Immunförsvaret i munhålan - Tandläkartidningen

VETENSKAP & KLINIKManuel PatarroyoImmunförsvareti munhålanManuel PatarroyoE-post: Manuel.Patarroyo@ki.sefoto: lennart lindbom,kisammanfattat Studier av så kalladelamininisoformer och deras medverkanvid leukocytrekrytering bidrar till enbättre förståelse av immunförsvareti munhålan och patogenesen vidinflammatoriska sjukdomar somparodontit och käkledsartrit.Godkänd för publicering 22 april 2008I både fysiologisk och patologisk inflammationutgör interaktion av vita blodkroppar med kärlväggenoch leukocytrekrytering till vävnaden enmycket viktig komponent (figur 1). I vävnadenfrisätter leukocyterna inflammatoriska mediatorer,fagocyterar bakterier och svampar samt dödarvirusinfekterade celler.Cell-till-cell- och cell-till-matrixinteraktionerkrävs för att bilda och bevara strukturen hos normalavävnader. Defekter vid interaktionen kanleda till organmissbildningar och tumörinvasion[1]. Interaktion mellan celler och extracelluläramatrixproteiner som kollagener, lamininer ochfibronektin behövs för celladhesion och cellmigrationoch förmedlas främst av en stor familjav adhesionsmolekyler på cellytan, så kallade integriner.Interaktionerna bidrar också till att genereraimmunologiska och inflammatoriska reaktioner,både vid kroppens försvar mot infektioneroch vid immunologiska och inflammatoriskasjukdomar.LamininerI pågående forskningsprojekt studerar vi inter-Figur 1. Mikroskopisk bild som visar rekrytering avvita blodkroppar till vävnad vid akut inflammation.aktionen mellan vita blodkroppar och lamininer,samt dess betydelse vid inflammation. Lamininer(lm) är en familj av extracellulära matrixproteinersom är uppbyggda av tre olika kedjor (α,β, γ). De finns huvudsakligen i basalmembranet(bm), en extracellulär matrix som skiljer epitelfrån bindväv och omger kärlendotel, lipocyteroch Schwannceller [1]. För närvarande har femolika laminin α-kedjor, tre olika laminin β-kedjoroch tre olika laminin-γ-kedjor identifierats, somgenom associering bildar över 15 lamininisoformer(figur 2). Lamininisoformerna uttrycks påett vävnadsspecifikt sätt och känns igen av närmare10 olika integriner. Integrinerna binder tilllamininets α-kedja. I en ny nomenklatur kallaslamininer efter deras kedjekomposition [2]. (Exempel:laminin α3β2γ1 kallas nu lm-321.) Lamininerutgör strukturella komponenter av basalmembranetoch är dessutom starka förmedlareav celladhesion, migration och differentiering.Forskningen inom lamininfältet har tidigarehämmats på grund av brist på pålitliga lamininpreparationer,rena och intakta, samt avsaknad avantikroppar mot lamininkedjorna. På senare tidhar lamininer producerats med bioteknik ochäven kommersiella lamininpreparationer isoleradefrån vävnader har karakteriserats med hjälpav nyligen framställda monoklonala antikropparmot alla lamininkedjorna [3–5]. Vår forskargrupphar bidragit till denna metodologiska utveckling.Lamininer i oral slemhinnaI den orala slemhinnan finns lamininer i epitelochkärlbasalmembranet samt mellan kontaktepiteletoch tandytan. Under den embryonalautvecklingen deltar flera lamininisoformer vidtandbildning. Genetisk brist på lm-332 (laminin-5)orsakar Herlitz-typ epidermolysis bullosa,en sjukdom med blåsbildning på skinn och slemhinnoroch som dessutom resulterar i underutvecklademaljbildning.Lamininer stimulerar också tillväxt av utskottfrån trigeminala ganglion-neuroner och deltareventuellt vid innervation i tandpulpan [6] (vilketstuderas i ett samarbete med professor KajFried, institutionen för odontologi, ki).Neutrofiler och lymfocyterNeutrofiler och lymfocyter, två huvudtyper avleukocyter, har olika migrationsvägar. I munhålanutgör rekrytering av blodneutrofiler till slem-62 tandläkartidningen årg 100 nr 7 2008

