare (BCV) constituie
cauza principalå a mortalitå¡ii la bårba¡i ¿i la femei, ¿i
decesele de etiologie cardio-vascularå la femei reprezintå
28% din cauzele generale ale deceselor. În Fran¡a,
BCV, de asemenea, constituie cauza principalå a deceselor
atât la bårba¡i cât ¿i la femei, care în 1993 a cauzat
175.000 decese cu inciden¡a mai mare a femeilor
(94.500 decese la femei ¿i 79.600 decese la bårba¡i;
raportul este de 1.18).
BCC este cauza a 50.000 decese în 1993 cu inciden¡a
u¿or sporitå a bårba¡ilor (26.000 bårba¡i ¿i 23.300 femei;
raportul este de 1.11), în timp ce accidentele vasculocerebrale
(AVC) predominå la femei. În final, în Fran¡a
BCV reprezintå 33% din decese (174.121/532.263);
la femei ponderea este de 54%. BCC reprezintå 9% din
decese, din care femeile reprezintå 45.6%. AVC în
Fran¡a este cauza deceselor în 8,5% a cazurilor, în care
ponderea femeilor este de 59% (6).
DIFERENºE DE SEX ªI FACTORII DE RISC
PENTRU BCC
S-a sugerat cå diferen¡a în hormonii sexuali dintre
bårba¡i ¿i femei explicå preponderen¡a BCC la bårba¡i.
Factorii de risc clasici pentru BCC, care includ HTA
sistemicå, hipercolesterolemia ¿i fumatul, sunt foarte
JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005 5

6 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
obi¿nui¡i la bårba¡i, dar nu explicå suficient aceastå
diferen¡å. Prin urmare, opinia cå starea hormonalå
endogenå a femeilor poate fi protectivå fa¡å de BCC
este o presupunere care se bazeazå pe numeroase
e¿antioane de control ¿i studii prospective (7) în efectul
benefic al estrogenilor exogeni în perioada postmenopauzå
¿i invers, asupra riscului crescut la bolii cardiace
la femei dupå o stare de menopauzå precoce (anexectomie
bilateralå). În plus, terapia estrogenicå de
înlocuire (TEI) este corelatå cu cre¿terea HDL-colesterolului
(high-density lipoprotein), ¿i cu reducerea LDLcolesterolului
(low-density lipoprotein), care pot fi
responsabile pentru efectul lor cardioprotectiv la femei
în postmenopauzå. Totu¿i, administrarea estrogenilor
la bårba¡i cu BCC advers (8), ¿i contraceptivele la
femei în perioada de premenopauzå poate avea un
efect afectiv privind riscul BCV. Alte sugestii formuleazå
cå excesul de androgeni la bårba¡i sau la femei
sportive de performan¡å, în premenopauzå, poate fi
corelat cu riscul BCC ¿i cå includerea progesteronei
în contraceptivele orale poate interac¡iona cu estrogeni
de a reduce sau a aboli unele efecte cardioprotectoare
(9).
Femeile în faza postmenopauzå se trateazå cu hormoni
ovarieni în timp ce prezintå simptomatologia
menopauzei, ¿i mai recent, cu scopul de a preveni
osteoporoza ¿i de a reduce riscul BCC ischemice.
Starea de postmenopauzå este consideratå a fi perioadå
de stare endocrinå deficitarå ¿i administrarea unei terapii
de înlocuire hormonalå are în vedere restabilirea
mediului endocrin premenopauzå, dar aceastå terapie
nu realizeazå secre¡ia hormonalå endogenå, cum se
întâmplå în perioada de premenopauzå (10). În majoritatea
studiilor se abordeazå terapia estrogenicå, dar
administrarea concomitentå, în ultima perioadå, a
progesteronei realizeazå o condi¡ie mai fiziologicå,
dar acest produs se opune eficien¡ei terapiei estrogenice,
în particular cu referire la riscul BCC.
REGIMUL HORMONAL
Estrogenii administra¡i per os
Estrogenii ca atare constituie elementul terapeutic
predominant, mai ales în SUA. Administrarea per os
a estrogenilor realizeazå o concentra¡ie hormonalå
elevatå în sinusoidele hepatice, care are valori de 4-5
ori mai mari decât în sângele periferic (11). Aceastå
fazå, consideratå a fi primul pas de efect, promoveazå
sinteza ¿i secre¡ia hepaticå a unor factori de coagulare
¿i substratul de reninå, care pot fi detrimentali, ¿i apolipoproteinele
lipidice, care pot avea efect benefic.
Estrogenii sintetici din categoria celor 17α-alchilat,
ca etinil-estradiolul, nu se oxideazå de cåtre 17β-estradiol-dehidrogenazå,
fapt ce cre¿te efectul lor în ficat;
astfel, introducerea lor în contraceptivele orale este
limitatå.
Estrogenul conjugat ob¡inut din urina cailor –Equus
caballus – (iepelor ¿i chiar a armåsarilor), încå din 1923
realizat de Allen ¿i Doisy, ¿i în 1929 de Butenandt, este
tipul estrogenului larg folosit în SUA ¿i datele epidemiologice
se referå, mai ales, la acest produs.
Estradiolul apare în foliculii ovarieni (3,17-dihidroestran)
care se oxideazå în estronå, apoi se leagå de
acidul glucuronic ¿i sulfuric, ¿i se excretå din organism
în stare inactivå. Estriolul (telolul) care con¡ine trei
structuri hidroxilici (HO – , în pozi¡ia 3, 16, 17), are efect
biologic mai redus. Acestea, mai ales estrona (50%) ¿i
equilina (25%) cu con¡inut redus de 17-hidroxiequilinå,
equilininå, 17α-estradiol ¿i 17α-dihidroequileninå, toate
sub forma esterilor sulfata¡i. Equilienina, în special are
un efect hepatic accentuat ¿i timp de înjumåtå¡ire
prelungit (12).
În ¡årile europene se folose¿te mai mult valeratul
de estrogen ¿i complexul estradiol, estronå ¿i estriol.
Estradiolul administrat per os este metabolizat în estronå
la nivelul mucoasei intestinale ¿i ficatului, crescând
nivelul seric al estronei. De¿i estrona este un estrogen
cu efect slab, realizeazå un echilibru reversibil cu estradiol
¿i aceastå situa¡ie constituie surså pentru estradiol
în ciuda absen¡ei virtuale a secre¡iei ovariene a
estradiolului la femei care se aflå în perioadå de postmenopauzå.
Estriolul este estrogenul natural care nu
se inverte¿te în estradiol ¿i are, cum s-a amintit, activitate
biologicå mult reduså. Numai 1-2% din estriolul
administrat per os apare în circula¡ia sanguinå (11).
Estrogenii administra¡i parenteral
Estrogenul poate fi administrat parenteral, evitând
astfel efectul de prim pas, cel hepatic. Estradiolul aplicat
per cutanat sub formå de picåturi, hormonul fiind
în solu¡ie de alcool, este absorbit în circula¡ie sanguinå
într-o modalitate continuå, în decurs de 3-4 zile. Comprimatul
de estradiol poate fi implantat subcutanat;
aceasta persistå câteva luni, dar rata de declin în concentra¡ia
estradiolului seric variazå larg ¿i unele femei au
simptomatologie vasomotorie dacå concentra¡ia sericå
a estradiolului este la valori în cazul în care o depå¿esc
cea fiziologicå. Astfel, implantarea nu trebuie repetatå
dacå concentra¡ia sericå a estradiolului nu ajunge la
nivelul unei concentra¡ii cum se constatå în faza intermediarå
proliferativ-secretorie a ciclului menstrual. Transferul
direct al estradiolului în circula¡ia sistemicå poate
fi, de asemenea, ob¡inut prin aplicarea vaginalå (sub
diferite forme galenice) (11, 12).
Preparate combinate estrogen-progesteronå
Din cauza riscului crescut al hiperplaziei ¿i cancerului
de endometru în cazul administrårii estrogenului,

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
7
multe femei care nu au suferit histerectomie sunt
tratate, suplimentar, cu progesteronå. Progesterona
sinteticå se aplicå mai ales deoarece cå progesterona
naturalå se absoarbe foarte slab, ¿i cauzeazå somnolen¡å.
Aceste produse au unele ac¡iuni androgenice
(11), în special deriva¡ii de 19-nortestosteronå cu
norgestrelul ¿i noretidrona (noretisteronå). Deriva¡iunile
pregnan-C21, ca acetatul de medroxiprogesteronå,
dihidrogesterona, medrogestona ¿i acetatul de
megestrol, sunt foarte pu¡in androgenice. Trei deriva¡i
de 19-nortestosteronå cu activitate androgenicå neglijabilå,
desogesterol, norgestimate ¿i gestodenele, au
fost recent introduse în preparatele anticoncep¡ionale
per os ¿i sunt componen¡ii poten¡iali în strategia de
administrare hormonalå (10).
Pentru a evita ciclul menstrual care se asociazå în
adi¡ie terapiei periodice a progesteronei la estrogen,
terapia permanentå a combina¡iei estrogenului cu progesteronå
necesitå evaluare personalå. Terapia se complicå
cu hemoragie genitalå în propor¡ie de 40% a cazurilor
în primele 6 luni. Singurul organ care necesitå progesteronå
este uterul pentru care modalitatea de aplicare
localå a impregna¡iei de progesteron (Progestasert) poate
fi efectivå ¿i acceptabilå.
Terapia estrogenicå ¿i boala cardiovascularå
Inciden¡a aterosclerozei cre¿te dupå menopauzå
mai ales la femei care au suferit anexectomie bilateralå
(13). În unele studii retrospective, în care a avut
în vedere influen¡a estrogenului conjugat, se sus¡ine
efectul cardioprotector al acestuia. În aceastå privin¡å
existå o singurå excep¡ie, care a inclus femeile de vârstå
mai ales tânårå, la care inciden¡a fumatului a avut o
ratå ridicatå. Numai într-un singur studiu a existat un
beneficiu estrogenic statistic semnificativ, dar acesta
a fost un studiu extins cu informa¡ii precise privind
consumul de medicamente ¿i al¡i factori relevan¡i. În
studii publicate în anii ’60 ¿i ’70 s-a consemnat cå
femeile în premenopauzå sunt mai pu¡in susceptibile
pentru aterosclerozå, mai ales coronarå, dar cauza nu
a fost clarificatå (14). Studiul lui Engel ¿i colab (14)
nu oferå date suficient de convingåtoare în aceastå
privin¡å: 4 femei au primit estrogenoterapie dupå
anexectomie bilateralå, dar angiografia a eviden¡iat
leziuni ateroscleroase coronariene grave (vârsta < 40
ani), alte 4 femei, la care nu s-a putut confirma o deficien¡å
estrogenicå, au folosit anticoncep¡ionale orale
cu con¡inut estrogenic ridicat ¿i leziunile ateroscleroase
coronare au fost avansate.
Efectul antiaterogen al estrogenilor în evolu¡ia BCC
este sugerat de diferen¡ele de sex privind inciden¡a
aterosclerozei coronare înaintea vârstei de 50 ani ¿i
de faptul cå aceastå leziune are inciden¡a crescutå la
femeile anexectomizate. Estrogenii induc scåderea
colesterolemiei, indica¡ie terapeuticå fiind prevenirea
aterosclerozei. Dar estrogenii augmenteazå coagulogeneza
intravascularå, ce duce la inciden¡a crescutå a
trombozelor coronare ¿i AVC. Administrarea anticoncep¡ionalelor
per os cu con¡inut hormonal de estrogen
ridicat a crescut de 10 ori inciden¡a trombozelor
venoase, a tromboemboliilor pulmonare ¿i trombozelor
în vasele cerebrale, ¿i aceste produse pot fi
implicate chiar în categoria factorilor cauzali ai IMA.
Raportul nu rezolvå chestiunea de ce ateroscleroza
coronarå este mai pu¡in frecventå la femeile tinere (în
perioada premenopauzå) decât la bårba¡i la aceea¿i
categorie de vârstå, dat fiind cå nu existå o bazå
consistentå în sensul cå disfunc¡ia ovarianå sau deficien¡a
de estrogen sunt în legåturå corelativå cu ateroscleroza
coronarå la femeile tinere. Se pot identifica
înså o serie de factori de risc bine stabili¡i, analiza
cårora poate distinge grupul de femei tinere cu aterosclerozå
coronarå cu simptomatologie clinicå, mai ales
de tipul angina pectoris (14).
În studiile recente, datele sunt ambigue în legåturå
cu eficien¡a terapeuticå hormonalå.
În unele studii (15, 16) numårul femeilor tratate
cu estrogen a fost relativ redus (16%), durata tratamentului
a fost scurtå (în medie 15 luni) ¿i femeile
tratate, au avut, poate, un risc intrinsec redus pentru
BCV. Multe dintre e¿antioanele prospective (dar nu
randomizate) de terapie estrogenicå la femei în postmenopauzå
indicå un beneficiu clar privind BCC, în
special prin reducerea mortalitå¡ii.
Studiul ini¡ial Kaiser Permanente Walnut Creek a
consemnat cå terapia estogenicå nu este beneficå, dar
toate persoanele incluse în studiu au avut vârsta < 50
de ani: dupå 7 ani, s-a observat reducerea inciden¡ei
BCV fatale, dar nu ¿i celei non-fatale. O excep¡ie
importantå este studiul Framingham (17) dar un punct
final în acest studiu, incluzând angina pectoralå, care
este slab corelatå cu eviden¡ierea arteriograficå coronarå
a BCC, ¿i detaliile privind dozele ¿i durata tratamentului
estrogenic, nu s-a ob¡inut. Reanaliza datelor
administrate de studiul Framingham, incluzând cele
în legåturå cu angina pectoralå, relevå cå estrogenul
are o valoare protectivå pentru femei având vârsta
< 60 de ani. Evaluarea cantitativå a eviden¡ei epidemiologice
indicå faptul cå terapia estrogenicå este
corelatå cu reducerea cu 40-50% a riscului BCC la
femei în postmenopauzå.
Terapia estrogenicå de înlocuire poate avea efect
protectiv fa¡å de AVC. Într-un larg studiu, de cazcontrol,
efectuat în Anglia, inciden¡a atât a BCC, cât
¿i a AVC a fost mai micå la femei tratate cu estrogen
¿i progesteronå în compara¡ie cu e¿antionul de control,
chiar dacå 16% dintre femeile tratate au primit estrogen
pe o perioadå medie de 15 luni. Acest studiu este

8 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
important deoarece este una din pu¡inele lucråri în
care s-au studiat efectele numai ale progesteronei, sau
în combina¡ie cu estrogen. Analiza ini¡ialå sugereazå
cå progesterona ca atare este asociatå cu un risc relativ
de 1,9 în legåturå cu AVC ¿i combinat cu IMA, dar
riscul predictiv este de 1,0 dupå corectarea datelor
luând în considerare starea de mariaj, fumatul, AHC
cardio-vasculare, inclusiv IMA, HTA, tromboza venoaså,
AVC, IMA sau DZ. În contrast, studiul Nurses
Health Study demonstreazå nereducerea inciden¡ei
AVC la femei tratate cu estrogen. Înainte så se formuleze
concluziile finale privind efectele reale în legåturå
cu tratamentul estrogenic de înlocuire asupra riscului
privind BCC care este cunoscut, sunt necesare date
de terapie pe termen lung pe cazuisticå concretå. Un
studiu extins, prospectiv, efectuat în Suedia a stabilit
cå riscul IMA se reduce în urma terapiei combinate
de estrogen-progesteronå, nivelul fiind cel pu¡in la
nivelul estrogenoterapiei înse¿i. Acest studiu nu oferå
date pe termen lung al e¿antionului prospectiv privind
estrogenoterapia (sau terapia combinatå), în opozi¡ie
cu studiul cohortå.
În acest domeniu nu existå elemente de confirmare
în legåturå cu cre¿terea riscului trombozei venoase în
cazul femeilor în postmenopauzå care primesc terapie
sus¡inutå de estrogen. Aceste condi¡ii sunt rareori
consemnate ¿i terapia este adesea neadecvatå, de
exemplu dacå durerea membrului inferior apare ca
un efect local. Aceste efecte sunt temporare ¿i nu se
coreleazå cu trombozå (18).
Implica¡iile terapeutice
Menopauza tinde a fi consideratå factor de risc
pentru BCV ¿i BCC. Dacå acest factor este independent
sau marcheazå cre¿terea ponderii altor factori uzuali
post-menopauzå, ca excesul ponderal, HTA sistemicå,
modificarea profilului lipidic ce råmân så fie stabili¡i
¿i confirma¡i. Cu toate acestea, cre¿terea longevitå¡ii
feminine (81 ani în Fran¡a!) înseamnå cå femeile au
40% ¿ansa de via¡å în perioada post-menopauzå, justificând
interesul pentru terapia hormonalå de înlocuire.
Argumentarea pentru aceastå ipotezå, cå femeile sunt
protejate de BCC prin impregna¡ie estrogenicå, vine
de la studiul semnificativ de caz-control ¿i prospectiv
care aratå scåderea foarte semnificativå a riscului BCC
(riscul relativ 0,3-0,5) la femei care primesc terapie
estrogenicå în postmenopauzå (9). Invers, femeile în
menopauza naturalå sau postchirurgicalå au un risc
crescut pentru BCV ¿i acest risc poate fi modificat de
TEI (19). În plus, riscul mortalitå¡ii cardio-vasculare
este mai mare la femei în menopauzå precoce decât
la cele în faza de menopauzå tardivå. Terapia hormonalå
de înlocuire este protectivå fa¡å de BCC, ¿i instituirea
acestei terapii este justificatå pe baza studiilor
încå din 1971. Studiul prospectiv, dublu-orb – Postmenopausal
Estrogen Progesteron Intervention (PEPI)
– care este un studiu randomizat, a comparat efectul
metabolic al estrogenului ¿i estrogen-progesteronå vs
placebo, într-un e¿antion de 875 femei în postmenopauzå
(20). Efectul favorabil s-a ob¡inut, mai ales, la
femei cu lipemie normalå care au primit estrogen per
os sau terapie combinatå estrogen-progesteronå nonandrogenå.
Astfel de terapie este corelatå cu cre¿terea
HDL-colesterolului ¿i cu scåderea LDL-colesterolului.
Mecanismul de ac¡iune a estrogenului ¿i progesteronei
poate fi sintetizat astfel: estrogenii stimuleazå secre¡ia
hepaticå a trigliceridelor, inhibå activitatea lipazei
hepatice, cre¿te destructurarea LDL prin receptorul
celular al apolipoproteinei B-E ¿i poate cre¿te oxidibilitatea
LDL ¿i nivelul lipoproteinei (a). De¿i unele
aspecte råmân neclarificate, profilul aterogenetic la
femeile în postmenopauzå tinde så se îmbunåtå¡eascå,
fapt care a fost confirmat de datele studiului PEPI.
Strategia terapiei cu estrogen elaborat în 1992 de American
College of Physicians stipuleazå cå „femeile care
BCC sau care au risc crescut pentru BCC beneficiazå
probabil de terapia hormonalå“ (21). De¿i în ultima
perioadå a existat o largå informare a popula¡iei privind
efectul benefic al terapiei hormonale de înlocuire, numai
18-25% dintre femeile în postmenopauzå primesc
un tratament hormonal permanent, o parte dintre femei
considerând cå riscul bolii cardio-coronare este mai
redus decât riscul cancerului mamar ¿i endometrial în
cazul terapiei estrogenice pe termen foarte lung. Prin
urmare, pentru femei este de neacceptat terapia hormonalå
pe termen lung ¿i terapia care reduce lipidemia
trebuie consideratå ca o alternativå pentru hipercolesterolemie
sau chiar pentru normocolesterolemie la femeile
în postmenopauzå cu detectarea aterosclerozei
asimptomatice, cum se recomandå în National Cholesterol
Education Program II pentru reducerea nivelului
LDL-colesterol la valori < 100 mg% (22).
EFECTELE TERAPIEI HORMONALE
PRIVIND MODIFICAREA LIPEMIEI
ªI ALTOR FACTORI DE RISC ALE BCV
Într-un studiu canadian (Canadian Coronary Atherosclerosis
Intervention Trial – CCAIT) (23), 62 de
femei, care au avut colesterolemia la valori de 220-
300 mg% ¿i ateroscleroza arterelor coronare diagnosticatå,
au fost randomizat tratate cu lovastatinå vs placebo.
Dupå 2 ani de terapie, angiografia coronarå a
demonstrat acela¿i beneficiu ca la bårba¡i cu progresiunea
reduså a procesului ateroscleros.
Într-un alt studiu scandinav, efectuat în 1994, care
a abordat simvastatina (Scandinavian Simvastatin
Survival Study – SSSS), ¿i a inclus 827 femei, în afara

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
9
a 4444 pacien¡i cu BCC, beneficiul a fost similar cu
cel observat la bårba¡i (reducerea cu 35% a nivelului
LDL ¿i cre¿terea cu 8% a nivelului HDL) cu pu¡ine
evenimente majore coronare ¿i cu inciden¡a similarå
a mortalitå¡ii în grupul de placebo a femeilor (24).
Prin urmare, scåderea lipemiei poate fi o alternativå a
terapiei estrogenice care este adecvatå în cazul femeilor
cu risc major al BCC.
Influen¡ele endocrine asupra factorilor de risc presupun
contribu¡ia efectivå în profilaxia BCV, ce necesitå
o abordare extensivå, pe termen lung. Ponderea testelor
se ata¿eazå modificårilor privind lipidemia ¿i concentra¡ia
lipoproteinelor serice. Estrogenul, administrat per
os, cre¿te concentra¡ia HDL-colesterolului, în special
subfrac¡iunea HDL 2 , ¿i scade nivelul LDL-colesterolului;
aici existå, de regulå, scåderea u¿oarå ¿i a colesterolemiei
totale. Aceste elemente sunt de dorit, ¿i
constituie date de referin¡å pentru a sus¡ine aspectele
epidemiologice privind estrogenii ¿i BCV. Estrogenii
administra¡i per os, de asemenea, cresc concentra¡ia
trigliceridelor serice, dar aceasta nu se considerå a
avea un efect advers important. Estrogenii administra¡i
per cutan sau pe alte cåi parenterale afecteazå relativ
foarte moderat nivelul seric al HDL-colesterolului ¿i
numai doze mari scad semnificativ nivelul seric al
HDL-colesterolului; efectul asupra trigliceridelor serice
este minim.
Administrarea suplimentarå a progesteronei tinde
så atenueze cre¿terea nivelului seric al HDL-colesterolului
¿i scåderea nivelului LDL-colesterolului, care
este rezultatul tratamentului numai cu estrogen la
femei.
Varietatea importantå a progesteronului se referå
la efectul androgenic al acesteia, doza ¿i modalitatea
de administrare; terapia sus¡inutå de estrogen-progesteronå
pare a avea efect de denivelare al nivelului seric
privind HDL-colesterolul. Se sugereazå cå administrarea
progesteronei (mai ales a acetatului de medroxiprogesteronå)
sub forma ciclicå-periodicå, împreunå
cu estrogen, îmbunåtå¡e¿te nu numai profilul lipidic,
dar ¿i concentra¡ia lipoproteinei Lp(a) în circula¡ia
sanguinå, a fibrinogenului ¿i a factorului VII de coagulare,
precum ¿i nivelul insulinei, în compara¡ie cu
femeile netratate, sau cu cele tratate numai cu estrogen
(la valori egale sau mai mari) (25).
Alte studii în legåturå cu factorii care pot influen¡a
starea cardiovascularå dupå tratamentul cu estrogen,
cu sau fårå administrarea progesteronei, includ efectele
benefice privind circula¡ia sanguinå, tensiunea
arterialå, coagularea ¿i fibrinoliza (25). Estrogenii au
efect vasodilatator, care poate sublinia unele din ac¡iunile
sale ¿i care sunt corelate cu progesteronå. Mecanismele
vasodilata¡iei pot implica genera¡ia prostaciclinelor
din peretele vascular.
Evaluarea paletei de efecte privind tratamentul
hormonal de înlocuire, în cadrul unei sinteze, este
necesarå, dar este dificilå. Au existat o serie de abordåri
analitice privind riscul ¿i beneficiul terapiei reflectând
terapia combinatå estrogen-progesteronå dupå
documentarea clarå a cre¿terii inciden¡ei carcinomului
endometrial la femei tratate numai cu estrogen. Tratamentul
numai cu estrogen scade mortalitatea generalå
în particular prin efectul semnificativ în BCC.
Pre¡ul preparatelor variazå larg, care se ia în considera¡ie
în cazul instituirii unei terapii pe termen lung
(10). Acceptarea de pacien¡i a terapiei variazå în func-
¡ie de comunitate. Rezerva personalå a femeilor fa¡å
de reluarea ciclului menstrual dupå terapia estrogenprogesteronå
este obi¿nuitå ¿i descurajeazå majoritatea
persoanelor în acest sens, dar teama de cancer ¿i
neacceptarea mai ales per os a terapiei este problema
cea mai importantå.
Existå, de asemenea, diferen¡e semnificative dintre
pacien¡i ¿i medici în ponderea acceptårii sau nu a
riscului ¿i/sau a beneficiului terapiei hormonale de
înlocuire. Pentru multe persoane, evitarea cancerului
endometrial ¿i mamar sau profilaxia osteoporozei sunt
mai importante decât alternativa efectului terapeutic
în profilaxia BCC.
În ce prive¿te categoria de persoane, terapie, durata
terapiei ¿i precau¡ini existå unele opinii.
RECOMANDAREA TERAPIEI HORMONALE
DE ÎNLOCUIRE CU ESTROGEN
ÎN PATOLOGIA CARDIOVASCULARÅ (10, 21)
Grupul de femei
Femei cu histerectomie
Femei cu uterus:
– categorie cu risc ridicat pentru BCV (BCC),
indicat de profilul colesterolemiei, raport LDL/
HDL crescut
Terapia primarå
Estrogen per os 0.625 mg conjugat sau 2 mg valerat
de estrogen/pe zi (terapie permanentå, nu ciclicå)
Terapia alternativå
Terapia parenteralå, percutanå, recomandatå la
femei care nu acceptå terapia per os, cu HTA (controlul
TA), femei cu AP de tromboembolie sau
boala hepaticå stabilå. Dacå apare reac¡ie
cutanatå, se face implant de estrogen.
Durata terapiei
Terapie pe termen lung (chiar toatå via¡a), ce aduce
beneficiu maxim.
Precau¡iuni
Cre¿terea inciden¡ei unui cancer mamar este relativ
reduså ¿i apare la 10 ani de terapie. La 18-24 luni,
totu¿i, se recomandå efectuarea mamografiei.

10 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
La femei la care nu s-a efectuat histerectomie, se
va face control utero-endometrial la 2 ani, chiar
dacå terapia este discontinuå.
În cazul terapiei combinate, estrogen-progesteronå,
opinia recomandårii este:
Grupul de femei
Majoritatea femeilor care au uter.
Tratamentul trebuie luat în considerare la femei
care au suferit histerectomie ¿i anexectomie pentru
endometriozå sau carcinom endometrial stadiul
I sau II
Terapia primarå
Administrarea per os a estrogenului conjugat 0,625
mg sau 2 mg valerat de estrogen/zi, plus 10-12
zile dozå reduså de progesteronå (acetat de medroxiprogesteronå,
sau noretindronå, norgestrel)/
ciclu.
Terapia alternativå
a. terapia varianta II: administrarea percutanatå a
estrogenului cu administrarea per os a progesteronei
(sau percutan) 10-12 zile/ciclu
b. terapia varianta III: tratament combinat de estrogen-progesteronå
sau tibolonå pentru a evita
reapari¡ia ciclului menstrual
Durata terapiei
Terapia combinatå nu are eficien¡å confirmatå, deci
aceastå combina¡ie terapeuticå nu se recomandå
pentru profilaxia BCC ischemice.
Terapia se instituie pentru profilaxia osteoporozei,
simptomatologia clinicå a menopauzei.
Precau¡iuni
În cazul aplicårii terapiei la paciente având patologie
cardiovascularå, se va controla TA (la 3 luni).
În caz de HTA sistemicå, pacienta va fi monitorizatå
¿i bine controlatå, dar HTA nu constituie contraindica¡ie.
Terapia este contraindicatå la femei hiperlipidemie
sau cu boala cardiacå ischemicå confirmatå.
Controlul genital va avea în vedere posibilitatea
carcinomului endometrial.
Inciden¡a cancerului mamar este reduså.
În legåturå cu efectul estrogenilor în patologie vascularå,
coronarå, o serie de date sunt furnizate ¿i de
cercetåri speciale.
Arteriopatia coronarå în transplantul de cord (alogrefå)
este cauza majorå de deces (26). Arteriopatia,
în faza acutå a transplantului cardiac, se manifestå prin
disfunc¡ia endoteliului vascular, care precede modificårile
morfologice demonstrabile angiografic. Aceste
modificåri se pot aprecia dupå evaluarea råspunsului
coronar la stimulii coronarodilatatori endotelium dependen¡i,
care induc dilata¡ia coronarianå în cazul
endoteliului intact ¿i vasoconstric¡ie paradoxalå în
condi¡ia disfunc¡iei de endoteliu (27). Estrogenii au
proprietå¡i vasomotrice ¿i previn, in vitro, vasoconstric¡ia
arterialå ¿i vasoconstric¡ia coronarå neadecvatå
în cordul uman (28). Atenuarea vasoreactivitå¡ii anormale
ce poate apårea în urma efectului estrogenic
reprezintå un efect cardioprotectiv în situa¡ia neadecvatå
a vasoconstric¡iei coronare, implicatå în sindroamele
cardiace ischemice acute (29). Estrogenul conjugat,
care con¡ine un component vasoactiv poten¡ial
(17α-dihidroequileninå) are efect în cadrul testului de
presiune la rece (cold pressor test – CPT). Efectul
favorabil vasomotor al estrogenului observat în alogrefå
cardiacå se poate lega de inhibarea endotelinei-1 induså
de estrogen ¿i a vasoconstric¡iei mediate de calciu, ¿i
de cre¿terea NO endotelial ¿i/sau de alterårile miocitare
arteriale la nivelul canalelor ATP-sensitive (28). Alte
explica¡ii se referå la faptul cå estrogenii pot reduce
gradul stimulårii simpatice ce apare în cadrul CPT.
Reis ¿i colab (29) nu au determinat catecolaminele
care sunt implicate în CPT, dar au demonstrat cå estrogenii
nu au afectat modificårile tensiunii arteriale dupå
CPT, care constituie markerii ac¡iunii catecolaminice.
Prin urmare este pu¡in probabil ca inhibarea stimulårii
post CPT simpatice så explice efectul favorabil al estrogenului.
Estrogenii moduleazå sistemul imun ¿i inhibå reac-
¡ia de rejec¡ie in vivo. Lou ¿i colab (30) au demonstrat
cå tratamentul cronic cu estradiol abole¿te expresia
antigenicå a MHC clasa II-a ¿i inhibå prolifera¡ia neointimalå
în arterele coronare la iepure alb la care s-a
efectuat transplant cardiac. Administrarea localå de
estrogen, de asemenea, inhibå ateroscleroza induså de
ILGF-1 (insulin-like growth factor-1) la ¿obolanul cu
alotransplant ortotopic de aortå abdominalå. Rezultatele
studiului lui Reis ¿i colab (29) demonstreazå cå estrogenul
reduce vasoconstric¡ia coronarå neadecvatå; de¿i
nu se poate sus¡ine cu certitudine extrapolaribilitatea
datelor, se poate opinia cå estrogenoterapia pe termen
lung intervine în tonusul vasomotor artero-coronar, ce
realizeazå un beneficiu la persoane cu alogrefå cardiacå.
Alte studii au demonstrat cå fitoestrogenii non-feminizante
pot avea efecte vasculare benefice (31).
Inflama¡ia vascularå este consideratå a fi o parte
importantå în patogeneza aterosclerozei. Cre¿terea
proteinei C-reactive (PCR), un marker al inflama¡iei
în sângele circulant, este un factor de risc independent
pentru BCV la femei sånåtoase în postmenopauzå
(32). Elementele miocardice ¿i cerebrale ischemice
pot fi predictive de nivelul ridicat al PCR (33).
Terapia estrogenicå de înlocuire (TEI) în postmenopauzå
are efecte benefice privind lipidemia, oxidarea
LDL ¿i factorii hemostatici. În plus, influen¡eazå
favorabil func¡ia endotelialå prin cre¿terea expresiei
sintazei-NO de endoteliu, inducând cre¿terea vasodilata¡iei
endoteliu-dependentå. În contrast, studiul HERS

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
11
(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) a
demonstrat cå terapia de estrogen ¿i de progesteronå
nu reduc, în totalitate, evenimentele coronare la femeile
în postmenopauzå cu BCC diagnosticatå (34). Estrogenul
cre¿te nivelul plasmatic al PCR. Din aceastå
cauzå, cå nivelul plasmatic ridicat al PCR poate fi asociat
cu destabilizarea ¿i rupturii plåcii ateroscleroase, efectul
proinflamator al estrogenului poate explica cre¿terea
numårului evenimentelor cardiovasculare ce apare la
femei care au avut BCV în cursul primului an al studiului
HERS.
Terapie estrogenicå de înlocuire reduce concentra-
¡ia moleculelor de adeziune celularå (35). Totu¿i, un
studiu recent a demonstrat cå nivelul ridicat al PCR
induce expresia moleculelor de adeziune celularå umane,
a E-selectinei, a moleculelor de adeziune vascularå
(vascular adhesion molecule-1 – VCAM-1), a moleculelor
de adeziune intercelularå (intercellular adhesion
molecule-1 – ICAM-1) (36). Astfel, este posibil ca
cre¿terea PCR induså de estrogen så aibå efect favorabil
al acestuia în ce prive¿te adeziunea molecularå (37).
Acetatul de medroxiprogesteronå, cum s-a amintit
(AMPs), se folose¿te, de regulå, în combina¡ie cu
estrogen cu scopul de a reduce riscul terapiei estrogenice.
Parkar ¿i colab (38) au demonstrat cå androgenii
au efect antiinflamator din cauzå cå progesterona sinteticå,
ca AMPs, poate avea, de asemenea, un efect androgenic
¿i administrarea concurentå a acesteia poate
inhiba efectul proinflamator al estrogenului (37). Deoarece
în combina¡ie cu estrogenul conjugat, AMPs scade
concentra¡ia moleculelor de adeziune celularå, efectul
antiinflamator al acesteia poate fi responsabil pentru
efectul favorabil al terapiei estrogen-progesteronå privind
adeziunea celularå la femeile în postmenopauzå.
În aceastå privin¡å se poate concluziona cå imunitatea
relativå a femeilor tinere vis-a-vis de BCC se
datoreazå efectului profilactic al stårii hormonale sexuale
endogene ¿i menopauza face parte din categoria
factorilor de risc foarte importan¡i pentru BCC,
având în aceastå privin¡å documenta¡ie concretå
practicå. Totu¿i, impactul terapiei hormonale de
înlocuire asupra riscurilor BCC råmâne controversat.
Confirmarea datelor pozitive necesitå o cazuisticå
statistic semnificativå. Efectul protector sugestiv privind
terapia hormonalå de înlocuire nu poate fi generalizat
pentru a propune terapie hormonalå de
înlocuire în ¡årile europene în care s-au administrat
diferite medicamente, aplicând ¿i diferite modalitå¡i
de administrare.
Teoretic, chiar asumând cazuistica favorabilå în
scåderea mortalitå¡ii prin BCV, speran¡a de via¡å a
crescut la femei care au acceptat terapia hormonalå
de înlocuire. Aceastå cre¿tere nu subliniazå deci, în
mod particular, modificårile calitå¡ii vie¡ii, mai degrabå
vizând cre¿terea speran¡ei de via¡å.
Terapia hormonalå nu este un panaceu pentru
problemele femeilor în postmenopauzå, adicå nu
constituie terapie care vindecå orice boalå, cu remediu
universal ¿i nu este elixirul tinere¡ii eterne (10).
Nu este lipsitå de risc, nici de toleran¡å la femei care
primesc aceastå terapie. Fårå doar ¿i poate, unele
femei nu beneficiazå de terapia estrogenicå din cauza
fricii neîntemeiate privind complica¡iile ¿i efectele
locale (88). Totu¿i, având în vedere strategia terapiei,
incluzând estrogenul administrat per os, transcutan
¿i prin implantare, numårul ¿i ponderea complica-
¡iilor privind administrarea acestor produse este reduså
(10, 39).
BIBLIOGRAFIE
1. Oparil S – Pathophysiology of sudden coronary death in women:
implication for prevention. Circulation, 1998; 97: 2103-2105.
2. Demirovic J, Myerburg RJ – Epidemiology of sudden coronary
death: an overview. Prog Cardiovasc Dis, 1994; 1:39-48.
3. Virmani R, Roberts WC – Sudden cardiac death. Hum Pathol,
1987; 18: 485-492.
4. Burke AP, Farb A, Malcom GT ¿i colab – Effect of risk factors on
the mechanism of acute thrombosis and sudden coronary death in
women. Circulation, 1998; 97: 2110-2116.
5. Brachier ML, Arwidson P – Coronary heart disease risk factors in
women. Eur Heart J, 1998; 19 (suppl.A): A45-A-52.
6. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale –
Causes médicales de décés année 1993, France.
7. Bush TL, Barrett-Connor E – Non-contraceptive estrogen use and
cardiovascular disease. Epidemiol Rev, 1985; 7:80.
8. Coronary Drug Project Research Group – The Coronary Drug
Project. Findings leading to discontinuation of the 2.5 mg/day
estrogen group. JAMA 1973; 226:652.
9. Khaw KT, Barrett-Connor E – Coronary heart disease
epidemiology. In: Marmot M, Eliot P (eds). Oxford: Oxford University
Press, 1992: 274-286.
10. Belchetz PE – Hormonal treatment of postmenopausal women. N
Engl J Med, 1994; 330:1062-1071.
11. Kuhl H – Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens.
Maturitas, 1990; 12:171-197.
12. Bhavnani BR, Woolever CA, Benoit H, Wong T – Pharmacokinetics
of equilin and equilin sulphate in normal postmenopausal women and
men. J Clin Endocrinol Metab, 1983; 56: 1048-1056.
13. Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T –
Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham
Study. Ann Intern Med, 1976; 85: 447-452.
14. Engel JH, Page LH, Campbell B – Coronary artery disease in
young women. JAMA, 1974; 230: 1531-1534.
15. Rosenberg L, Armstrong B, Jick H – Myocardial infarction and
estrogen therapy in post-menopausal women. N Engl J Med, 1976;
294: 1256-1259.
16. Rosenberg L, SloneD, Shapiro S ¿i colab – Noncontraceptive
estrogens and myocardial infarction in young women. JAMA, 1980;
244; 339-342.
17. Wilson PWF, Garrison RJ, Castelli WP – Postmenopausal estrogen
use, cigarette smoking, and cardiovascular morbidity in women over 50:
the Framingham Study. N Engl J Med, 1985; 313: 1038-1043.

12 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
18. Meade TV – Oestrogen and thrombosis. In: Drife JO, Studd JWW
(eds). HRT and osteoporosis. London-Springer-Verlarg, 1990, 223-233.
19. Stampfer MJ, Willett WC, Colditz GA ¿i colab – A prospective
study of postmenopausal estrogen therapy and coronary heart
disease. N Engl J Med, 1985; 313:1044-1049.
20. The writting group for the PEPI trial – Effects of estrogen or
estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in
postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions PEPI trial. JAMA, 1995; 273: 199-208.
21. American College of Physicians – Guidlines for counselling post
menopausal women about preventive hormone therapy. Ann Intern
Med, 1992; 117: 1038-1041.
22. Expert panel on detection, evaluation and tretament of high blood
cholesterol in addults. JAMA, 1993; 269: 3015-3023.
23. Waters D, Higginson L, Gladstone P ¿i colab – Effects of
cholesterol lowering on the progression of coronary atherosclerosis in
women: a Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial
(CCAIT) substudy. Circulation, 1995; 92: 2404-2410.
24. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group – Randomized
trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart
disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet, 1994;
344: 1383-1389.
25. Nabulsi AA, Folsom AR, White A ¿i colab – Asssociation of
hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors
in postmenopausal women. N Engl J Med, 1993; 328: 1069-1075.
26. Gao SZ, Aderman EL, Schroeder JS ¿i colab – Accelerated
coronary vascular disease in the heart transplant patient: coronary
arteriographic findings. J Am Coll Cardiol, 1988; 12: 334-340.
27. Nabel EG, Ganz P, Gordan JB ¿i colab – Dilatation of normal and
constriction of atherosclerotic coronary arteries caused by the cold
pressor test. Circulation, 1988; 77: 43-52.
28. Sudhir K, Chou TM, Muller WL ¿i colab – Mechanisms of estrogeninduced
vasodilatation: in vivo studies in canine coronary conductance and
resistance arteries. J Am Coll Cardiol, 1995; 26: 807-814.
29. Reis SE, Bhoopalam V, Zell AK ¿i colab – Conjugated estrogens
acutely abolish abnormal cold-induced coronary vasoconstriction in
male cardiac allograft. Circulation, 1998; 97:23-26.
30. Lou H, Kodama T, Zhao YL ¿i colab – Inhibition of transplant
coronary arterioscleroris in rabbit by chronic estradiol treratment is
associated with abolition of MHC class II antigen expression.
Circulation, 1996; 94:3355-3361.
31. Honore EK, Williams JK, Anthony MS, Clarkson TB – Soy
isoflavones enhance coronary vascular reactivity in atherosclerotic
female macaques. Fertil Steril, 1997; 67:148-154.
32. Ridker PM, Buring JE, Shih J ¿i colab – Prospective study of C-
reactive protein and risk of future cardiovascular event among
apparently healthy women. Circulation, 1998; 98: 731-733.
33. Maseri A – Inflammation, atherosclerosis, and ischaemic events:
exploring the hidden side of the moon. N Engl J Med, 1997; 336:
1014-1016.
34. Hulley S, Grady D, Bush T ¿i colab – Randomized trial of estrogen
plus progestin for secundary prevention of coronary heart disease in
postmenopausal women: Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study (HERS) Research Group. JAMA, 1998; 280:605-613.
35. Van Baal WM, Emeis JJ, Kenemans P ¿i colab – Short-term
hormone replacement therapy: reduced plasma levels of soluble
adhesion molecules. Eur J Clin Invest, 1999; 29:913-921.
36. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET – Direct proinflammatory effect of
C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation, 2000; 102:
2165-2168.
37. Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenone N, Fukuya T – Effect of
medroxyprogesterone acetate on vascular inflammatory markers in
postmenopausal women receiving estrogen. Circulation, 2002; 105:
1436-1439.
38. Parkar M, Tabona P, Newman H ¿i colab – IL-6 expression by oral
fibroblasts is regulated by androgen. Cytokine, 1998; 10:613-619.
39. Jick H, Dinan B, Herman R, Rothman KJ – Myocardial infarction and
other vascular disease in young women. JAMA, 1978; 240: 2548-2552.