VETENSKAP & KLINIKTEMA NY FORSKNING STOCKHOLMFigur 3. Fluorescens-mikroskopbild som visar uttryck av lamininkedjor i lymfknut-HEVGrön: HEV markör, Röd: Lamininkedja, Gul: Samlokalisering.hinnan en viktig del av kroppens försvar motinfektioner medan lymfocyterna huvudsakligenrekryteras till tonsiller för att generera immunologiskaoch inflammatoriska svar.Vid parodontit, Sjögrens syndrom och käkledsartritleder däremot en konstant leukocytrekryteringtill vävnadskada. På väg ut från blodbananmöter leukocyterna lm-411 och lm-511i kärlbasalmembranet. Tidigare studier i forskargruppenvisade att lm-411 starkt bidrog tillbåde migration och rekrytering av neutrofilersamt skyddade dessa celler från programmeradcelldöd (apoptos) [7]. Neutrofilers adhesion ochmigration på lm-411 medierades av leukocytensintegrin αMβ2.Nyligen identifierade gruppen de isoformer avlaminin som förekommer i högendotelvenoler(hEV) hos tonsiller och lymfknutar. hEV är specialiseradeblodkärl som utgör inkörsporten förblodlymfocyter till lymfoid vävnad (figur 3).Bland lamininer som uttrycks i dessa blodkärlmedierade främst lm-511 adhesion och migrationav blodlymfocyter via leukocytens α6β1 integrin.Detta laminin stimulerade också proliferationhos lymfocyterna.Studier av lamininisoformer och deras med-α1 α2 α4 α5β1 γ1 β1 γ1 β1 γ1 β1 γ1β2 β2 γ3 β2 γ3 β2 γ3LM- 111, 121 211, 221, 213 11, 421, 423 511, 521, 522, 523β3γ2α3Aβ1β2Figur 2. Lamininisoformer.α3Bγ1 β3 γ2LM- 3A32 3A11, 3A21 3B32verkan vid leukocytrekrytering bidrar till enbättre förståelse av immunförsvaret mot infektioneri munhålan och av patogenesen hos inflammatoriskasjukdomar som parodontit ochkäkledsartrit. Adhesionsmolekylshämmare harterapeutisk potential vid dessa sjukdomar.Forskningpågår:Stockholmreferenser1. Patarroyo M, Tryggvason K,Virtanen I. Laminin isoformsin tumor invasion, angiogenesisand metastasis. SemCancer Biol 2002; 12 (3):197–207.2. Aumailley M, Bruckner-Tuderman L, Carter WG,Deutzmann R, Edgar D,Ekblom P et al. A simplifiedlaminin nomenclature.Matrix Biol 2005; 24:326–32.3. Petäjäniemi N, Korhonen M,Kortesmaa J, Tryggvason K,Sekiguchi K, Fujiwara et al.Localization of laminin α4chain in developing andadult human tissues. JHistochem Cytochem 2002;50: 1113–30.4. Kortesmaa J, Doi M, PatarroyoM, Tryggvason K.Chondroitin sulfate modificationsin the – 4 chain ofhuman recombinant laminin-8(α4β1γ1). Matrix Biol2002; 21: 483–6.5. Wondimu Z, Gorfu G, KawatakiT, Smirnov S, YurchencoP, Tryggvason K, PatarroyoM. Characterization ofcommercial laminin preparationsfrom human placentain comparison torecombinant laminins 2(α2β1γ1), 8 (α4β1γ1) and10 (α5β1γ1). Matrix Biol2006; 25: 89–93.6. Fried K, Sime W, Lillesaar C,Virtanen I, Tryggvason K,Patarroyo M. Laminins 2(α2β1γ1) and 8 (α4β1γ1)are synthesized and secretedby tooth pulp fibroblasts,and differentiallypromote neurite outgrowthfrom trigeminal ganglionsensory neurons. Exp CellRes 2005; 307: 329–41.7. Wondimu Z, Geberhiwot T,Ingerpuu S, Juronen E, XieX, Lindbom L et al. Anendothelial laminin isoform,laminin-8 (α4β1γ1), issecreted by blood neutrophils,promotes neutrophilmigration and extravasation,and protectsneutrophils from apoptosis.Blood 2004; 104: 1859–66.Vetenskap fritt på nätet!www.tandlakartidningen.setandläkartidningen årg 100 nr 7 200863