STUDII CLINICE
2
GRAVITATEA CLINICÅ A RUJEOLEI LA
VACCINAºI
I. S. Boc¿an, Maria Irina Brumboiu, Virginia Zanc*, Laura Simionca ** ,
Ancu¡a Sava ** , Octavia Olaru ** , Ionela På¿tinå **
Catedra Epidemiologie ¿i APSS, *Catedra Boli infec¡ioase,
**absolven¡i U.M.F. „Iuliu Ha¡ieganu“ Cluj-Napoca
REZUMAT
Rujeola este boalå infec¡ioaså cu program de vaccinare urmårind eradicarea bolii.
S-a studiat evolu¡ia epidemiologicå a rujeolei în nord-vestul României în ultimii 20 de ani printr-un studiu transversal în care datele
au fost culese cu ajutorul unui chestionar. Datele au fost prelucrate statistic.
În cele trei valuri epidemice (1986/87, 1993/94 ¿i 1997/98) au predominat formele medii ¿i grave de boalå. Formele de evolu¡ie
gravå ¿i spre deces au fost mai frecvente la nevaccina¡i. Cele mai frecvente au fost complica¡iile respiratorii ¿i nervoase, acestea
fiind cele mai frecvente ¿i la cazurile decedate.
Evolu¡ia gravå a rujeolei este mai rarå la vaccina¡i.
Cuvinte cheie: rujeolå, vaccinare, complica¡ii, deces.
ABSTRACT
Measles is one of the vaccine erRadicable infectious diseases. Mass immunisation has been followed by outbreaks, rising
questions on the efficiency of this preventive approach.
We studied the epidemiological features of measles in North-Western Romania during the last two decades, performing a cross
sectional study. The data were collected by a questionnaire and statistically processed.
During the last three epidemic waves (1986/87, 1993/94, and 1997/98) severe cases were predominant and more frequent in
unvaccinated subjects. Bronchopneumonia and encephalitis were the most frequent complications, even in fatal cases.
Vaccinated subjects have lower risk of severe measles.
Key words: measles, vaccination, complications, death.
INTRODUCERE
În afara efectului protector imun specific individual,
se sconteazå cå aplicarea unui program de
vaccinare popula¡ionalå influen¡eazå inciden¡a
bolilor prevenibile prin vaccinare, nivelul lor reducându-se
treptat pânå la manifestarea sporadicå,
cu posibilitatea de eliminare sau eradicare în timp
a respectivei boli. Investigarea epidemiilor care
apar în popula¡iile cu acoperiri vaccinale înalte are
ca scop stabilirea particularitå¡ilor cantitative ¿i
calitative ale procesului epidemiologic ¿i adaptarea
în consecin¡å a programelor de profilaxie ¿i combatere.
Analiza aspectelor de gravitate a îmbolnåvirilor
specifice din popula¡iile vaccinate are
importan¡å recunoscutå în evaluarea impactului
programului de vaccinare asupra evolu¡iei clinice
a bolii ¿i în evaluarea eficacitå¡ii vaccinale.
Rujeola råmâne o boalå infec¡ioaså cu receptivitate
generalå. Aproximativ 99% din membrii
popula¡iilor nevaccinate antirujeolic fac boala
pânå la vârsta adultå.
Evaluarea epidemiilor de rujeolå poate oferi
date care explicå modul de interven¡ie a factorilor
implica¡i în manifestarea popula¡ionalå a bolii, iar
datele interepidemice pot eviden¡ia care este maniera
de persisten¡å a virusului rujeolic în popula¡ie.
MATERIAL ªI METODE
Pentru evaluarea gravitå¡ii evolu¡iei cazurilor
de rujeolå în epoca vaccinårii generalizate, am
efectuat anchete epidemiologice de tip transversal
în jude¡ele Alba, Bistri¡a-Nåsåud, Cluj, Maramure¿,
Satu Mare, Sålaj ¿i Sibiu, folosind o fi¿å-chesionar
special alcåtuitå.
Ancheta transversalå s-a desfå¿urat în perioada
corespunzåtoare intervalului 1992-2000. La nivelul
jude¡ului Cluj au fost culese date retrospective
¿i pentru intervalul 1986-1992.
Clasificarea în forme clinice u¿oare, medii sau
grave s-a realizat conform diagnosticului stabilit
de medicul infec¡ionist pentru cazurile asistate în
spital, respectiv de medicul de familie pentru
JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005 13

14 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
cazurile izolate la domiciliu; acest diagnostic este
men¡ionat în foile de observa¡ie clinicå respectiv
fi¿a pacien¡ilor din cabinetele medicale. Evaluarea
formei clinice a fost diferitå, constituind o surså
de eroare sistematicå prin eterogenitatea interpretårii
de cåtre fiecare medic.
Statistic s-a urmårit distribu¡ia cazurilor care au
evoluat spre deces în func¡ie de vârstå, sex, mediu
de domiciliu. Riscul de deces corelat cu vaccinarea
¿i cu complica¡iile a fost evaluat ¿i exprimat prin
riscul relativ, intervalele de încredere ¿i semnifica¡ia
statisticå prin testul ÷2 (respectiv testul
Fischer). Fatalitatea a fost calculatå atât pentru
fiecare epidemie din jude¡e, cât ¿i pentru cazurile
cu debut interepidemic ¿i global pentru întregul
e¿antion analizat. Mortalitatea a fost evaluatå pentru
întregul e¿antion, urmårind evolu¡ia multianualå
a acesteia.
Metodele statistice au urmårit ponderi sub formå
de propor¡ii în epidemii, distribu¡ii dupå tipul
de complica¡ie, distribu¡ia acestora la cazurile care
au decedat, riscul de deces evaluat prin riscul relativ
(RR), intervalele de încredere al riscului relativ
¿i semnifica¡ia statisticå.
Existen¡a în antecedentele personale a vaccinårii
antirujeolice a fost înregistratå pentru råspunsul
afirmativ cu data administrårii fiecårei doze;
Pentru antecedente vaccinale negative s-a completat
motivul nevaccinårii, cu 6 variante la alegere
¿i o a ¿aptea de completare a altor motive diferite
de celelalte.
REZULTATE
Ancheta epidemiologicå transversalå efectuatå
a inclus un numår total de 8.745 de cazuri cu rujeolå
din jude¡ele Alba, Bistri¡a-Nåsåud, Cluj,
Maramure¿, Satu Mare, Sålaj ¿i Sibiu, din care
8.476 (96,92 %) au fost înregistrate în epidemiile
din anii 1986-1987, 1993-1994 ¿i 1997-1998, în
care inciden¡ele au avut valori de 119,4%ooo,
214,8%ooo respectiv 165,3%ooo (figura1).
În cazuistica noastrå, formele u¿oare de boalå
(fårå a exista dovada cå au fost realmente forme
mitigate) a variat între valori largi: 26,4 % în prima
epidemie, 7,6 % în al doilea episod ¿i 40,1 % în
ultima epidemie. Formele clinice cu evolu¡ie medie
au dominat: 72,5% din cazuri în prima epidemie,
90,5% în a doua epidemie ¿i 57,8% din cazuri în
cea de a treia. Formele grave au avut o pondere
de 2,1% în epidemia din 1997-1998, fiind mai
mare fa¡å de primele douå epidemii, în care a fost
de 1,1%, respectiv 0,9% din cazuri. Gravitatea
clinicå a rujeolei a fost maximå în cursul epidemiilor
din 1996-1998 (40,1%) ¿i din 1986-1987
(26,4 %) (figura 2).
A fost posibil studiul comparativ între epidemiile
de rujeolå din anii 1986 – 1987, 1993 ¿i 1997
care au evoluat în zona de nord – vest a României,
privind antecedentele vaccinale ca numår de
cazuri, ponderea acestora, intervalele de încredere
¿i semnifica¡ia statisticå (tabelul 1 ¿i figura 3).
Propor¡ia cazurilor de rujeolå pe fond de vaccinare
în antecedente cre¿te de la o epidemie la alta în
mod semnificativ.
Complica¡iile au apårut la 5,8% din cazuri în
prima epidemie, la 19,1% în cea de a doua ¿i la
17,8% în cea din 1997-1998. Cele mai frecvente
complica¡ii au fost complica¡iile respiratorii (peste
95% din cazuri în toate cele trei epidemii). S-a
înregistrat o cre¿tere a frecven¡ei complica¡iilor
Figura 1.
Inciden¡a rujeolei în zona de nord-vest a României în perioada 1985-2001

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
15
Figura 2.
Distribu¡ia comparativå dupå
forma clinicå de evolu¡ie a
cazurilor de rujeolå, pentru
epidemiile din anii 1986-1987,
1993-1994 ¿i 1997-1998
Tabelul 1.
Compara¡ia între epidemiile de rujeolå din anii 1986 – 1987, 1993 ¿i 1997 care au evoluat
în zona de nord – vest a României, privind antecedentele vaccinale ca numår de cazuri,
ponderea acestora, intervalele de încredere ¿i semnifica¡ia statisticå
Epidemia Indicator Vaccina¡i Nevaccina¡i Total
Numår cazuri 75 281 356
1986-1987 Ponderea (%) 21,1 78,9 100
IC95% 16,77 – 25,42 74,57 – 83,22 -
Numår cazuri 1283 1983 3266
1993-1994
Ponderea (%) 39,3 60,7 100
IC95% 37,5 – 41 58,9 – 62,4 -
Valoarea z = 7,03; p

16 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
Figura 4.
Categorii de complica¡ii apårute la cazurile de rujeolå în epidemiile din zona de nord-vest
a României
Figura 5.
Frecven¡a complica¡iilor la cazurile de rujeolå pe grupe de vârstå
neurologice în ultimele douå epidemii (1,4%,
respectiv 1,9% dintre complica¡ii (figura 4). Dintre
complica¡iile grave, encefalita a fost înregistratå
în 0,3% din cazuri în epidemia din 1986-1987 ¿i
0,2% în celelalte douå, iar bronhopneumonia la
0,9% în ultimele douå epidemii.
Complica¡iile au apårut cel mai frecvent la copiii
sub 1 an (26% au avut complica¡ii) ¿i între 1 ¿i 4
ani (26,3%) (figura 5).
Riscul de apari¡ie a complica¡iilor la cazurile de
rujeolå cu antecedente vaccinale prezente a fost cu
45% mai mic decât la subiec¡ii nevaccina¡i (RR =
0,55; IC 95%: [0,5 – 0,61]; p

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
17
Tabelul 2.
Riscul apari¡iei complica¡iilor func¡ie de vaccinarea antirujeolicå în antecedente
Status vaccinal Cazuri cu complica¡ii Cazuri fårå complica¡ii Riscul de complica¡ii
Vaccina¡i 510 3653
Nevaccina¡i 1015 3567
RR: 0,55 (0,5-0,61)
Total 1525 7220
Tabelul 3.
Distribu¡ia dupå anul apari¡iei deceselor, fatalitatea ¿i mortalitatea prin rujeolå
Decese Cazuri de rujeolå Popula¡ie
Fatalitatea Mortalitatea
(%ooo)
(%ooo)
1986 0 219 3.185.834 - -
1987 0 137 3.194.269 - -
1988 0 4 3.201.887 - -
1989 0 1 3.248.447 - -
1990 0 2 3.204.166 - -
1991 0 1 3.193.479 - -
1992 0 1 3.127.623 - -
1993 12 2678 3.123.658 0,4 0,38
1994 3 588 3.145.354 0,5 0,09
1995 0 75 3.150.556 - -
1996 1 165 3.166.151 0,6 0,03
1997 11 4060 3.131.137 0,3 0,35
1998 0 794 3.118.835 - -
1999 0 20 3.107.139 - -
2000 0 0 3.098.298 - -
Total 27 8745 - 0,3 -
de 1-4 ani (0,7% – 8 decese), iar cea mai micå la
grupa de vârstå 5-9 ani (0,08% – 1 deces).
Complica¡iile semnalate la cazurile decedate au
fost: bronhopneumonia (16 cazuri), encefalitå (5
cazuri), encefalitå asociatå cu bronhopnemonia (3
cazuri), bronhopneumonia asociatå cu sindrom
diareic (un caz) ¿i pneumonie cu edem pulmonar
acut (1 caz). Un singur caz a prezentat o formå
clinicå fatalå de rujeolå fårå så fi fost identificate
complica¡ii.
Riscul de deces în cazul apari¡iei de complica¡ii
a fost de 123,04 de ori (16,71 – 906,07; p

18 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
a poten¡ialului de imunodepresie mai mare decât
la copiii mari.
Forma clinicå de rujeolå fårå exantem poate
apårea la persoane vaccinate în antecedente sau
dupå administrare de imunglobuline. Diagnosticul
bazându-se pe determinårile serologice, nu am
putut demonstra retrospectiv astfel de cazuri (1,
2, 5, 8). Cazuistica analizatå mai sus de noi nu a
inclus nici un bolnav cu rujeolå sine exanthema.
Se ¿tie cå func¡ie de vârstå, copiii mici dezvoltå
forme grave de rujeolå, cu complica¡ii mai
frecvente decât la copiii mari, iar adul¡ii fac forme
clinice cu manifeståri mai zgomotoase.
Astfel, pneumonia ¿i bronhopneumonia bacterianå
indiferent de etiologie au caracter trenant,
adesea fiind mixte (1).
Complica¡iile determinate de implicarea sistemului
nervos au aspecte de gravitate deosebitå.
Frecven¡a encefalitei manifestå clinic este apreciatå
ca fiind de aproximativ 1 caz la 1.000-2.000 de
cazuri de rujeolå. Afectarea tranzitorie a encefalului
a fost raportatå ca decelabilå prin electroencefalogramå
la 53% din cazurile de rujeolå. Când
apar, modificårile electroencefalogramei corespund
perioadei cu exantem ¿i au ca duratå de
evolu¡ie o såptåmânå, înså la 1% dintre ace¿ti bolnavi
persistå luni sau ani de zile, ridicând suspiciunea
de sechele (1, 2, 7).
La cazuistica cuprinså în studiu, complica¡iile
au avut o frecven¡å între 5,8 – 14,1 %, complica¡iile
respiratorii fiind majoritare (95 %). Nu poate
fi explicat ¿i argumentat statistic de ce bronhopneumonia
a fost relativ rarå la cazurile care s-au
vindecat (0.9 %), dar a fost cea mai frecventå complica¡ie
diagnosticatå la cazurile decedate (59,3
%). Singura corela¡ie deductibilå este evolutivitatea
spre deces a cazurilor rare de bronhopneumonie
tocmai datoritå gradului avansat de scådere a
apårårii nespecifice secundar rujeolei, care a
permis validarea prezen¡ei unor microorganisme
oportuniste cauzatoare de bronhopneumonie
gravå. De subliniat cå astfel de cazuri au prevalat
la copiii sub 4 ani care au decedat, existând ¿i
asocierea bronhopneumonie cu encefalitå (11,1%).
De¿i se ¿tie cå pacien¡ii cu imunodeficien¡e pe linie
celularå (congenitale sau dobândite) dezvoltå
forme grave de rujeolå atipicå fårå exantem, cu
pneumonie cu celule gigante, având fatalitate
crescutå (2), iar copiii cu malnutri¡ie fac forme
grave de rujeolå datoritå råspunsului imun celular
scåzut pe care îl dezvoltå, în cazuistica noastrå nu
s-au semnalat astfel de situa¡ii.
Nu s-a înregistrat rujeolå la gravide. Rujeola la
gravide poate avea evolu¡ie severå ¿i poate fi
asociatå cu risc de na¿tere prematurå sau avort
spontan. Nu s-a demonstrat implicarea virusului
rujeolei în apari¡ia de malforma¡ii congenitale. (1,
2, 9, 11, 12).
Fatalitatea raportatå pentru rujeolå în ultimii ani
a fost de 0,1-0,2%, valori sub cele înregistrate la
popula¡ia cuprinså în acest studiu (0,3 – 0,6%).
Decesele se datoreazå în principal complica¡iilor,
reprezentate la copilul mic mai frecvent de pneumonie
(60%), iar la copilul mare ¿i la adul¡i de
encefalita acutå. Ca frecven¡å, se apreciazå cå la
aproximativ 30% dintre cazurile raportate apar una
sau mai multe complica¡ii, mai ales la copiii sub 5
ani ¿i la adul¡ii de peste 20 de ani (1, 7). Din cele
27 de decese înregistrate, 26 (96,3%) au avut
complica¡ii.
La nivel mondial, numårul de decese raportate
atribuite rujeolei a fost în anul 1998 de aproape
1.000.000, ceea ce situeazå aceastå boalå între
principalele cauze de morbiditate ¿i mortalitate
evitabilå prin vaccinare, gra¡ie disponibilitå¡ii unui
vaccin sigur ¿i cu eficacitate înaltå folosit în
practicå de peste 30 de ani (10).
Frecven¡a inferioarå a rujeolei ¿i a complica-
¡iilor, inclusiv a celor cu risc letal, la subiec¡ii vaccina¡i
din cazuistica analizatå (doar 3 decese din
27 au fost la vaccina¡i), sunt argumente în plus
pentru beneficiile indubitabile ale vaccinårii
antirujeolice. Formele grave de rujeolå înregistrate
în lume, cu fatalitatea crescutå la copiii sub 1 an,
justificå eforturile pentru ob¡inerea unui vaccin
care så poatå fi administrat în prezen¡a anticorpilor
de origine maternå, adicå la o vârstå mai micå de
9 luni. Un astfel de vaccin este cel preparat din
tulpina Edmonston-Zagreb, derivat din tulpina
viralå Edmonston-B dupå atenuare prin pasaje
repetate pe culturi de celule umane diploide.
Vaccinul Edmonston-Zagreb (în doze medii ¿i
mari) este bine tolerat ¿i induce råspuns imun
protector în prezen¡a anticorpilor de origine maternå
la sugari în vârstå de 4-6 luni (3). Pe måsurå
ce tot mai multe mame vor avea antecedente
vaccinale din copilårie ¿i nu au trecut prin infec¡ia
naturalå, titrul de anticorpi mo¿teni¡i transplacentar
va fi mai mic, iar eficacitatea vaccinårii la vârsta
de 6-11 luni este a¿teptat så fie tot mai bunå –
aspect important în strategia viitoare de control a
rujeolei (4, 6).
O altå alternativå pentru vaccinarea la copiii
mici care au anticorpi mo¿teni¡i ar fi cea a unui
vaccin ob¡inut prin inginerie geneticå ¿i care så
con¡inå doar antigene protectoare, ceea ce va fi
posibil numai dupå o mai bunå cunoa¿tere a
genomului viral (8).

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
19
Vaccinul în uz este un vaccin cu eficacitate
doveditå la copiii mai mari de 9 luni, pentru care
OMS recomandå asigurarea unei acoperiri vaccinale
mai mari.
CONCLUZII
1. Cre¿te propor¡ia cazurilor de rujeolå vaccinate
în antecedente, în ultima epidemie de
rujeolå atingând valoarea de 45,5% dintre
cazuri, fenomen al cårui studiu trebuie aprofundat.
2. Sugarul ¿i copilul mic receptiv la rujeolå råmân
grupele de vârstå cele mai periclitate
ca risc de apari¡ie a complica¡iilor.
3. Fatalitatea rujeolei ¿i frecven¡a complica¡iilor
grave (bronhopneumonie sau encefalitå) nu
au înregistrat modificåri semnificative.
4. Riscul de deces cre¿te mult la pacien¡ii cu
complica¡ii ¿i la cei nevaccina¡i.
BIBLIOGRAFIE
1. Drågan Madelena – Rujeola. În: Boli infec¡ioase, I. Rebedea; Ed.
Medicalå, Bucure¿ti, 2000, 99-105
2. Gershon A – Rubella Virus (German Measles). Measles Virus
(Rubeola). În: Principles and practice of infectious diseases, G.
Mandell, J. Bennett, R. Dolin; Ed. Churchill Livingstone, New York,
2000, 1708-1714; 1801 – 1809.
3. Lepage P, Dabis F, Msellati P et al – Safety and immunogenicity
of high – dose Edmonston – Zagreb measles vaccine in children with
HIV – 1 infection; Amer. J. Dis. Child., 1992, 146, 550-556
4. Markowitz L, Albrecht P, Rhodes Ph et al – Changing levels of
measles antibody titers in women and children in the United States:
Impact on response to vaccination; Pediatrics, 1996, 97, 1, 53-58
5. Nossal GJV – Inactivated measles vaccine and the risk of adverse
events; WHO, 2000, 78, 2, 224-232
6. Serres G, Boulianne N, Ratnam S et al – Effectiveness of
vaccination at 6 to 11 months of age during an outbreak of measles;
Pediatrics, 1996, 97, 232-235
7. Voiculescu M – Difteria. Hepatita viralå B. Poliomielita. Rabia.
Rujeola. Tetanosul. Tusea convulsivå (pertussis). Variola. În: Boli
infec¡ioase, M. Voiculescu; Ed. Medicalå, Bucure¿ti, 1990, 45-65;
89-105; 229-243; 244-253; 308-329; 370-412; 572-588; 615-628.
8. *** Measles battle loses potent weapon – use of an experimental
vaccine that showed promise in tacking the disease in the Third
World has been halted because it has been associated with excess
mortality in some countries; Science, 1992, 258, 546-548
9. *** Measles outbreak among school – aged children, Juneau, Alaska,
1996; MMWR, 1996, 45, 36, 777-780
10. *** Measles progress towards global and regional elimination, 1998-
1999; WER, 1999, 74, 429-439
11. *** Measles, United States, 1997; MMWR, 1998, 47, 14, 273-276
12. *** Progress towards Elimination of Measles from the Americas;
MMWR, 1998, 47, 10, 189-193

3
STUDII CLINICE
OLIGOELEMENTS OF THE CEREBRAL
ARTERIAL WALL AND MODIFICATION
OF THE CONCENTRATIONS IN CONNECTION
WITH AGE
C.D. Popescu, V. Bohotin, M. Cosmulescu, B.E. Ignat
Neurology Department, Rehabilitation Hospital,
“Gr. T. Popa” University of Medicine and Pharmacy, Iasi, Romania
ABSTRACT
The oligoelements known also as trace elements represent 1% of body weight corresponding to a weight of approximately 10 g and
had an essentials role in many structural cell membranes and functional processes. They play important roles in brain function such
as: catalysts, second messengers, and gene expression regulators. Take into account the favourable effects of the oligoelements
complex therapy in the ageing process we have investigated the variations in concentration and distribution of some macro and
microelements in the cerebral vessels walls in connection with aging. The oligoelements measurements have been done though two
methods: spectrometry of atomic absorption under fire and that of emission. We can conclude that cerebral artery aging was
associated with an increased mineralization mainly due by the increase of Na and Ca. This mineralization probably decrease wall
elasticity by decreasing the hidratation of elastin fibres and the increasing the amount of metallic ions. The minerals that increase with
age are Na, Ca, Mg, Fe, and Se; by contrast Zn, Mn present a decrease concentration with ageing. Ni, Co and Cu present a more
constant evolution with no statistical significant modification with age. We couldn’t identify differences between male and female
regarding minerals evolution with age. There are many mechanisms that involve trace elements in ageing process of arterial wall but
a clear role of each of them need to be establish after future studies.
Key words: oligoelements, cerebral vessels wall, spectrometry of atomic absorbtion
The importance of the bio-organic chemistry
when explaining the phenomena specific to life has
been neglected or minimalised for a long time.
At the beginning of the century, Bertrand, on
the basis of the investigation over the activity of
the lactase (oxidase) has discovered that its catalytic
reaction is not possible unless the manganese is
present. This discovery led to the hypothesis according
to which the link between enzyme and substrate
is possible only with the help of an inorganic
element.
After 1960, the elucidation and the practical validation
of electrolysis laws permitted the clarification
of the energetic role of the cation inside
the complex formed by enzyme-metal-substrate. In
these reactions, the main role is held by the structure
of the metallic cation atom with special attention to
a certain group of elements with a significant
physiologic importance (Popa, 1976) if we compare
it with that of the vitamins (Goudot and Picard
1982). There are only 52 in the composition of the
live material from all the chemical elements known
so far. Among these the most important are: iron,
magnesium, manganese, copper, zinc, calcium,
cobalt, molybdenum, vanadium and cadmium
which have been ranked according to quantity and
partially to quality. With the exception of the
molybdenum (Z=42) and of the iodine (Z=53) in
the human physiology appear only light elements
from Mendeleyev chart up to N=30 (Z=30). They
represent parts from the following group: alkaline
metals, alkaline-earth metals and transition metals.
The alkaline metals are represented by sodium,
potassium and lithium. In the group of alkalineearth
metals there are calcium, magnesium, strontium,
barium and radium while in the group on the
transition metals there are vanadium, chromium,
manganese, iron, cobalt, copper and nickel which
are all very important in the normal functioning of
some enzymes (Popescu CD 1997).
According to their role (Goudot & Picard 1982)
the macro and microelements can be classified in:
essential elements (Fe, K, Ni, Cu, Zn, Cr, Mo, V,
Bn, Si, F, I, Se), possible essential (Al, Br, Ba, Br,
Rb, Ag, B, Ri, Ge, Ti) and not essential. Defining
as essential element is quite difficult and it has to
meet at least a few criteria: (a) to be present in all
normal tissues, (b) its lack to lead to the same
structural or biological modification, (c) the substitution
in case of deficit, to remove the secondary
20
JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
21
dysfunctions related to its lack. At the same time
we must take into consideration the fact that there
are variable essential characteristics for the same
human body. Sodium, potassium, magnesium and
calcium are characterized by high concentration
(about 99%) from the inorganic ions.
The oligoelements known also as trace elements,
represent 1% of body weight corresponding to a
weight of approximately 10 g. The aport of the
oligoelements is a digestive one. Their absorption
depends on the oligoelements concentration in
water and food. In their turn the concentration of
the oligoelements in water and food varies
according to the composition of the soil, so that
there are diseases with a local character, caused by
the abnormal soil concentration.
Researches that have been conducted in the two
decades ago (Georget A & Durif F 1990,
Giampalmo A et al 1989) have established that the
most important oligoelements involved in the
cardiovascular pathology are: magnesium (Mg),
manganese (Mn), copper (Cu), cobalt (Co) ,
vanadium (V), cadmium (Cd), chromium (Cr),
selenium (Se) and nickel (Ni). At the same time for
most of them there have been highlighted some
connections, tolerance rate as well as accepted limit
dosage. Further research on these results lead to
developing oligoelements therapies but for which
has been stipulated the very close limits between
overdosage and underdosage.
Thus, favourable results in Keshan disease have
been reported (local cardiopathy through lack of
selenium in food) by using substitution therapy with
this metalloid (Georges P 1986). There have been
reported also data that support the prophylaxis for
arterial hypertension by administrating the
manganese-calcium-magnesium complex, as well
as the favourable effects after cobalt-manganese
therapy in cardiovascular diseases associated with
muscles kinetics abnormalities. An important
direction is represented by the observations that
have revealed the fact that the aging process is the
beneficiary of the bioorganic treatment based on
the therapies with copper-silver-manganese-cobalt,
fluorine-sulphur, phosphorous-lithium which
contributes to the harmonization of the disturbed
functions (Goudot & Picard, 1982).
Many essential metals (e.g. calcium, copper,
magnesium, manganese, iron, zinc, cobalt, and
molybdenum) are required also for optimal CNS
function. They play important roles in brain function
such as: catalysts, second messengers, and gene
expression regulators. Being essential cofactors for
functional expressions of many proteins, trace
elements are needed to activate and stabilize
enzymes, such as superoxide dismutase, metalloproteases,
protein kinases, and transcriptional factors
containing zinc finger proteins. Clearly, metals must
be supplied to the CNS at an optimal level, because
both deficiency and excess can result in aberrant
CNS function.
Iron
The essential element iron, plays a wide variety
of physiological and biochemical roles, the most
known being oxygen transport in which iron is
associated with heme forming hemoglobin found
in circulating red blood cells. However, there are
many other important heme-containing proteins
such as myoglobin, cytochrome P450, and the cytochromes
a, b, and c in the electron transport chain
that are essential for mitochondrial respiration and
ATP synthesis (Gordon, 2003). There are also a
variety of enzymes that require iron for their catalytic
activity including polylhydroxylase (Vranka
et al., 2004), cytochrome oxidase (Blomberg and
Siegbahn, 2003), and tyrosine hydroxylase.
The functions of iron are also illustrated by the
fact that iron deficiency has been implicated in
cognitive deficits. This may be due to the role of
iron in myelin synthesis, the development of
dendritic spines in the hippocampus, hippocampal
metabolism (Jorgenson et al., 2003), synthesis of
monoamine transmitters and GABA. Changes in
iron metabolism with age are well known (Martin
et al., 1998), particularly in women.
The role of iron as an essential nutrient during
development and aging cannot be disputed.
However, a controversy has arisen surrounding the
possibility that excess iron may contribute to the
aging process and to the development of disorders
associated with aging. The role of dietary iron in
these processes has not been fully explored, but it
appears that many of the deleterious effects of high
iron may not be due to increased intakes of iron
but rather to abnormal cellular iron metabolism,
transport, or storage.
Magnesium
Magnesium is another essential elements which
represents about 0.04% from the body mass,
approximately 29 g at an adult of 70 kg. Under
diffusible form it is found in a proportion of 80%
and the rest of 20% as a not diffusible fraction. It
interferes in a series of metabolic and visceral
processes being predominant in intracellular form.
Magnesium act in lipid, proteinic, glucidic

22 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
metabolism, in DNA synthesis and in maintaining
the integrity of the ribosomes. Daily needs are off
about 200-300 mg/day. When food is deficient in
magnesium (under 15 micrograms/l of water) there
is favoured the appearance of coronary disease. At
least is well documented that the arterial tonus is
connected by the magnesium ion which regulates
the membrane and intracellular transport at the level
of soft muscular cell. The balance Mg 2- /E 2+ constitutes
a way of regulating intracellular activity. The
muscular cells contractibility is under the connection
of action and interaction of two bivalent cations
Ca 2+ and Mg 2- .
A series of studies claim the fact that Mg 2+ is an
antagonist for Ca 2+ which is genuine and natural
(for the soft muscular cell). Nowadays magnesium
is attributed the following functions: a) the blocking
of calcium entrance and diminishing the peripheral
and cerebral vascular resilience; b) improving the
peripheral and cerebral blood flow; c) protection
against the cerebral coronary and peripheral spasm;
d) lowering the arterial pressure on the condition
to be administrated in sufficient quantities.
In the plasma it is found that at the concentrations
starting from 1.2 to 3.2mEq/l and in erythrocytes
of 4-6mEq/l the magnesium ion interferes in the
activity of the ATP and at the same time is indispensable
to some enzymes from the hydrogenesis
class. As a rule, the magnesium has an antithetic
action comparing to calcium with the exception of
the muscular contraction where both ions have a
synergic action. The lack of magnesium leads to
the same phenomena which were observed in the
case of hypocalcaemia. The role of this ion would
also be to correct some metabolic deviations by
synchronization of the two fundamental processes:
energy releasing and storage.
Low magnesium (Mg) affects endothelial
function, thus playing a role in cardiovascular
diseases, including atherosclerosis; Mg deficiency
acts through induction of the pro-inflammatory
cytokine (interleukin-l alpha IL1α) in cultured
human endothelial cells. Indeed, the inhibition of
IL-l alpha prevents low Mg-induced adhesion of
monocytoid cells to the endothelium as well as the
upregulation of the cdk inhibitor p21. Mg deficiency
induces also several features typically associated
with endothelial senescence, affects gene expression
at the transcriptional level, and modulates the activity
of the proteasome.
Zinc
Zinc (Zn) is a trace element essential for cell
proliferation and differentiation. It is a structural
constituent of enzymes and proteins, including
metabolic enzymes, transcription factors, and cellular
signaling proteins. There is increasing evidence for
a direct signaling function of Zn at all levels of cellular
signal transduction (Beyersmann 2002). Zinc is an
important element in preventing free radical formation,
in protecting biological structures from damage
and in correcting the immune functions. Zinc deficiency
produces growth retardation, anorexia, delayed
sexual maturation, iron-deficiency anemia, and
alterations of taste (Barceloux 1999). Zinc-binding
proteins, such as metallothioneins (MTs), belong
to the family of intra-cellular metalbinding proteins
that are present in virtually all living organisms and
they play a key role in the Zn effect upon the immune
system. MTs are protective against stress and increase
in ageing (Mocchegiani et al. 2001). Zinc
plays three major biological roles in the organism:
as catalyst, and as structural and regulatory ion
(Mocchegiani et al. 2000). Apoptosis is induced
by several extracellular or intracellular stimuli with
an important role for trace metals like Zn or calcium
(Seve et al. 2002). The dysregulation of apoptosis
is central to pathogenic mechanisms in many diseases
such as neurodegenerative disorders, acquired immune
deficiency syndrome, autoimmune disease
and cancers (Thornberry and Lazebnik 1998;
Tapiero and Tew 2003). Increased apoptosis in vivo
may occur as direct or indirect consequence of a
decrease in intracellular Zn concentrations. Therefore,
cellular Zn is described as an inhibitor of apoptosis,
while its depletion induces death in many cell lines
(Seve et al. 2002). In ageing MTs preferentially bind
Zn rather than copper and they are unable to release
Zn. Indeed, during ageing the stress like-condition
is persistent provoking a sequester of intracellular
Zn with subsequent low Zn ion bioavailability for
immune efficiency and for the activity of Zn-dependent
enzymes and proteins (Mocchegiani et al.
2000, 2002). Low Zn ion bioavailability and high
MTs levels are present in aging and stress
(Mocchegiani et al. 2000). A low Zn ion bioavailability
may also trigger impaired cognitive
functions, via altered thyroid hormones turnover.
Selenium
Selenium (Se) was recognized as an essential
trace element in 1957 (Schwarz & Folz 1957), but
Se deficiency could partially be compensated by
vitamin E. However, data from nutritional sciences
were hard to interpret without the knowledge of
molecular players until the discovery of Se as an
essential part of mammalian enzymes like
glutathione peroxidases (GPx), thyroid hormone

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
23
deiodinases, and thioredoxin reductases. Selenium
depletion in animals is associated with decreased
activities of Se-dependent enzymes and leads to
enhanced cell loss in models of neurodegenerative
disease. Genetic inactivation of cellular glutathione
peroxidase increases the sensitivity towards neurotoxins
and brain ischemia. Conversely, increased
GPx activity as a result of increased Se supply or
over-expression ameliorates the outcome in the
same models of disease. Genetic inactivation of
selenoprotein P leads to a marked reduction of brain
Se content, which has not been achieved by dietary
Se depletion, to a movement disorder and spontaneous
seizures.
Manganese
Manganese is an essential mineral that is found
at low levels in virtually all diets. Mn ingestion represents
the principal route of human exposure,
although inhalation also occurs, predominantly in
occupational cohorts. Regardless of intake, animals
generally maintain stable tissue Mn levels as a result
of homeostatic mechanisms that tightly regulate the
absorption and excretion of this metal (Chen et all,
2002). However, high dose exposures are associated
with increased tissue Mn levels, resulting in adverse
neurological, reproductive, and respiratory effects.
In humans, Mn-induced neurotoxicity, commonly
referred to as manganism or Parkinson’s diseaselike
syndrome, is of paramount concern and is considered
to be one of the most sensitive endpoints.
Mn neurotoxicity is associated with motor dysfunction
syndrome that is recognized as a form of
parkinsonism (Tomas-Camardiel et all 2002).
Nickel
Nickel represent a trace elements with a plasma
level of 0.002-0.003 microg. It is usually associated
in blood flow with albumin or metalloproteins. Daily
intake of Ni is around 0.3-0.5 microg, but a big
amount is lost via digestive, renal and skin route.
Ni has an important role in thermo stability of DNA
and RNA; also it plays a key role in mention of
structure and functioned of cells membranes (Ulmer
1984). The combination between Ni and carbon
monoxide is extremely dangerous inducing
pulmonary inflammation and hepatic necrosis.
PERSONAL RESEARCH
Starting from the favourable effects of the oligoelements
complex therapy in the ageing process
we have investigated the variations in concentration
and distribution of some macro and microelements
in the walls of cerebral vessels in connection with
the ageing. When conducting these researches the
following steps where required: collection, weighing,
conservation, disintegration, determining the concentrations
and establishing some similarities
(Popescu CD 1991).
MATERIALS AND METHODS
Our research has been conducted on a necroptic
material which included 10 cases with ages varying
from 2 to 80 years old. In all cases there have been
collected fragments with lengths between 2-3 cm
from the big arteries of the brain or the arteries with
cerebral destination. After the collection there has
been performed the longitudinal section of the
vessels and cleaning the blood stains or serosity,
by light cleaning the surfaces. The samples have
been bottled in glass recipients with a stopper (previously
weighed). After, the fragment has been
introduced the tube have been once more weighted.
The weight differences, established with the help
of analytical scales, have permitted to weight the
samples. They have been kept for 2-10 days at a
temperature of 4oC and then we preceded the next
step with sulphuric acid and peroxide that permit
to obtain a clear solution for analytical tests in order
to evaluate the concentrations of oligoelements. The
oligoelements measurement have been done though
two methods: spectrometry of atomic absorption
under fire and that of emission.
Iron
In cerebral artery the amount of Fe vary between
1.1-8.6 mg% being the fourth after Na, Ca and Mg.
Commune and internal carotid artery present comparable
concentration; the biggest amount was
found in Willis polygon artery, and the lowest in
vertebro-basilar arteries and anterior cerebral artery.
There is a clear tendency of increase iron concentration
in cerebelar artery with age especially
after 35 years. The increase amount of Fe with age
both in intra and extracerebral artery could be
explained by metabolic disturbances and enzyme
dysfunction associated with accumulation of
catabolism productions. There is also possible the
sequestration of erythrocytes with reduce elasticity
at vasa vasorum level.
Magnesium
In the walls of the cerebral arteries it is found in
significant amounts comparing to the oligoemelemets
having values between 47.45·10 -4 and 383·10 -4 g%.

24 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
In the walls of the cerebral arteries the
magnesium is found in big quantities which could
determine us to conclude the fact that there is a
slight accumulation in all the arteries in connection
to age. This accumulation is relatively proportional
both for extracerebral as well as intracelebral
arteries. The highest values of the magnesium
concentration are met in decreasing order at the
common carotid artery, carotid bulb, and internal
carotid artery. So we can consider that magnesium
marks a slight accumulation in the wall of cerebral
arteries in connection with age without reaching
the values of sodium and calcium.
Zinc
In comparison with the calcium, the magnesium
or the sodium, the zinc is found in cerebral arteries
in very small quantities. At cases A.L. 55 years old
and B.R. 42 years old, zinc concentrations could
not be highlighted by the method used for the
vertebra-basilar trunk because the values were
under the apparatus detection limits. Zinc regulates
the activity of oxide reductive enzymes (alcohol
hydrogenise and carbonic anhydrase) and it favours
the triglycerides synthesis in the liver followed by
hyperlipemia, a situation which favours the formation
and extension of the atheroma layer. The
concentrations of this ion decrease in connection
with age in the walls of cerebral arteries; this is a
characteristic element to the blood serum which
undergoes the same phenomenon.
Selenium
The blood selenium concentration is in connection
with the food, varying between 0.10-0.34 micrograms/ml.
Using the identification methodology for
oligoelements we have observed the presence of
this metalloid in quantities which are at the
sensibility limit of the method. The values found in
the walls of the cerebral arteries are between 3.9·10 -
4 and 10·10 -4 g%. It is to be noted the uneven
distribution of the concentration of the selenium in
cerebral arteries, so: Willis polygon vertebro-basilar
trunk and anterior cerebral artery have values at
least second times smaller than the other structures
that have been investigated. The uneven distribution
can be explained by the different histological
structure. The arteries of which medium layer is
better represented concentrate selenium as well in
order to sustain their specific metabolism. The
highest concentrations are in the carotid artery. The
values of the selenium rise in connection with the
age at both types of arteries. At the age of 3 years
old the values of the selenium are almost the same
for all arteries suggesting as relatively equal
distribution of this element after the birth and then
accumulations to appear in connection to age that
seem to be necessary in order to annihilate the free
radicals which are present in increasingly higher
numbers. The selenium is also accumulated in the
hypophysis influencing its secretion. In the
polymers chemistry selenium is used to inhibit the
lateral chains, phenomena which are met in the
human pathology in the abnormal synthesis of the
proteins. Selenium could be a limiter for the
abnormal synthesis of the proteins.
Manganese
Manganese has a very low concentration in
cerebral arterial wall being under the limit of
detection in 4 cases for verterbro-basilar trunk and
5 cases for anterior cerebral artery. The extracerebral
artery presents larger amount especially
in commune carotid arteries. Mn concentration has
a progressive decrease with age; maximum concentration
was found in cases of 42 and respectively
29 years. The Mn concentration decrease with age
both in intra- and extracerebral artery.
Nickel
We found very small amounts of Ni in cerebral
arterial wall vary between 0.4-2.1 mg. The Ni concentration
is two to three fold lower in intracerebral
artery in comparison with extracerebral artery.
There are no significant modifications of Ni concentration
in relation with age. In 4 extracerebral
and 14 intracerebral arteries the concentration was
under the limit of detection.
CONCLUSION
We can conclude that cerebral artery ageing was
characterised by increase mineralization mainly as a
consequence of increased Na and Ca that will probably
decrease wall elasticity. The elasticity is dependent of
degree of hidratation of elastin fibres and the amount
of metallic ions. The minerals that increase with age
are Na, Ca, Mg, Fe, and Se; by contrast Zn, Mn presents
a decreased concentration with ageing. Ni, Co and
Cu present a more constant evolution with no statistical
significant modification with age. We could not
identify differences between male and female regarding
minerals evolution with age.
There are many mechanisms that involve trace
elements in ageing process of arterial wall but a
clear role of each of them needs to be established
following future studies.

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
25
REFERENCES
1. Barceloux DG – Manganese, J Toxicol Clin Toxicol. 1999; 37(2):293-
307. Review.
2. Beyersmann D – Effects of carcinogenic metals on gene expression.
Toxicol Lett. 2002 Feb 28;127(1-3):63-8.
3. Blomberg MR, Siegbahn PE, Wikstrom M – Metal-bridging
mechanism for O-O bond cleavage in cytochrome C oxidase. Inorg
Chem. 2003 Aug 25;42(17):5231-43.
4. Chen J, Brodsky SV, Goligorsky DM, et al – Glycated collagen I
induces premature senescence-like phenotypic changes in endothelial
cells. Circ Res. 2002 Jun 28; 90(12):1290-8.
5. Georges P – Selenium et protection cellulaire. La vie Medicale 1986,
5, 217-220.
6. Georget A & Durif F – La scanographie cerebrale. Indications.
Concous Medical. 1990, II 996-1007.
7. Giampalmo A et al – Common Senile Changes of the Brain
Parenchimas. Progress in Pathology. 1989, 7-17.
8. Gordon N – Iron deficiency and the intellect. Brain Dev. 2003 Jan;
25(1):3-8. Review.
9. Goudot A & Picard H – Les Oligoelements in medicine. Presses
Universitaires de France. 1982; 11-27, 57-70, 71-113.
10. Jorgenson LA, Wobken JD, Georgieff MK – Perinatal iron
deficiency alters apical dendritic growth in hippocampal CA1 pyramidal
neurons. Dev Neurosci. 2003 Nov-Dec; 25(6):412-20.
11. K. Schwarz, C.M – Folz, Selenium as an integral part of factor 3
against dietary necrotic liver degeneration, Nutrition 15 (1957) 255-
264.
12. Martin WR, Ye FQ, Allen PS – Increasing striatal iron content
associated with normal aging. Mov Disord. 1998 Mar; 13(2):281-6.
13. Mocchegiani E, Giacconi R, Cipriano C, et al – Metallothioneins
(I+II) and thyroid-thymus axis efficiency in old mice: role of
corticosterone and zinc supply. Mech Ageing Dev. 2002 Mar 31;
123(6):675-94.
14. Mocchegiani E, Giacconi R, Cipriano C et al – Zinc-bound
metallothioneins as potential biological markers of ageing. Brain Res
Bull. 2001 May 15; 55(2):147-53. Review.
15. Mocchegiani E, Muzzioli M, Giacconi R – Zinc, metallothioneins,
immune responses, survival and ageing. Biogerontology. 2000;
1(2):133-43. Review.
16. Popa I – Toxicology. Ed. Medicalå, Bucure¿ti, 1976.
17. Popescu CD – Îmbåtrânirea creierului ¿i a sistemului såu arterial, Ed.
Polirom, 1997.
18. Popescu CD – Morfofunctional aspects of cerebral arterial system in
relation with age. Ph.D. Thesis 1991.
19. Seve M, Chimienti F, Favier A – Role of intracellular zinc in
programmed cell death. Pathol Biol (Paris). 2002 Apr; 50(3):212-21.
Review. French.
20. Tapiero H, Tew KD – Trace elements in human physiology and
pathology: zinc and metallothioneins. Biomed Pharmacother. 2003
Nov; 57(9):399-411. Review.
21. Tomas-Camardiel M, Herrera AJ, Venero JL, et al – Differential
regulation of glutamic acid decarboxylase mRNA and tyrosine
hydroxylase mRNA expression in the aged manganese-treated rats.
Brain Res Mol Brain Res. 2002 Jun 30; 103(1-2):116-29.
22. Thornberry NA, Lazebnik Y – Caspases: enemies within. Science.
1998 Aug 28; 281(5381):1312-6. Review.
23. Ulmer WT – The lung and aging. Internist (Berl). 1984 Aug;
25(8):456-62. German.
24. Vranka JA, Sakai LY, Bachinger HP – Prolyl 3-hydroxylase 1,
enzyme characterization and identification of a novel family of
enzymes. J Biol Chem. 2004 May 28; 279(22):23615-21.

4
ARTICOLE DE ORIENTARE
ABORDAREA TERAPEUTICA ÎN ARTRITA
JUVENILÅ IDIOPATICÅ
Maria ªu¡a 1 , Lumini¡a Matei 1 , R. ªu¡a 1 , D. Ivan 2
1 Facultatea de Medicinå, Universitatea „Ovidius“, Constan¡a ¿i 2 Spitalul Jude¡ean Foc¿ani
Rezumat
Strategia terapeuticå farmacologicå în artrita idiopaticå juvenilå (AIJ) este în plinå dinamicå. Principala nouå recomandare este
administrarea precoce ¿i agresivå a medica¡iei modificatoare de boalå în formele de AIJ cu indicatori de prognostic sever. Terapia
farmacologicå optimå implicå recunoa¿terea corectå a subtipurilor de boalå, care au prognostic ¿i råspuns diferit la tratament.
Metotrexatul råmâne medicamentul de primå alegere ¿i cel mai utilizat în tratamentul acestei boli. Având în vedere recomandårile FDA
¿i rezultatele modeste la sulfasalazinå în cazurile non-responsive la metotrexat, etanerceptul este recomandat ca a doua op¡iune de
tratament. Datoritå efectelor simptomatice limitate în timp ¿i mai ales a reac¡iilor adverse, trebuie evitate dozele mari ¿i administrarea
îndelungatå a glucocorticoizilor la copii.
Cuvinte cheie: artritå juvenilå idiopaticå, tratament farmacologic
Abstract
Therapeutic approach in idiopathic juvenile arthritis
The pharmacological therapeutic strategy in juvenile idiopathic arthritis (JIA) is going through a dynamic process. The first new
recommendation is the early and more aggressive approach by disease modifying drugs in cases with indicators of severe prognosis.
The optimal therapeutical attitude implies good knowledge of the disease subtypes that have different prognosis and response to
therapy. Methotrexate is still the most widely recommended and used drug in JIA. Taking into account the rather poor results with
sulfasalazine, etanercept should be considered as the second line drug in methotrexate non-responsive cases. High doses and long
term administration of glucocorticoids should be avoided in children.
Key words: juvenile idiopathic arthritis, pharmacologic therapy
Artrita juvenilå (AJ) este cea mai frecventå cauzå
de artritå cronicå la vârsta copilåriei (1). Definitå
ca artritå de etiologie neprecizatå care debuteazå
înaintea vârstei de 16 ani ¿i persistå minimum 6
såptåmâni, AJ cuprinde un grup heterogen de boli
clasificate drept artritå reumatoidå juvenilå în
America, artritå cronicå juvenilå în Europa, ¿i, mai
recent, artritå idiopaticå juvenilå (AIJ) (2). Toate
schemele de clasificare sunt bazate pe examenul
clinic ¿i includ formele de boalå cu debut articular
(pauci- sau poliarticular) sau sistemic, spondilartropatiile,
artrita psoriazicå ¿i alte artrite (tabelul 1) (2).
Evolu¡ia AJ este imprevizibilå în toate subtipurile
de boalå, dar de cele mai multe ori are o evolu¡ie
ondulantå, perioadele de activitate fiind despår¡ite
prin perioade de remisiune. Studiile epidemiologice
publicate în ultima decadå au modificat falsa
credin¡å asupra „vindecårii“ AJ odatå cu intrarea
în pubertate. Unul dintre acestea a urmårit 948 de
pacien¡i pe o duratå medie de 20,5 ani ¿i a aråtat cå
47% din cazuri au avut boalå activå la vîrsta medie
de 30 ani, 46% aveau dificultå¡i semnificative în
activitatea zilnicå, iar 22% au suferit deja o interven¡ie
chirurgicalå (3). Tratamentul precoce ¿i
suficient de agresiv poate influen¡a poten¡ialul
distructiv al AIJ, asigurând o dezvoltare armonioaså
¿i un status func¡ional normal.
Terapia farmacologicå optimå implicå recunoa¿-
terea subtipurilor de boalå, care au prognostic ¿i
råspuns diferit la tratament (4). Sunt utilizate în
tratamentul farmacologic al AIJ antiinflamatoarele
nonsteroidiene, glucocorticoizii, medicamentele
modificatoare de boalå tradi¡ionale în clinica
adultului (ex. metotrexat, sulfasalazinå etc) sau
altele mai recente (ex. leflunomid), inclusiv cele
citotoxice (ex. ciclosporinå, azatioprinå etc) ¿i
medica¡ia biologicå.
În cele ce urmeazå vom face o scurtå trecere în
revistå a disponibilitå¡ilor ¿i atitudinii terapeutice
actuale în fa¡a acestui complex morbid, redutabil
nu atât prin frecven¡å cât mai ales prin consecin¡ele
dezastruoase pe care le poate avea asupra unui
oganism în cre¿tere ¿i dezvoltare.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) reprezintå prima indica¡ie de tratament în
toate formele de AIJ ¿i, de obicei, unicul tratament
în boala cu debut pauciarticular. Administrarea de
AINS nu influen¡eazå istoria naturalå a bolii (5).
Aspirina, ibuprofenul (30-40mg/kg), naproxenul
(15-20mg/kg) ¿i tolmetinul (15-30mg/kg) sunt
26
JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
27
Tabelul 1.
Compara¡ie a sistemelor de clasificare
Artrita reumatoidå juvenilå Artrita juvenilå cronicå Artrita juvenilå idiopaticå
Pauciarticularå
Oligoartritå – persistentå
Oligoartritå extinså
Poliarticularå
Poliarticularå cu factor reumatoid absent
Poliarticularå cu factor reumatoid
prezent
Spondilartritå
Artritå psoriazicå
Poliarticularå cu factor reumatoid absent
Poliarticularå cu factor reumatoid
prezent
Artritå asociatå cu entezitå
Artritå psoriazicå
Sistemicå Sistemicå Sistemicå
Alte artrite: care nu intrå în nici o
categorie sau poate fi încadratå în mai
multe categorii
aprobate de FDA pentru tratamentul AIJ, în vreme ce
altele, precum indometacina (1-2mg/kg corp) * ,
piroxicamul (0,2-0,3mg/kg) * diclofenacul (300µg-
1mg/kg) ** , sau inhibitorii selectivi/specifici de COX-
2 (meloxicamul, nimesulidul, celecoxibul * ) pot fi
utilizate mai ales pe baza experien¡ei personale (1, 4,
6). Indometacina, de exemplu, s-a dovedit extrem de
eficientå pentru controlul febrei recalcitrante din cadrul
AIJ cu debut sistemic (7) sau pentru ameliorarea
simptomelor din spondiloartropatiile juvenile (4).
AINS în monoterapie controleazå simptomele
articulare la aproximativ un sfert dintre pacien¡ii
cu AIJ, iar cei mai mul¡i dintre ace¿tia apar¡in grupului
cu debut pauciarticular (5). Efectul terapeutic
al AINS este evident în medie dupå o lunå (2 pânå
la 12 såptåmâni).
Administrarea aspirinei sau a altor AINS poate
determina, mai ales în subtipurile de boalå cu debut
sistemic, o complica¡ie caracteristicå, cunoscutå sub
numele de sindrom de activare macrofagicå sau
coagulare intravascularå diseminatå (7). Oricare
pacient aflat în tratament cronic cu AINS trebuie
monitorizat pentru reac¡ii adverse renale, hepatice
¿i gastrointestinale. Examenul de urinå ¿i determinarea
nivelului transaminazelor trebuie efectuate
la intervale de câte 3-6 luni (5). Existå câteva
contraindica¡ii, ¿i anume: tolmetinul ¿i indometacina
la pacien¡ii cu disfunc¡ie cardiacå, din cauza efectului
de hemodilu¡ie, aspirina la pacien¡ii cu astm
bron¿ic ¿i orice tip de salicila¡i la pacien¡ii cu deficit
de glucozo-6-fosfat dehidrogenazå, infec¡ii determinate
de Influenza sau Varicella, din cauza riscului
de asociere cu sindromul Reye (5).
CORTICOSTEROIZII
* Dupå vârsta de12 ani (1).
** Nu se recomandå la copiii sub 6 luni (8).
Glucocorticoizii (GC) pot fi administra¡i la copii
pe cale sistemicå, intraarticularå sau topicå (intraocular
în caz de uveitå anterioarå) (5). Calea
sistemicå trebuie rezervatå numai cazurilor care au
complica¡ii amenin¡åtoare de via¡å sau pentru cele
care nu au råspuns satisfåcåtor la alte tipuri de
medica¡ie (8). Toxicitatea corticoterapiei este importantå
¿i include sindromul Cushing, întârzierea/
oprirea cre¿terii, osteoporoza, necroza asepticå ¿i
ateroscleroza acceleratå (8). Deoarece bolile infec-
¡ioase, în special varicela, au evolu¡ie severå la
pacien¡ii afla¡i în tratament cu glucosteroizi, se
recomadå måsuri speciale, cum ar fi imunizarea,
administrarea de imunogobuline specifice sau
medica¡ie antiviralå (5).
Corticoterapia sistemicå este uneori necesarå în
AIJ cu debut sistemic sau cu debut/evolu¡ie poliarticularå.
Deoarece efectele simptomatice ale
corticoterapiei sistemice nu sunt sus¡inute, administrarea
pe termen lung trebuie evitatå (3). Dozele
mici, sub 0,25mg/kg/24h, pot aduce beneficii
substan¡iale în subtipurile cu debut poliarticular (9).
În AIJ cu debut sistemic se recomandå corticoterapia
sistemicå numai în fazele acute de boalå, în
special în formele care nu au råspuns timp de 6-12
såptåmâni la AINS. Se administreazå doze de 0,5-
1mg/kg/24h ¿i/sau pulse-uri intravenoase (metilprednisolon
10-30mg/kg/24h,1-3zile/lunå, în administrare
consecutivå sau alternå) (1,8). Utilizarea
unor doze mari de corticoizi (metilprednisolon sau
hidrocortizon) pe cale intravenoaså este rezervatå
complica¡iilor amenin¡åtoare de via¡å, cum ar fi
pericardita severå, coagularea intravascularå diseminatå
determinate de sindromul de activare macrofagicå,
¿i în cazurile de uveitå cronicå severå (5).
Utilizarea pulse-urilor are efecte adverse reduse
(apari¡ia necrozei aseptice trebuie totu¿i avutå în
vedere), permite scåderea dozelor orale de GC ¿i
trecerea pe un regim de administrare de zi alternantå
(10). Orice efort trebuie fåcut pentru a diminua
dozele zilnice ¿i durata terapiei: dozå sub 0,5mg/
kg/24h ¿i duratå sub 6 luni. Asocierea precoce a

28 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
medicamentelor remisive poate facilita întreruperea
corticoterapiei (7).
Administrarea intraarticularå a GC (triamcinolon
hexacetonid) minimalizeazå efectele lor adverse ¿i este
eficientå mai ales în AIJ cu debut pauciarticular, unde
induce amelioråri spectaculoase ¿i adesea remisiuni
cu duratå mai mare de 6 luni (3, 8). Administrarea
intraarticularå pare a diminua riscul apari¡iei
inegalitå¡ii membrelor inferioare, dar sunt necesare
studii pentru a confirma aceastå supozi¡ie (8).
MEDICAMENTELE MODIFICATOARE DE BOALÅ
În aproximativ trei sferturi dintre cazurile de AIJ
este necesarå asocierea medica¡iei remisive
(DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic
Drugs) (5). La fel ca ¿i în artrita reumatoidå a
adultului, existå date care sugereazå cå tratamentul
precoce ¿i agresiv cu DMARD poate întârzia sau
opri apari¡ia eroziunilor ¿i poate cre¿te probabilitatea
de intrare în remisiune (4). Debutul sistemic,
evolu¡ia poliarticularå, afectarea articularå simetricå,
prezen¡a factorilor reumatoizi, apari¡ia precoce a
eroziunilor reprezintå indicatori de prognostic prost
¿i constituie recomandåri pentru utilizare medica¡iei
remisive încå din primele 3 luni de la debut (4).
Urmåtoarele concluzii pot fi desprinse din studiile
randomizate controlate la copiii cu AIJ:
• sårurile de aur, hidroxiclorochina sau D-penicilamina,
administrate în monoterapie, nu
sunt mai eficiente decât placebo-ul (4, 5), în
plus, utilizarea celor dintâi poate induce
sindromul de activare macrofagicå (4),
• metotrexatul, sulfasalazina ¿i etanerceptul
sunt singurele medicamente care ¿i-au
dovedit eficien¡a în studiile dublu-orb placebo-controlate
¿i sunt aprobate de FDA în
tratamentul AIJ (3),
• alte terapii biologice (infliximab, adalimumab,
anakinra) au studii controlate în curs
de desfî¿urare sau de publicare, dar nu sunt
încå aprobate de FDA pentru tratamentul AIJ,
de¿i studii observa¡ionale, necontrolate au
fost efectuate (4,11),
• ciclosporina, ciclofosfamida ¿i azatioprina
sunt folosite in AIJ de peste 10 ani, numai pe
baza experien¡ei personale, comunicatå prin
prezentåri de caz, studii retrospective, studii
prospective deschise efectuate pe loturi de
pacien¡i cu AIJ,
• experien¡a cu medicamente mai noi (leflunomid,
micofenolat-mofetil) este limitatå în
cazul AIJ.
Metotrexatul este DMARD cu „cea mai bunå
preså“ pentru tratamentul AIJ. Studiile necontrolate
care au avut ca obiectiv primar sau secundar
progresia leziunilor radiologice sus¡in efectul modificator
de boalå al metotrexatului in AIJ (12). Cele
dublu-orb, controlate prin placebo, recomandå
terapia cu acest medicament în formele cu evolu¡ie
poliarticularå sau cu debut oligoarticular care nu
sunt controlate prin AINS, ¿i mai pu¡in în AIJ cu
debut sistemic, unde rezultatele tratamentului sunt
mai degrabå nesatisfåcåtoare. Mai mult de 60%
dintre cazurile de AIJ cu debut articular råspund la
doza standard de metotrexat (0,5 mg/kg/såptåmânå),
în timp ce dozele > 1mg/kg /såptåmânå (sau
> 20mg/såptåmânå) nu par a avea un efect benefic
adi¡ional (5). Dozele de 10mg/m 2 /såptåmânå asigurå
metotrexatului o tolerantå satisfåcåtoare, chiar
dacå tratamentul dureazå mai mul¡i ani (5). Administrarea
unicå este mai pu¡in toxicå decât cea frac-
¡ionatå, suplimentarea de acid folic este recomandatå
(2,5-5mg/såptåmânå), iar întreruperea
tratamentului este urmatå de reactivåri în 50% dintre
cazuri, motiv pentru care continuarea terapiei cu
metotrexat este recomandatå timp de 12-24 de luni
de la inducerea remisiunii (13). Toxicitatea hepaticå
¿i pulmonarå este rarå la copii, iar oncogenitatea
discutabilå (au fost raportate numai 5 cazuri de
limfom la copii trata¡i cu metotrexat) (12).
Eficacitatea sulfasalazinei în tratamentul AIJ este
sus¡inutå de studiile dublu-orb controlate placebo
(3), dar ac¡iunea sa asupra apari¡iei/progresiei
eroziunilor osoase nu este documentatå (9).
Medicamentul este recomandat în formele u¿oare/
moderate de AIJ cu debut poliarticular (3,14), cele
mai bune rezultate fiind raportate înså în spondiloartrite
(artrite asociate cu entezite) (15). Sunt
utilizate dozele de 50mg/kg/24h, pânå la maximul
de 2-2,5g/24h, efectele benefice fiind vizibile de
obicei dupå 4-6 såptåmâni de tratament (5). De¿i
reac¡iile adverse severe sunt rare (ex. sindromul
Stevens-Johnson) (5), aproape o treime dintre pacien¡i
întrerup medica¡ia din cauza simptomelor
digestive (grea¡å, vårsåturi, dureri abdominale) (15).
Sulfasalazina este contraindicatå la copiii cu
hipersensibilitate la salicila¡i sau medicament,
deficien¡å de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza,
anomalii ale testelor hepatice sau citopenie, precum
¿i ¿i la cei cu AIJ cu debut sistemic. Poten¡ialul
hepato- ¿i hematotoxic trebuie monitorizat (5).
Etanerceptul este singura terapie biologicå care
beneficiazå de studii randomizate controlate ¿i, ca
atare, aprobatå de FDA pentru tratamentul AIJ, dar
efectul asupra progresiei leziunilor radiologice nu

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
29
a fost studiat. Recomandat în formele de boalå
poliarticularå, la pacien¡ii non-responsivi sau cu
intoleran¡a la metotrexat ¿i în tratamentul uveitei
refractare, etanerceptul este bine tolerat, fårå reac¡ii
adverse majore. Întreruperea tratamentului este
urmatå înså de reactivarea bolii. Pentru persoanele
la care nu se ob¡in rezultate semnificative dupå 3
luni de tratament cu dozele standard (0,4mg/kg de
douå ori pe såptåmânå) sunt recomandate alte
scheme terapeutice, cre¿terea dozelor de etanercept
fiind ineficientå în asemenea cazuri.
Ciclosporina A este folositå în tratamentul AIJ
de peste 10 ani, dar experien¡a cu acest medicament
nu este sus¡inutå de studii randomizate controlate,
fiind concretizatå doar prin studii retrospective,
prospective deschise sau prezentåri de caz. Principala
recomandare ar fi AIJ cu manifeståri sistemice
persistente ¿i/sau corticodependen¡a, unde substan¡a
controleazå manifestårile sistemice (febra), permite
reducerea dozelor sau renun¡area la GC, mai ales
în fazele precoce ale bolii (16). Ciclosporina poate
fi utilizatå de asemenea în tratamentul uveitei
anterioare cronice din AIJ cu debut pauciarticular
(16) sau în sindromul de activare macrofagicå (7).
Dozele zilnice pânå la 5mg/kg sunt relativ bine
tolerate de copil (16), dar mai mult de jumåtate dintre
pacien¡i întrerup tratamentul, fie din cauza lipsei de
eficien¡å, fie din cauza reac¡iilor adverse (3).
De¿i experien¡a cu leflunomid la copil este limitatå,
medicamentul poate reprezenta o alternativå
eficientå ¿i bine toleratå în AIJ cu debut poliarticular,
pentru copiii care nu råspund la tratamentul
cu doze maximale de metotrexat sau au reac¡ii
adverse la metotrexat. Au fost raportate recent
rezultatele unui studiu randomizat, controlat, cu
leflunomid (10mg/24h, maxim 20mg/24h, fårå
dozå de încårcare) versus metotrexat (0,5mg/kg/
såptåmânå pânå la 25mg/såptåmânå) la pacien¡i cu
AIJ cu debut poliarticular, care sus¡in eficien¡a
acestei substan¡e (mai ales a dozelor mari) ¿i buna
toleran¡å a medicamentului la aceastå grupå de
pacien¡i (3-17ani) (5). Efectul teratogen cunoscut
¿i durata lungå de înjumåtå¡ire a leflunomidului
limiteazå înså utilizarea lui la adolescen¡i (5).
CONCLUZII
În lumina cuno¿tin¡elor existente, recomandårile
exper¡ilor contureazå câteva principii de tratament
în cazurile de AIJ:
• identificarea subtipului de boalå ¿i a factorilor
predictivi pentru o evolu¡ie nefavorabilå sunt
esen¡iale pentru succesul terapeutic,
• DMARD trebuie administrate precoce, de
preferin¡å în primele 3 luni de evolu¡ie,
• metotrexatul este medicamentul remisiv de
primå alegere, op¡iune sus¡inutå de aproape
20 de ani de utilizare eficientå ¿i sigurå în
AIJ,
• rezultatele modeste cu sulfasalazina recomandå
etanerceptul ca a doua op¡iune de
tratament,
• datoritå efectelor simptomatice limitate în timp
¿i mai ales datoritå reac¡iilor adverse, trebuie
evitate dozele mari ¿i administrarea îndelungatå
a glucocorticoizilor.
BIBLIOGRAFIE
1. Iagåru N – „Reumatologie Pediatricå“, Editura Medicalå „Amaltea“,
2003, 121
2. Kelly AK, Schanberg LE – Pain in children with Arthritis, Review
Curr Lit 2003, 49:272-279
3. Reiff AO – Developments in the treatment of juvenile arthritis, in:
„Monthly Focus: Pulmonary-Allergy, Dermatological, Gastrointestinal &
Arthritis“, Ashley Publications, London, 2004: 1485-1496
4. Agle LMA, Rosenkrantz M, Lehman TJA – Novel therapies for the
treament of juvenile rheumatoid arthritis (juvenile idiopathic arthritis),
in: „Monthly Focus: Pulmonary-Allergy, Dermatological, Gastrointestinal
& Arthritis“, Ashley Publications, London, 2003: 19-28
5. Giannini EH, Brunner HI – Treatment of juvenile rheumatoid
arthritis, in: „Arthritis and Allied conditions“, 2004: 1301-1318
6. Lehman TJA – Pauciarticular onset juvenile rheumatoid arthritis,
www.uptodate.com, 2004
7. Lehman TJA – Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis,
www.uptodate.com, 2004
8. Hamilton J, Capell H – The treatment of juvenile arthritis, in:
„Monthly Focus: Pulmonary-Allergy, Dermatological, Gastrointestinal &
Arthritis“, Ashley Publications, London, 2001:1085-1092
9. Lehman TJA – Polyarticular onset rheumatoid arthritis,
www.uptodate.com, 2004
10. Adebajo AO, Hall MA – The use of intravenous pulsed
methylprednisolone in the treatment of systemic-onset juvenile chronic
arthritis, Brit J Rheumatol 1998, 37: 1240-1242
11. Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F etc – Efficacy of etanercept for
the treatment of juvenile idiopathic arthritis to the onset type, Arthr
Rheum 2003, 48: 1093-1101
12. Wallace CA – The use of methrotrexate in childhood rheumatic
diseases, Arthr Rheum 1998, 41: 381-391
13. Foell D, Frosch M, Vogl T etc – Methotrexate treatment in juvenile
idiopathic arthritis: when is the right time to stop ?,
www.annrheumdis.com, 2004, 63: 206-208
14. Grom AA, Glass DN – Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid
arthritis, www.uptodate.com, 2004
15. Van der Borne BEEM, Landewé RBM etc – New drug therapies for the
pediatric rheumatic diseases, Curr Opin Rheumatol 2001, 13: 410-414
16. Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C etc – Efficacy and
safety profile of cyclosporin A in treatment of juvenile chronic
(idiopathic) arthritis. Results of a 10 year prospective study, Rheumatol
2001, 40: 907

5
CAZURI CLINICE
HEMORAGIILE/SÂNGERÅRILE
GASTROINTESTINALE
Prof. Dr. V. Popescu
Spitalul Clinic de copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti
REZUMAT
Hemoragiile gastrointestinale pot apårea la orice nivel al tractului digestiv, cele mai comune sedii fiind esofagul inferior, stomacul,
duodenul ¿i colonul. Când sângerarea are originea în esofag, stomac sau duoden, se produce hematemeza. Când este expus
sucurilor gastrice sau intestinale, sângele se „înnegre¿te“ rapid, cåpåtând asectul de „za¡ de cafea“; cu cât sângerarea este mai
masivå ¿i la un nivel mai proximal al tractului digestiv, cu atât mai probabil sângele este mai ro¿u. Sângele ro¿u în scaun –
hematochezia – semnificå fie o hemoragie situatå distal sau o hemoragie masivå deasupra nivelului ileonului distal.
Sângerårile moderate sau u¿oare cu sediul deasupra ileonului distal tind så determine înnegrirea scaunelor care au consisten¡a
gudronului – melena; hemoragiile majore duodenale sau supraiacente duodenului pot determina melenå.
Copiii pot prezenta anemie prin deficien¡å de fier, consecutivå pierderilor masive de sânge la nivel intestinal, chiar când prezen¡a de
sânge nu este constatatå în scaun, prin teste efectuate întâmplåtor.
Hemoragiile gastrointestinale pun în discu¡ie 3 probleme:
• recunoa¿terea hemoragiei gastrointestinale (hematemezå, hematochezie, melenå);
• evaluarea severitå¡ii hemoragiei gastrointestinale ¿i atitudinea terapeuticå în aceastå situa¡ie;
• identificarea cauzelor hemoragiilor gastrointestinale ¿i atitudinea terapeuticå în raport cu etiologia acestora.
Cuvinte cheie: Hemoragiile/sângerårile gastrointestinale; hematemezå; hematochezie; melenå; algoritm diagnostic ¿i terapeutic
ABSTRACT
Gastrointestinal hemorrhages
Gastrointestinal hemorrhages may occur at any site in the digestive tract, the most common being the lower esophagus, stomach,
duodenum and colon. When bleeding originates in the esophagus, stomach or duodenum, it may cause hematemesis. When exposed
to gastric or intestinal juices, blood quickly darkens to resemble coffee grounds; accordingly, the more massive and proximal the
bleeding, the more likely it is to be red.
Red blood in stools, hematochezia, singnifies either a distal bleeding site or massive hemorrhage above the distal ileum. Moderate to
mild bleeding from sites above the distal ileum tends to cause blackened stools of tarry consistency, melena, and major hemorrhages
in the duodenum or above can cause melena.
Children can develop iron deficiency anemia from enteric blood loss even when occult blood is not found in stools on random testing.
The general structures of this article is focused on three problems:
• recognition of gastrointestinal hemorrhage (hematemesis, hematochezia, melena);
• assess the degree of gastrointestinal hemorrhage and treatment;
• identification of hemorrhage gastrointestinal causes and treatment
Key words: Gastrointestinal hemorrhages; hematemesis; hematochezia; melena; management algorithms
Sângerårile la nivelul tubului digestiv pot fi acute
sau cronice; ele se pot exterioriza prin intermediul
cavitå¡ii bucale (hematemezå) sau prin anus (melenå
sau sânge ro¿u) sau så fie încå neexteriorizatå când
pacientul este examinat.
Hemoragiile digestive pun în discu¡ie 3 categorii
de probleme al cåror studiu se efectueazå simultan,
dar care, din motive didactice, sunt prezentate în urmåtoarea
succesiune (figura 1):
• recunoa¿terea hemoragiei digestive;
• precizarea gravitå¡ii sale ¿i conduita terapeuticå;
• identificarea cauzei hemoragiei ¿i tratament.
1. RECUNOAªTEREA HEMORAGIEI DIGESTIVE
1.1. Hematemeza
Hematemeza constå în o vårsåturå de sânge ce traduce
o sângerare la nivelul tubului digestiv. Prezen¡a
sângelui ro¿u-deschis în vårsåturå atestå lipsa de contact
sau contactul redus al sângelui cu lichidul gastric ¿i
faptul cå sângerarea s-a produs la nivelul cardiei sau
stomacului sau deasupra acestora. O sângerarea duodenalå
masivå sau rapidå se poate solda, de asemenea,
cu vårsåturå cu sânge ro¿u-deschis.
Vårsåtura în „za¡ de cafea“ atestå cå sângele a suferit
digestia gastricå sau sugereazå o sângerare lentå
sau inactivå în esofag, cardie, stomac sau duoden.
Diagnostic pozitiv
Cu toate cå diagnosticul pozitiv al hematemezei
este, în general, u¿or, acesta poate pune unele probleme
dupå cum vårsåtura este evident sanguinolentå
sau este evident alimentarå.
• Vårsåturi franc sanguinolente. Este aspectul cel
mai tipic. Prodromele digestive sunt inconstante,
cu apreciere dificilå chiar la copilul mare; gre¡uri,
30
JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
31
Hemoragiile digestive
1. Recunoa¿terea hemoragiei digestive (a se vedea tabelul 1)
1.1. Hematemeza
• Diagnostic pozitiv
• Diagnostic diferen¡ial
1.2. Melena. Hemoragia (sânge ro¿u) prin anus
• Diagnostic pozitiv ¿i diferen¡ial
Melena recidivantå
Scaune de culoare închiså, negricioaså
Scaune de aspect normal
1.3.Hemoragie digestivå încå neexteriorizatå
2. Precizarea gravitå¡ii hemoragiei digestive ¿i conduita terapeuticå
2.1. Gravitatea hemoragiei digestive
2.1.1. Importan¡a spolierii sanguine
Anamneza
Examen clinic
Examene complementare
Hemograma, hemoglobina, hematocrit, examinarea izotopicå a masei
sanguine circulante (masa globularå, masa plasmaticå)
2.1.2, Terenul pe care survine hemoragia
2.1.3. Persisten¡a sau repeti¡ia sângerårii
2.2. Conduita terapeuticå simptomaticå
2.2.1 Indica¡iile tratamentului simptomatic
3. Identificarea cauzei ¿i tratamentul
3.1. Etapele ¿i conduita anchetei epidemiologice
3.1.1. Etapa clinicå
Anamneza
Examenul fizic
3.1.2. La finele etapei clinice
• Hemoragia este opritå
Studiul hemostazei
Explorarea tubului digestiv
• Hemoragia persistå sau recidiveazå
3.2. Rezultatele anchetei etiologice (a se vedea tabelul 2)
3.2.1. Cauzele hematemezei
3.2.1.1. Cauze exogene/agresiuni 3.2.1.2. Cauze endogene
Afec¡iuni extra-digestive
Afec¡iuni eso-gastro-duodenale
Afec¡iuni hepatobiliare
3.2.2. Cauzele hemoragiilor exteriorizate prin anus
3.2.2.1. Cauze anale sau recto-sigmoidiene
3.2.2.2. Cauze ce ¡in de colon ¿i intestinul sub¡ire
3.2.2.3. Cauze „înalte“
Figura 1
Algoritm diagnostic ¿i terapeutic în hemoragiile digestive
senza¡ie de plenitudine gastricå. Lichidul evacuat
se face prin eforturile copilului de a vårsa; este
vorba de sânge ro¿u-viu (hemoragie recentå) sau
negricios (sânge ce a „sta¡ionat“ o perioadå în stomac),
neaerat, cu cheaguri, uneori amestecat cu
alimente. Se noteazå consecutiv melena.
• Vårsåturi franc alimentare. Acest aspect este
frecvent la sugar, dar poate fi observat ¿i la copil.
Prezen¡a de sânge în lichidul de vårsåturå este
u¿or recunoscut când se noteazå prezen¡a unor
striuri („firi¿oare“) ro¿ii ce „coloreazå“ lichidul
evacuat. Aceste vårsåturi trebuie suspectate în prezen¡a
unor mici pete maronii sau brune în alimentele
eliminate. În acest caz, este necesar, pentru a
identifica prezen¡a sângelui, så se efectueze un
test cu un reactiv tip Hemastix, N-Labstix, Multistix,
care eviden¡iazå prezen¡a sângelui, sau så
se determine prezen¡a acestuia prin o metodå de
laborator.
Diagnostic diferen¡ial
Se eliminå cu u¿urin¡å vårsåturile colorate ro¿u prin
ingestia de sfeclå sau prin ingestia de lichide colorate;
vårsåturile „cu aspect brun“ sau „negricios“ a cåror
colora¡ie este determinatå de alimente sau medicamente.
Vårsåturile ce con¡in sânge de altå origine
pot, de asemenea, pune în discu¡ie: un epistaxis înghi-
¡it, recunoscut de coexisten¡a unei hemoragii narinare
¿i/sau de striuri sanguinolente pe peretele posterior al
faringelui, eviden¡iate la examenul ORL; hemoptizia
– diagnostic rar la copil – recunoscutå prin eliminarea
prin tuse de sânge ro¿u aerat ¿i prin identificarea unei
cauze pe cli¿eul radiologic toracic; hemoragia bucodentarå
importantå, ca urmare a unei adenoidectomii
¿i/sau amigdalectomii.

32 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
Tabelul 1
Conduita de diagnostic în hemoragia digestivå
Interogatoriul
Examenul clinic
Examene
complementare
Pentru recunoa¿tere Pentru aprecierea gravitå¡ii Pentru precizarea cauzei
Identificarea sângelui
eliminat
– pe gurå – hematemezå
– prin anus – melenå;
sânge ro¿u
Examenul sângelui
eliminat
– aspect
– identificarea
sângelui prin stixuri,
examene de
laborator
1.2. Melena * . Hemoragia de sânge ro¿u-cåråmiziu
prin anus **
Eliminarea de sânge prin anus poate pune câteva
probleme de identificare.
Importan¡a spolierii sanguine
Abunden¡a sângelui eliminat
Råsunetul hemoragiei:
tulburåri func¡ionale prezente
Terenul pe care survine
hemoragia
Antecedente de anemie,
cardiopatie, cirozå
Studiul „råsunetului“ sistemic
al hemoragiei
– paloare, tahicardie,
hipotensiune arterialå
– oligurie
Instalarea unei sonde gastrice
Aprecierea:
– abunden¡ei sângerårii
– persisten¡ei sau recidivei
hemoragiei
Hemograma: hemoglobina,
hematocrit
Presiunea venoaså centralå
Antecedente:
– personale – digestive sau non-digestive
– familiale
Circumstan¡e de survenire a hemoragiei
– Agresiuni: toxice, medicamente,
traumatisme
– Stare patologicå preexistentå
Preexeratå
Manifeståri asociate: durere
Examenul clinic:
– al tegumentelor ¿i mucoaselor
– al abdomenului
– al regiunii anale: tu¿eu rectal
Instalarea unei sonde gastrice
Prezen¡a de sânge: hemoragie cu origine
„înaltå“ certå
Abunden¡a sângelui: hemoragie cu
originea probabilå dupå unghiul Treitz
Studiul hemostazei
Explorarea tubului digestiv
Hemoragie cu origine „înaltå“
– fibroscopie ¿i/sau radiografie
– splenoportografie (eventual)
Hemoragie „joaså“
– anuscopie, rectosigmoidoscopie
– tranzit baritat gastrointestinal ¿i clismå
baritatå
– arteriografie selectivå celiacå ¿i
mezentericå superioarå
Laparotomie exploratorie
Diagnosticul pozitiv ¿i diferen¡ial al melenei
Se disting în acest caz trei situa¡ii: melenå evidentå;
scaune de culoare negricioaså; scaune de aspect
normal.
• Melena evidentå. Este recunoscutå u¿or prin emisia
de sânge negru, lipicios, fetid, izolat sau în asociere
cu scaune negre; diagnosticul este u¿or când este
urmare a unei hematemeze. În acest caz, melena
traduce o leziune, în general „înaltå“, la nivelul pår-
¡ii superioare a tubului digestiv ¿i, în particular, la
nivel gastro-duodenal; este vorba de o hemoragie
relativ importantå situatå deasupra valvei ileocecale.
• Scaune de culoare închiså, negricioaså. Cel mai
frecvent este vorba despre scaune închise la culoare,
negricioase sau „franc“ negre. Diagnosticul de melenå
poate fi sugerat de contextul clinic (coexisten¡a
altor hemoragii, în special a hematemezei ¿i/sau
hemoragiilor cutaneo-mucoase) ¿i/sau prin identificarea
unei cauze. În practica clinicå, conduita
este, schematic, urmåtoarea:
– de la început trebuie cercetatå prezen¡a de sânge
prin stix-uri reactive ce dau un råspuns imediat
sau prin o metodå de laborator. În acest mod, se
pot elimina cu certitudine scaunele negre de alte
cauze: scaunele „negricioase“ ale copiilor constipa¡i
(cu scaun la 3-4 zile sau peste acest interval);
scaunele colorate prin alimente ingerate (spanac,
suc de struguri, dulcea¡å de pere sau peltea de
must – din comer¡) sau prin medicamente (bismut,
cårbune, fier), scaunele „închise la culoare“
ale copiilor cu anemii hemolitice cronice, al cåror
context este, de regulå evident;
– o datå afirmatå prezen¡a sângelui, trebuie eliminate
„sângerårile“ extra-digestive înghi¡ite: la sugarul
alimentat la sân „fisurile“ mamelonului
constituie un diagnostic clasic, dar, de obicei,
rar; la sugar ¿i copil, epistaxis-ul „înghi¡it“ pune,
de asemenea, probleme; la copil, hemoragia buco-dentarå
„înghi¡itå“, frecvent secundarå unei
extrac¡ii dentare, poate constitui o eroare „grosolanå“,
dacå examenul clinic nu este complet.
* Melena se traduce prin scaune negre ca påcura, apårute consecutiv sângerårilor de deasupra valvei ileocecale
** Hematochezia reprezintå eliminarea de sânge ro¿u-cåråmiziu sau ro¿u-maroniu, provenit din intestinul sub¡ire distal sau din colonul proximal. În
sângerarea ano-rectalå este vorba de sânge ro¿u-aprins prezent la suprafa¡a scaunului

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
33
Tabelul 2
Principalele cauze ale hemoragiilor digestive
Hematemeza
Cauze exogene
Ingestie
– de toxice: acizi, alcaline, detergen¡i
– de medicamente: salicila¡i (aspirinå), antiinflamatoare (corticoizi,
fenilbutazonå, indometacin)
– de corpi stråini
Ulcere de stress prin:
– arsuri grave (ulcer Curling)
– traumatism cranio-cerebral accidental sau operator (ulcer Cushing)
Traumatisme abdominale
– Leziuni ale tubului digestiv
– Hemobilie post-traumaticå
Cauze endogene
Afec¡iuni extra-digestive
Ulcere de stress
– afec¡iuni grave (septicemie, detreså respiratorie)
– maladii ale sistemului nervos central
Tulburåri ale hemostazei
– plachetarå: trombocitopenie, trombocitopatie
– prin deficit în factori de coagulare: hemofilie, maladie Willebrand
Maladii generale
– Maladia Rendu-Osler, sindromul Grundblad-Standberg
– Poliarterita nodoaså, lupusul eritematos acut sistemic
Afec¡iuni eso-gastro-duodenale
Hemoragii eso-gastro-duodenale
– Esofagita pepticå prin reflux gastro-esofagian (hernie hiatalå, cardie beantå)
Hemoragii de origine gastro-duodenalå
– Maladia ulceroaså, rar sindromul Zollinger-Ellison
– Duplica¡ia gastricå. Tumori gastrice benigne sau maligne. Obstruc¡ii
pilorice (stenozå piloricå, diafragm piloric sau pre-piloric, ulcer)
– Gastro-duodenale
Afec¡iuni hepato-biliare
Hepatite acute virale
Hipertensiunea portalå
– pre-hepaticå: malforma¡ii portale, tromboflebitå portalå
– hepaticå: ciroze
– post-hepaticå: sindromul Budd-Chiari
• Scaune de aspect normal. Melena trebuie, în acest
caz, cercetatå pentru stabilirea unui diagnostic.
Cercetarea cauzei trebuie efectuatå dupå cel pu¡in
3 zile de regim fårå alimente „colorate“ (regim
„slab“), dupå suprimarea periajului din¡ilor ¿i a
„luårii“ temperaturii copilului pe cale rectalå, dupå
interdic¡ia medicamentelor ce pot interfera cu reactivii
(viramina C, deriva¡ii salicila¡i), a produselor
ce con¡in hemoglobinå.
Diagnosticul pozitiv ¿i diferen¡ial al hemoragiei
de sânge ro¿u
Se disting în acest caz douå situa¡ii:
• Hemoragia este evidentå. În acest caz (sânge ro¿uaprins,
în cantitate abundentå, independent de orice
„evacuare“ de scaune sau acoperind scaunele pe
care le face mai semiconsistente), nu se pune nici
o problemå, diagnosticul de melenå fiind clar.
• Hemoragia este discutabilå (scaune ro¿ii, „striuri“
ro¿ietice). Scaunele ro¿ii pot fi datorite medicamentelor,
în special Povanilului. Striurile de sânge
în scaune sau ce „påteazå“ numai lenjeria (slipul
Hemoragii exteriorizate prin anus
Cauze anale sau recto-sigmoidiene
Cauze exogene: ulcera¡ii traumatice
prin termometru, parå de cauciuc
pentru clismå, corp stråin
Cauze endogene
Fisurå analå. Angiomatoza marginilor
anusului. Prolaps rectal
Polip. Alte tumori
Constipa¡ie
Cauze colonice ¿i ale intestinul sub¡ire
Contex clinic evocator
Diarei acute
– infec¡ioase: bacteriene (salmonella,
shigella), virale sau rar parazitare
– prin intoleran¡å la proteinele
laptelui de vacå
Purpura reumatoidå
Invagina¡ia intestinalå acutå
Dupå reducerea manualå a unei
hernii inghinale strangulate
Context clinic mai mult sau mai pu¡in
evocator
Polipozå recto-colicå familialå sau nu
Rectocolitå acutå hemoragicå
Maladia Crohn
Tuberculozå intestinalå
Duplica¡ie intestinalå. Tumori ale
intestinului sub¡ire (limfosarcom)
Absen¡a contextului clinic
Polip (izolat sau multiplu)
Diverticul Meckel
Angiomatoza intestinului sub¡ire
Cauze eso-gastroduodenale
Acestea sunt cele ale hematemezei
la copii, scutecul la sugar) pot pune probleme de
origine genitalå sau urinarå (uretritå, hematurie);
în acest caz diagnosticul este u¿or.
1.3. Hemoragie digestivå care nu este
încå exteriorizatå/evidentå
Este situa¡ia unui copil care este adus în spital în
stare de ¿oc ¿i/sau cu o anemie acutå, în timp ce
sângerarea – în aceste cazuri abundentå – nu este încå
exteriorizatå/eviden¡iatå.
În aceastå situa¡ie, trebuie luate în discu¡ie sistematic,
între alte cauze, o hemoragie acutå ¿i sediul digestiv
al acesteia; dacå tu¿eul rectal este negativ, se indicå
efectuarea unei aspira¡ii gastrice pe sondå pentru a
face dovada unei hemoragii gastro-duodenale, dar o
sângerare mai jos situatå (la nivelul intestinului) poate
fi cauza pe care tu¿eul rectal nu o identificå obligatoriu
de la debut.
Oricum ar fi, în afara formelor foarte rare fudroaiante,
mortale înainte de exteriorizare, aceastå situa¡ie
nu poate så se producå rapid.

34 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
2. PRECIZAREA GRAVITźII HEMORAGIEI
DIGESTIVE ªI CONDUITA TERAPEUTICÅ
2.1. Gravitatea hemoragiei digestive
Gravitatea hemoragiei digestive este legatå, în mod
esen¡ial, de abunden¡a sa ¿i de brutalitatea instalårii,
de repeti¡ia sa sau de persisten¡a sa eventualå ¿i de
terenul pe care survine.
2.1.1. Importan¡a spolierii sanguine
Anamneza
Se va insista asupra abunden¡ei pierderii de sânge.
Abunden¡a pierderii de sânge este un argument important
de apreciere. În general, ea este supraestimatå de
cei din anturajul pacientului. Nu existå un paralelism
strict între cantitatea de sânge acumulatå în tubul
digestiv ¿i cantitatea eliminatå/evacuatå; uneori – cum
s-a indicat anterior – hemoragia poate så nu fie încå
exteriorizatå în momentul când pacientul este adus la
medic.
Examenul clinic
Råsunetul hemoragiei este în func¡ie mai ales de
abunden¡a sa; el depinde, totu¿i, de asemenea, de
brutalitatea sa, de reac¡ia emotivå a pacientului în caz
de hemoragie acutå, de terenul pe care survine (anemie
anterioarå, cardiopatie…).
• Agita¡ia anxioaså cu transpira¡ii, lipotimie ¿i/sau
sincopå, setea vie ¿i polipneea sunt tulburåri func-
¡ionale în favoarea unei hemoragii importante.
• Se va acorda totu¿i mai multå valoare palorii tegumentelor
¿i mai ales a mucoaselor, martor al unei
anemii marcate; de asemenea, se va da aten¡ie unui
puls rapid ¿i slab, unei scåderi a tensiunii arteriale ¿i
oliguriei. Instalarea unei sonde gastrice este indicatå
de fiecare datå când hemoragia digestivå pare
så fie abundentå.
• Dacå bolnavul a prezentat o hematemezå, instalarea
unei sonde gastrice are diverse scopuri:
a. permite confirmarea originii înalte a sângerårii,
eviden¡iind sângele intragastric;
– stabile¿te dacå hemoragia este încå sau nu în
evolu¡ie, dupå cum sângele este ro¿u (hemoragie
„activå“) sau este negru;
– apreciazå abunden¡a prin aspira¡ia cu seringa a
con¡inutului gastric, de¿i aspira¡ia este acuzatå
cå ar favoriza persisten¡a sau reluarea hemoragiei;
b. din punct de vedere terapeutic, permite:
– refrigerarea gastricå denumitå artizanalå;
– instilarea unei solu¡ii saline (ser fiziologic) rece,
în cantitate micå, în func¡ie de vârstå (50-100
ml); lichidul este låsat local câteva momente,
apoi aspirat ¿i înlocuit printr-o nouå cantitate
de lichid rece; se continuå astfel pânå ce lichidul
aspirat va fi clar, fapt ce traduce oprirea hemoragiei,
dar aceastå stopare a hemoragiei nu este
ob¡inutå totdeauna;
c. în sfâr¿it, sonda este låstå pe loc, situa¡ie în
care este posibil de a urmåri prin aspira¡ii, la
intervale stabilite, dacå hemoragia se reia.
• Dacå bolnavul nu a prezentat hematemezå, a avut
sau nu o eliminare de sânge prin anus, instalarea
unei sonde gastrice permite eliminarea sau recunoa¿terea
unei sângeråri gastro-duodenale; dacå
este recunoscutå originea „înaltå“ a sângerårii, situa¡ia
este identicå cu aceea a unui pacient care a
prezentat o hematemezå.
Examenele complementare
Acestea sunt indicate dacå spolierea sanguinå –
acutå sau cronicå – pare så atingå o oarecare mårime.
Se evalueazå în acest scop gradul anemiei, scåderea
concentra¡iei hemoglobinei, scåderea hematocritului.
Aceste examene screening adesea subestimeazå importan¡a
pierderii de sânge, iar alteori o supraestimeazå
datoritå hemodilu¡iei. Determinarea izotopicå a masei
sanguine circulante ¿i a componentelor sale (masa globularå,
masa plasmaticå) nu este de utilizare obi¿nuitå.
Datoritå acestui fapt, poate fi necesar, în situa¡ia în care
hemoragia pare „îngrijoråtoare“, a completa examenele
curente, precizate, prin studiul diurezei orare ¿i,
mai ales, prin determinarea presiunii venoase centrale.
2.1.2. Terenul pe care survine hemoragia
Hemoragia digestivå poate avea o gravitate particularå
dacå survine la un copil ce prezintå o anemie
preexistentå (care are sau nu aceea¿i cauzå cu hemoragia
digestivå), o cardiopatie (risc de decompensare),
o crizå hepaticå (posibilitatea unei encefalopatii portocave).
2.1.3. Persisten¡a sau repeti¡ia sângerårii
Aceasta este apreciatå prin:
• reproducerea eventualå a unei sângeråri (hematemezå,
hemoragie prin anus), persisten¡a ¿i
abunden¡a anormalå a melenei sau a hemoragiei
de sânge ro¿u prin anus;
• agravarea tabloului clinic prin råsunetul sistemic
al hemoragiei, date studiate din sfert în sfert
de orå, apoi din orå în orå, uneori la intervale
mai scurte sau mai lungi; datele sunt ob¡inute
prin aspira¡ia gastricå;
• accentuarea anomaliilor biologice la examene
repetate, al cåror ritm de repetare este în raport
cu evolu¡ia clinicå.
Persisten¡a sau reluarea hemoragiei pot så necesite
transfuzii de cantitå¡i importante de sânge pentru oprirea
hemoragiei ¿i men¡inerea stårii de compensare a
pacientului.

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
35
2.2. Conduita terapeuticå simptomaticå
Orice hemoragie digestivå, cu excep¡ia situa¡iei în
care este de importan¡å micå ¿i incapabilå så devinå
gravå, implicå efectuarea de urgen¡å a: grupei sanguine,
numårului de leucocite cu formula leucocitarå,
numårului de reticulocite ¿i trombocite, hematocritului
¿i hemoglobinei, timpului de sângerare ¿i coagulare,
timpului Quick, timpului par¡ial de tromboplastinå
activat (cefalina-caolin) ¿i instituirea unui abord venos
la nivelul unei vene mari a membrului superior în
scopul de a putea efectua prelevåri repetate de sânge
¿i dacå este necesar de a se institui o perfuzie.
2.2.1. Indica¡iile tratamentului simptomatic
Tratamentul simptomatic este inutil în caz de hemoragie
minorå (fårå råsunet clinic ¿i biologic), unicå
sau repetatå, dar care este „stopatå“ rapid în mod spontan.
Calea venoaså centralå este necesarå de fiecare
datå când spolierea sanguinå importantå impune o
umplere vascularå masivå sau când existå o stare patologicå
asociatå, ce implicå o supraveghere atentå a
expansiunii volemice (cardiopatie asociatå, patologie
neurochirugicalå etc.).
Într-un prim timp, când pierderile sanguine masive
¿i continue sunt responsabile de ¿oc hipovolemic,
umplerea patului vascular se face cu solu¡ii macromoleculare
(albuminå umanå, plasmå, dextran), în
dozå de 10-20 ml/Kg, în 15 minute, apoi, repede, pe
cât posibil, administrarea de sânge total.
Din momentul în care presiunea venoaså centralå
(PVC) este la limita inferioarå a normalului, nu mai
existå urgen¡å în ceea ce prive¿te compensarea sanguinå.
Dupå ce sângerarea s-a oprit, se face transfuzie
cu concentrate eritrocitare; tulburårile hemostatice
se corecteazå cu vitamina K, concentrate trombocitare
¿i/sau plasmå proaspåtå congelatå.
Este important a nu se neglija tratamentul etiologic
(de multe ori înså etiologia nu este cunoscutå), care
este în general mult mai eficace pentru oprirea hemoragiei
decât mijloacele precizate.
3. IDENTIFICAREA CAUZEI ªI TRATAMENTUL
3.1. Etapele ¿i conduita anchetei etiologice
3.1.1. Etapa clinicå
Poate fi realizatå rapid, paralel cu identificarea hemoragiei
¿i aprecierea gravitå¡ii sale (tabelele 1 ¿i 2).
Interogatoriul
Anamneza, luatå de la anturaj, în special de la mama
copilului, cuprinde antecedentele, circumstan¡ele
de survenire a hemoragiei digestive ¿i tulburårile asociate.
Antecedentele
Acestea pot procura o serie de date de orientare
privind etiologia hemoragiei digestive:
• antecedentele personale digestive (se pot orienta
examenele necesare pentru stabilirea cauzei) sau
non-digestive (în special hemoragice);
• antecedentele familiale, digestive (cercetarea unei
afec¡iuni, eventual familiale, ce poate så se complice
cu hemoragie digestivå, cum ar fi o polipozå,
de exemplu) sau hemoragice (no¡iunea unei diateze
hemoragice familiale, deja indentificate sau
nu).
Circumstan¡ele de survenire a hemoragiei
Acestea trebuie, de asemenea, så fie precizate cu
grijå:
• frecvent, este posibil de a identifica administrarea
unui medicament capabil de a determina hemoragie
digestivå;
• uneori, hemoragia complicå o stare patologicå particularå
ce nu laså loc de îndoieli: ulcerul Curling
(ulcerul de stress) sau Cushing (ce survine ca urmare
a unei interven¡ii neurochirurgicale, în cursul
traumatismelor craniene sau al unei meningo-encefalite);
• hemoragie prin anus la un copil cåruia i se ia temperatura
pe cale rectalå, orienteazå spre o ulcera¡ie
produså de termometrizare.
Manifestårile înso¡itoare ¿i/sau precedând hemoragia
Acestea pot fi semnificative, cum este cazul: durerilor
articulare ¿i purpurei, în caz de purpurå reumatoidå;
diareei acute, în caz de gastro-enteritå; durerilor
abdominale paroxistice cu intoleran¡å gastricå,
ca în invagina¡ia intestinalå.
Examenul fizic
Poate fi deseori foarte semnificativ.
• Inspec¡ia tegumentelor ¿i mucoaselor poate indica:
– Prezen¡a de hemoragii cutaneo-mucoase.
Acestea orienteazå clinicianul, de la început,
cåtre o tulburare a hemostazei. Absen¡a acestora
nu eliminå, dar este foarte neobi¿nuit dupå perioada
neonatalå, de a vedea astfel de manifeståri
eviden¡iindu-se prin o hemoragie digestivå.
În orice situa¡ie similarå, este important a se
studia hemostaza înaintea oricårei transfuzii
sanguine.
– Lentiginoza periorificialå. Aceastå manifestare
clinicå orienteazå, de la început, cåtre un sindrom
Peutz-Jeghers. Telangiectaziile mucoase
determinå cercetare unei maladii Weber-Osler-
Rendu, iar angioamele cutanate orienteazå
cåtre o angiomatozå digestivå.
– Icterul. Indicå o cauzå hepato-biliarå.

36 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
• Examenul abdomenului poate fi semnificativ:
– Splenomegalia. Identificarea unei splenomegalii
este un argument important în favoarea
unei hipertensiuni portale, în special când existå
o circula¡ie colateralå abdominalå.
– Hepatomegalia. Poate traduce cirozå, obstruc¡ie
biliarå.
– „Masa“ abdominalå. Prezen¡a la palpare a unei
mase abdominale poate traduce o duplica¡ie
intestinalå, o invagina¡ie intestinalå.
– Anomaliile ombilicale. Pot pune în discu¡ie prezen¡a
unui diverticul Meckel.
În caz de hemoragie „joaså“, nu se va omite examenul
anusului, prin cercetarea unei fisuri, leziuni
inflamatorii, hemoroizi ¿i angiomatozå la nivelul marginilor
anusului; tu¿eul rectal este obligatoriu, eviden-
¡iind uneori o tumorå.
3.1.2. La finele etapei clinice
La finele etapei clinice se poate så nu se stabilizeazå
o orientare etiologicå, dar conduita clinicå este,
în special, în func¡ie de gravitatea hemoragiei.
• Hemoragia este opritå
Frecvent, hemoragia digestivå, fie cå a fost gravå
sau benignå, se opre¿te spontan sau datoritå terapiei
instituite ¿i nu se mai repetå. Dacå existå o orientare
etiologicå, în func¡ie de aceasta se indicå o serie de
examene complementare, care vor confirma sau uneori
vor înlåtura etiologia puså în discu¡ie.
Studiul hemostazei poate fi indicat de contextul clinic
(prezen¡a de hemoragii cutaneo-mucoase, antecedente
familiale) sau se va face sistematic, în toate cazurile.
Prelevårile sanguine trebuie efectuate înainte de instituirea
unei transfuzii sanguine, care poate perturba
rezultatele.
Explorarea tubului digestiv este frecvent necesarå,
în func¡ie de sediul hemoragiei. Aceasta trebuie efectuatå
cât mai curând posibil.
Originea „înaltå“ (eso-gastro-duodenalå) a sângerårii
este sigurå dacå aceasta se traduce printr-o
hematemezå ¿i/sau dacå la tubajul gastric s-a ob¡inut
sânge ¿i/sau dacå contextul clinic (anamnezå, examen
clinic) permite aceastå orientare topograficå. Se începe,
în general, printr-o explorare radiologicå: cercetarea
varicelor eso-tuberozitare; tranzit eso-gastro-duodenal.
Dacå aceastå explorare este negativå se va practica o
endoscopie, fibroscopie dacå este posibil, ce permite
explorarea întregii pår¡i „înalte“ a tubului digestiv; trebuie
subliniat cå aceastå investiga¡ie poate fi negativå,
în situa¡ia în care este efectuatå mai tardiv.
Originea „joaså“ (intestin sub¡ire, colon, rect ¿i
anus) a sângerårii este sigurå dacå este vorba de
prezen¡a de sânge ro¿u eliminat prin anus sau de
melenå.
Dacå este vorba de sânge ro¿u, se începe prin efectuarea
de anuscopie ¿i recto sigmoidoscopie; o clismå
baritatå este necesarå în al doilea timp. Dacå este vorba
de melenå, se începe prin efectuarea unei clisme
baritate, urmatå de un tranzit baritat al intestinului
sub¡ire.
Explorarea izotopicå poate fi recomandatå pentru
cercetarea diverticulului Meckel; arteriografia selectivå
a trunchiului celiac ¿i arterei mezenterice superioare
constituie alte metode de explorare a unei
hemoragii digestive în situa¡ii speciale. În func¡ie de
contextul clinic se pot lua în discu¡ie ecotomografia,
tomodensitometria.
• Hemoragia persistå sau recidiveazå
În acest caz, este necesarå uneori instituirea unui
tratament etiologic pentru a opri hemoragia. Explorarea
în scop diangostic trebuie în aceastå situa¡ie så fie
efectuatå rapid.
Tulburårile de hemostazå pot fi recunoscute u¿or;
în orice spital, explorarea hemostazei trebuie så se
facå la orice orå.
În practica clinicå leziunile digestive pun de obicei
probleme.
– În caz de „sângerare de origine înaltå“ (recunoscutå
pe datele expuse anterior) se începe prin efectuarea
unei fibroscopii în perioada de hemoragie, deoarece
aceasta permite recunoa¿terea frecventå a
cauzei hemoragiei: varice esofagiene ¿i leziuni ale
esofagului; ulcer gastro-duodenal, gastritå hemoragicå.
O explorare negativå poate fi urmatå de efectuarea
unui tranzit eso-gastro-duodenal. Dacå sângerarea
persistå, în timp ce examenele men¡ionate sunt negative,
se impune explorarea operatorie; aceastå eventualitate
este, din fericire, foarte rarå.
– În caz de „sângerare de origine joaså“ (recunoscutå
pe datele clinice de mai sus) se vor face o serie de
exploråri:
– dacå este vorba de sânge ro¿u se efectueazå anuscopie
¿i rectosigmoidoscopie (ce pot eviden¡ia,
în particular, o ulcera¡ie produså de termometrizarea
rectalå), eventual clismå baritatå;
– dacå este vorba de melenå, clisma baritatå
urmatå la nevoie de un tranzit baritat al intestinului
sub¡ire.
Dacå aceste exploråri sunt negative, se pot lua în
discu¡ie: arteriografia selectivå celiacå ¿i mezentericå
superioarå ¿i chiar laparotomia exploratorie; este vorba
în aceste cazuri de un diverticul Meckel sau de o
duplica¡ie, chiar de o invagina¡ie ilealå sau de o tumorå,
leziuni u¿or de recunoscut la interven¡ia chirurgicalå;
în cazul unui angiom al intestinului sub¡ire,
ce poate trece neobservat la interven¡ie, acesta este
eviden¡iabil numai prin angiografie.

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
37
3.2. Rezultatele anchetei etiologice
3.2.1. Cauzele hematemezei
Se disting didactic: cauze exogene ¿i cauze endogene.
3.2.1.1. Cauze exogene: agresiuni
Diagnosticul acestora este u¿or datoritå circumstan¡elor
particulare de survenire.
• Ingestia de toxice, medicamente sau de corpi
stråini
Ingestia de substan¡e acide, alcaline sau de detergen¡i
determinå leziuni esofagiene ¿i ale mucoasei
gastrice (gastritå corozivå cu ulcera¡ii ¿i edem). Ingestia
acestora se traduce prin dureri, vårsåturi ¿i apoi hematemezå.
O serie de medicamente poate determina o
gastritå hemoragicå: salicila¡i (în special aspirina), dar,
de asemenea, antiinflamatoare (corticoizi, fenilbutazonå,
indometacinå).
Hematemeza, uneori gravå, este datoritå unei gastrite
hemoragice care poate fi eviden¡iatå prin fibroscopie.
Tratamentul este simptomatic, medica¡ia în
cauzå trebuie så fie opritå.
Ingestia unui corp stråin poate determina hematemezå,
rar revelatoare a acestei ingestii. Diagnosticul
se bazeazå pe radiografie sau pe fibroscopie.
• Ulcerele de stress
Se pot distinge diverse aspecte etiologice.
Ulcerul Curling. Se poate observa dupå o arsurå
gravå (în 4,35-7% din cazuri), având aspectul unor
ulcera¡ii gastro-duodenale (Perelman ¿i Jos, 1979).
Se pot distinge: ulcera¡ii acute gastrice, frecvent
multiple, ce survin din primele zile dupå o arsurå;
ulcerul duodenal, adesea unic ¿i mai profund, apare
la 2 såptåmâni dupå o arsurå. Aceste ulcere pot fi la
originea unor hemoragii severe ¿i eventual a unor
perfora¡ii.
Tratamentul medical poate fi incapabil så opreascå
sângerarea; în acest caz, ¿i – a fortiori – dacå existå o
perfora¡ie, trebuie intervenit chirurgical pentru a sutura
ulcerul ¿i eventual pentru a preveni o recidivå, prin
vagotomie completatå prin piloroplastie sau antrectomie;
posibilitatea unor ulcera¡ii multiple impune
examenul stomacului ¿i duodenului. Decesele, în
aceste cazuri, sunt frecvente.
Tablouri clinice similare se pot observa dupå traumatisme
cranio-cerebrale sau dupå diverse opera¡ii;
este vorba de ulcerele Cushing.
• Traumatismele abdominale
Survenirea unei hematemeze dupå traumatisme
abdominale penetrante sau nu este raportatå, de asemenea,
în acest cadru; poate fi vorba, în aceste cazuri,
de o leziune digestivå, de o hemobilie posttraumaticå.
3.2.1.2. Cauze endogene
• Afec¡iuni extradigestive
Diagnosticul, în acest grup de afec¡iuni, este, de
obicei, u¿or, datoritå circumstan¡elor de survenire
¿i/sau tabloului clinic.
Astfel, ulcerele de stress sunt diagnosticate u¿or,
dar tratamentul acestora este dificil, rezultatele fiind
aleatorii (mortalitate crescutå).
Acestea se datoresc:
– în cursul marilor detrese respiratorii, septicemiilor
severe, la copiii cu insuficien¡å renalå gravå, în
mod excep¡ional în cursul unei diarei acute infec-
¡ioase la sugar; este vorba frecvent de pacien¡i trata¡i
în servicii de terapie intensivå;
– la pacien¡ii cu o afec¡iune a sistemului nervos
central; este vorba de „ulcerele Cushing“, mai profunde
decât alte ulcere de stress; ele se întâlnesc în
cursul maladiilor infec¡ioase (meningitå, encefalitå,
abces cerebral), tumori cerebrale ¿i, de asemenea,
dupå traumatisme cranio-cerebrale accidentale sau
operatorii.
Hematemeza este rar revelatoare a unei tulburåri
de hemostazå câ¿tigatå sau constitu¡ionalå; în plus,
hematemeza este rar izolatå, cu absen¡a altor manifeståri
hemoragice cutaneo-mucoase, articulare (hemartroze)
sau viscerale (hematurie, hemoragie cerebro-meningealå).
În oricare dintre aceste situa¡ii, explorarea biologicå
permite recunoa¿terea cu u¿urin¡å a:
– unei tulburåri plachetare de tip trombocitopenie
¿i mai rar trombocitopatie;
– unei afectåri a factorilor de coagulare, în special
hemofilie sau maladie Willebrand.
Unele maladii generale pot fi înso¡ite de hematemezå,
dar sunt eviden¡iabile/revelatoare în mod
excep¡ional, în majoritatea cazurilor aceasta fiind, rar,
singura manifestare. În acest cadru se pot cita: maladia
Rendu-Osler, sindromul Grondblad-Strandberg
(pseudo-xantoma elasticum), poliarterita nodoaså ¿i
lupsul eritematos acut sistemic.
• Afec¡iuni eso-gastro-duodenale
În acest cadru sunt citate:
– Hemoragiile de origine esofagianå. Se noteazå:
Esofagita pepticå. Este cauza majorå de hematemezå
a sugarului. Este vorba de regurgita¡ii de alimente
colorate de sânge sau, mai rar, de vårsåturi de
sânge. Diagnosticul se bazeazå pe examenul radiologic,
ce identificå refluxul gastro-esofagian cu sau
fårå hernie hiatalå ¿i adesea semne de esofagitå; esofagoscopia
precizeazå leziunile în treimea inferioarå a
esofagului.
Sindromul Mallory-Weiss. Acest sindrom este rar
la copil. Sindromul Mallory-Weiss este un accident
excep¡ional ce survine în cursul sau în decursul epi-

38 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
soadelor de vårsåturi de orice cauzå: hernie hiatalå ¿i
reflux; vårsåturi postoperatorii, vårsåturi contemporane
unei maladii de cauzå infec¡ioaså enteralå sau
cu altå localizare.
Diagnosticul se face endoscopic, în urgen¡å, sub
anestezie generalå; se eviden¡iazå o plagå a mucoasei
jonc¡iunii eso-gastrice, pe fa¡a sa posterioarå, lungå
de 1-6 cm; submucoasa poate fi afectatå, mai rar
musculatura. Examenul radiologic este mai pu¡in
concludent.
– Hemoragiile de origine gastricå sau duodenalå.
În acest cadru se descriu:
Maladia ulceroaså. Este rar eviden¡iatå la copil
printr-o hemoragie digestivå, cu excep¡ia sindromului
Zollinger-Ellison*. Frecven¡a acestei entitå¡i este rarå
la copil.
Tumorile gastrice. Sunt excep¡ionale la copil, de obicei
benigne (polipi, angioame) sau excep¡ional maligne.
Duplica¡ia gastricå. Este rarå, dar se poate eviden-
¡ia printr-o hemoragie digestivå.
Obstruc¡iile canalului piloric. Sunt cauze neobi¿-
nuite fie cå sunt constitu¡ionale (stenozå hipertroficå
de pilor, diafragme), fie câ¿tigate (ulcere).
Gastro-duodenitele. Sunt rar independente de orice
agresiune toxicå sau medicamentoaså; pot fi, de
asemenea, foarte rar datorate unei boli bacteriene sau
virale sau unei moniliaze.
• Afec¡iuni hepato-biliare
În cursul hepatitelor acute virale, survenirea unei
hematemeze este un semn de gravitate, dar este rarå.
În practica clinicå, cauza majorå este hipertensiunea
portalå (HTP). Diagnosticul HTP este facilitat
de antecedente de omfalitå sau de cateterism ombilical
la nou-nåscut (frecvent absente) ¿i pe 2 date clinice:
splenomegalie, circula¡ie colateralå abdominalå ¿i
uneori ascitå, eventual hepatomegalie durå (cirozå);
diagnosticul este confirmat prin identificarea radiologicå
a varicelor esofagiene ¿i/sau ale marii tuberozitå¡i
gastrice. Hemoragia poate fi abundentå ¿i/sau rebelå,
necesitând instituirea unei sonde Blakemore. Etiologia
HTP este variatå (a se vedea acest capitol).
3.2.2. Cauzele hemoragiilor exteriorizate prin anus
3.2.2.1. Cauze anale sau recto-sigmoidiene
Sunt la originea rectoragiilor, hemoragii cu sânge
ro¿u. Etiologia acestora poate fi suspectatå prin anamnezå;
ea este afirmatå de examenul local ¿i, la nevoie,
prin endoscopie.
Cauze exogene: ulcera¡ii traumatice. Au o frecven¡å
în jur de 10% dintre cazuri (Perelman ¿i Jos, 1979) ¿i
sunt u¿or suspectate prin anamnezå, care va insista
asupra modului de termometrizare (prin introducerea
termometrului în rect) sau a efectuårii unei clisme;
endoscopia eviden¡iazå ulcera¡ia ¿i depisteazå uneori
un corp stråin. Hemoragia poate fi importantå ¿i rebelå,
necesitând hemostazå localå: electrocoagulare
(dacå este posibil), suturå, aplicare localå a unui burete
de gelatinå (Spongel) îmbibat cu trombinå.
Cauze endogene. Unele sunt identificate prin
examen local: fisurå analå (frecvent la copiii constipa¡i);
angiomatoza conturului anusului („hemoroizi
externi“); prolapsul rectal. Constipa¡ia poate fi singura
cauzå a rectoragiilor sub formå de „striuri de sânge“
ce acoperå scaunul.
Endoscopia ¿i eventual clisma baritatå sunt necesare
pentru identificarea polipilor (de obicei solitari),
ce constituie cauza majorå a rectoragiilor dupå vârsta
de 2 ani. Excep¡ional se pot identifica tumori benigne
(hemangiom rectal) sau maligne (epiteliom, sarcom,
limfosarcom).
3.2.2.2. Cauze ce ¡in de colon ¿i intestinul sub¡ire
Schematic, afec¡iunile colonului ¿i pår¡ii terminale
a intestinului sub¡ire se înso¡esc de hemoragii cu sânge
ro¿u-negricios, dar uneori ro¿u (hemoragii abundente)
sau negru; afec¡iunile pår¡ii înalte a intestinului sub¡ire
se înso¡esc de melenå.
• Contextul clinic este evocator
Diareile acute sunt uneori sanguinolente; ele sunt
urmare a infec¡iei cu salmonella sau shigella, uneori
a unor virusuri sau parazi¡i (mai ales amibiazå). La
sugarul mic, se poate observa o diaree acutå sanguinolentå
în intoleran¡a la proteinele laptelui de vacå.
Purpura reumatoidå poate determina la copil melenå,
care este rar revelatoare. Diagnosticul, de obicei,
este facilitat de afectarea articularå ¿i de purpura care
se asociazå; uneori se poate ajunge ca diagnosticul så
se efectueze prin interven¡ie chirurgicalå, cu constatarea
unei purpure peritoneale. Problema esen¡ialå este
de ordin etio-patogenic, de aceasta depinzând atitudinea
terapeuticå. Dacå hemoragia traduce prezen¡a
simplå a purpurei mucoasei intestinale, terapia este
numai simptomaticå.
Dacå hemoragia este consecin¡a unei invagina¡ii
intestinale sau perfora¡ii, atitudinea terapeuticå este
chirurgicalå. La sugar, invagina¡ia interstinalå acutå
trebuie så fie discutatå pe prim plan în prezen¡a unei
hemoragii prin anus. Uneori, se poate observa o hemoragie
fårå semnifica¡ie peiorativå, dupå reducerea prin
taxis a unei hernii inghinale strangulate a sugarului.
* Sindromul Zollinger-Ellison este rar responsabil de ulcere multiple, duodenale sau jejunale, la copil. Manifestårile clinice sunt severe: dureri abdominale
intermitente, severe (ce råspund greu la terapia medicamentoaså), vårsåturi, hematemezå, melenå ¿i diaree. Se asociazå prezen¡a de tumori ale
insulelor non-beta pancreatice sau hiperplazia pancreasului, care produc un material gastrin-like responsabil de hipersecre¡ia gastricå ¿i de diateza
ulceroaså. Radiologic se eviden¡iazå o hipertrofie rugoaså a stomacului, dilata¡ie marcatå duodenalå ¿i un tranzit rapid. Utilizarea cronicå de cimetidinå
poate controla efectele tumorilor insulelor non-beta pancreatice; în cazurile severe, tratamentul de alegere poate fi gastrectomia totalå.

JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. III, NR. 1-2, AN 2005
39
• Contextul clinic este mai pu¡in evocator
Este vorba de cazurile în care anamneza ¿i/sau
examenul clinic pot nu orienta diagnosticul; diagnosticul
se precizeazå prin examene complementare.
Aceastå situa¡ie este întâlnitå în polipozele rectocolice,
familiale sau nu, în care diagnosticul se face
prin intermediul examenului radiologic (tranzit baritat)
¿i/sau endoscopic. În acela¿i cadru se situeazå ¿i rectocolita
acutå hemoragicå, maladia Crohn, tuberculoza
ileo-cecalå.
La fel se pot cita duplica¡iile intestinale ¿i tumorile
intestinului sub¡ire (limfosarcomul în special), care
frecvent, se traduc clinic printr-o „maså“ abdominalå
palpabilå.
• Absen¡a contextului clinic
Când hemoragia este izolatå, se pun în discu¡ie,
în principal, un polip colic, un diverticul Meckel ¿i,
în mod excep¡ional o angiomatozå a intestinului
sub¡ire. Pot intra în discu¡ie, de asemenea, ¿i unele
dintre entitå¡ile prezentate anterior.
3.2.2.3. Cauze „înalte“
Afec¡iunei ce sunt la originea unei hematemeze
pot så se traducå printr-o melenå, izolatå sau succeând
unei hematemeze.
Într-un numår de cazuri (aproximativ 10-20% dintre
cazuri) nici o etiologie nu este identificatå la originea
unei hematemeze sau unei hemoragii pe cale joaså.
BIBLIOGRAFIE
1. Baum S, Nusbaum M, Clearfield HR et al – Angiography in the diagnostic
of gastrointestinal bleeding. Arch Intern Med, 1967, 119, 16-24.
2. Becouarn Y, Lamouliatte H, Quinton A – Lésion aiguës de l’oesophage
d’origine medicamenteuse. Gastroenterol Clin Biol, 1983, 7, 858-876.
3. Berman St – Hematemesis. In: Berman St (ed): Pediatric decision
making, second ed, p. 342-345, BC Decker, Inc, Philadelphia, 1986.
4. Faivre J, Lambert R, Baux N et al – Le syndrome de Mallory-
Weiss. Arch Fr Mal Ap Dig, 1976, 65, 53-59.
5. Geormåneanu M – Sângerarea gastrointestinalå. În: Geormåneanu
M (ed): Tratat de Pediatrie, vol. 2, partea a 2-a, cap. 2.4.14, 349-
367, Editura Medicalå, Bucure¿ti, 1984.
6. Hurduc Victoria – Boala pepticå gastroduodenalå. În: Hurduc
Victoria: Durerile abdominale recurente la copil. Problematicå de
cercetare – tezå de doctorat, 73-90, UMF, Bucure¿ti, 1998.
7. Mougenot J – Hémoragies digestives: mélena-rectoragies. In:
Navarro J, Schmitz J (eds): Gastro-entérologie pédiatrique, ch. 27,
295-301, Médecine-Sciences Flammarion, Paris, 1986.
8. Mougenot J – Hémoragies digestives. A. Hématèmesè. In: Navarro
J, Schmitz J (eds): Gastro-entérologie pédiatrique, ch. 38, 435-441,
Médecine-Sciences Flammarion, Paris, 1986.
9. Mougenot JF, Blaquet P – Les hématemeses de l’enfant. Approche
diagnsotique actuelle. In: Journées Parisiennes de Pédiatrie, 243-
253, Flammarion Médecine-Sciences, Paris, 1978.
10. Mougenot JF, Boccon-Gibold L – Polypes et polyposes. In:
Navarro J, Schmitz J (eds): Gastro-entérologie pédiatrique, ch. 27,
295-301, Medecine-Sciences Flammarion, Paris, 1986.
11. Mougenot JF, Polonovski C – La fibroscopie digestive haute de
l’enfant. Arch Fr Pédiatr, 1981, 38, 807-814.
12. Perelman R, Jos J – Hémorragies digestives. In: Perelman R (ed):
Pédiatrie pratique, tome II, Appareil digestif, 2242-2433, Maloine
s.a. editeur, Paris, 1979.
13. Piccoli D – Rectal bleeding. In: Schwartz MW, Charney EB, Curry
TA, Ludwig E (eds): Current pediatric diagnosis and treatment, 462-
463, Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1980.
14. Popescu V – Hematemeza. În: Popescu V (ed): Algoritm diagnostic
¿i terapeutic, vol II, cap 20, 241-251, Ed. Amaltea, Bucure¿ti, 2003.
15. Popescu V – Diverticulul Meckel. În: Popescu V (ed): Algoritm
diagnostic ¿i terapeutic în Pediatrie, vol 1, cap. 30, 291, Ed Amaltea,
Bucure¿ti, 1999.
16. Popescu V – Invagina¡ia intestinalå acutå. În: Popescu V (ed):
Algoritm diagnostic ¿i terapeutic în Pediatrie, vol 1, cap. 30, 288-289,
Ed Amaltea, Bucure¿ti, 1999.
17. Popescu V – Sângerårile/hemoragiile rectale. Revista Românå de
Pediatrie, 2000, XLIX, 3, 321-332; Algoritm diagnostic ¿i terapeutic,
vol 2, cap. 21, 252-261, Ed. Amaltea, Bucure¿ti, 2003.
18. Roy CC, Silverman A – Gastrointestinal bleeding. In: Kempe CH,
Silver HK, O’Brien D (eds): Current pediatric diagnosis and
treatment, 462-463, Lange Medical Publications, Los Altos,
California, 1980.
19. Rusescu A, Popescu V – Ulcerul gastroduodenal. În: Rusescu A,
Popescu V (eds): Urgen¡ele în Pediatrie, partea I-a, 386-394, Ed
Medicalå, Bucure¿ti, 1957.
20. Thoeni RF, Cello JP – A critical look at the accurracy of endoscopy
and double contrast radiography of upper gastrointestinal tract in
patients with substantial upper gastrointestinal haemorrhage.
Radiology, 1980, 135, 305-308.