depresyon, tıbbi hastal ve sitokin hipotezi syon, tıbbi hastalıklar e ...

DEPRESYON, TIBBİ HASTALIKLAR
VE SİTOKİN HİPOTEZİ
Yrd. Doç. Dr. Özden Arısoy
Abant İzzet Baysal Üniversitesi
İzzet Baysal Tıp Fakültesi
Psikiyatri Anabilim Dalı

Araştırmacı: Yok
Danışman: Yok
Konuşmacı: Yok
Açıklama 2008 2008­2009

Zihin­beden beden etkileşimi
• Son yıllarda biriken bilgi MSS, immün
sistem ve endokrin sistem arasındaki
etkileşimlerin çeşitli tıbbi hastalıklarda ve
psikiyatrik hastalıklarda rolü olduğunu
göstermekte
• Özellikle immün hücrelerden üretilen
sitokinler zihin­beden beden etkileşiminde önemli
rol oynamakta

Sitokinler
• Yapılan son araştırmalar immün sistemin MSS üzerindeki etkisinin özellikle
sitokinler aracılığıyla gerçekleştiğini göstermiştir.
• Sitokinler, uykunun, iştahın, vücut ısısının, motor aktivitenin, kognisyonun
ve hazzın düzenlenmesinde rol alan kimyasal moleküllerdir.
•
• Sitokinler ayrıca nörotransmitter metabolizmasında, nöroendokrin işlevlerde,
sinaptik plastisitede ve bölgesel beyin aktivitesinde rol oynarlar.
•
• Sitokinler tıbbi bir hastalık durumunda ya da kronik strese cevaben salınırlar
ve iki grupta ele alınırlar:
– Proinflamatuar sitokiler: IL­1, IL­2, IL­ ­6, TNF­α, IFNγ
– Antiinflamatuar sitokinler: IL­4, IL­10, 10, IL IL­12, IL­13
(Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune system and Central Nervous System Interactions, p:175 p:175­198)

• İmmün sistem innate ve adaptif olmak
üzere iki alt sistemden oluşur.
• Bu iki sistem işlevsel olarak birbiri ile
denge içindedir.
• Her iki sistemin hücresel ve humoral
bölümleri bulunur.
• Innate ve Adaptif immün sistemin
ürettiği sitokinler farklıdır.
• Adaptif immün sistemde iki tip
yardımcı T hücresi bulunur. Th1 ve
Th2.
• Th1 ve Th2 hücreleri adaptif immün
sistemin hücresel ve humoral
ayaklarının farklı sitokinler üretmesine
neden olur. (Müller ve ark 2000)
İmmün Sistem
Bileşenler Innate
(doğuştan­
özgül
olmayan)
Hücresel Monosit
Makrofaj
Granülosit
NK hücreler
γ/∂ hücreler
Humoral Kompleman
Ürettikleri
sitokinler
Akut faz
proteinleri
(AFP)
Makrofaj
derive
sitokinler
IL­1, IL­6,
TNF­α, IFN­α
Adaptif
(özgül)
T hücreleri
B hücreleri
Th1: IL2,
IFNγ
Antikorlar
Th2: IL4, IL10
Lenfosit
derive
sitokinler
IL­2, IFN­γ,
IL­4, IL­10

Vücut patojenlerle
karşılaştığında
infalamatuar
mediatörler olan
sitokinler,
kemokinler ve lipit
mediatörleri (Pg)
salınır

İmmün sistem dengesizliği
• Azlığı (AIDS):
– Enfeksiyonlara yatkınlık
– Viral orijinli malignant tümör gelişimi
– MSS’de nöronlar sitokin salınımına bağlı olarak etkilenerek
demans gibi nöropsikiyatrik tablolar ortaya çıkar)
• Fazlalığı (Autoimmünite):
– Tip 1 DM, RA, MS gibi otoimmün hastalıklar (Th1 aktivite)
– Ülseratif Kolit gibi inflamatuar barsak hastalıkları (Th1 aktivite)
– SLE gibi otoimün hastalıklar (Th2 aktivite)
– Astım , allerjik hastalıklar (Th2 aktivite)
– Kardiovasküler hastalıklar (Th1 aktivite)
– Depresyon, Şizofreni, Demans
(Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune system and Central Nervous System Interactions, p:175­198)

İmmün sistem­ MSS ve endokrin
sistem arasındaki etkileşim
• Bu 3 sistem arasında etkileşim olduğuna dair kanıtlar:
– İmmün hücreler üzerinde nörotransmitterler, hormonlar ve
nöropeptitler için reseptörler var
– Stres de immün sistemi etkiliyor
– Lenfoid organlar otonom sinir sistemi tarafından innerve ediliyor
(semp ↑ immün aktivasyon, parasemp ↓ immün aktivasyon)
– Sitokin sinyalleri MSS’e vagal sinirle iletiliyor
– MSS’de sitokin ve reseptörleri eksprese oluyor
– Sitokinler nörotransmitterleri etkiliyor
– Sitokinlerin nöroendokrin etkisi var
– Sitokinlerin sinaptik plastisite (BDNF), beyin kan akımı ve
davranış üzerine etkileri var
(Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune system and Central Nervous System Interactions, p:175­198)

Stresin sitokinlere etkisi
• Stresin akut/kronik olmasına, şiddetine ve zamanlamasına bağlı olarak immün sistem
üzerinde zıt etkiler görülebilmekte
• Akut stres, katekolaminler aracılığıya innate immün sitokin salınımını,Th1 sitokin
salınımını arttırmakta ve Th1 aracılı inflamatuar hastalıkları alevlendirmekte
• Kronik stres de innate immün aktivasyonu arttırmakta ancak Th2 aktivasyona ve
dolayısıyla allerjik hastalıklara ve hipersensitivite reaksiyonlarına yol açabilmekte
• Strese bağlı immün aktivitedeki bu artışın amacı aslında organizmayı bakteriel
enfeksiyonlara karşı korumak olabilir ama infalamatuar hastalık alevlenmesi pahasına
• Kronik stres ve depresyon infalamasyonun rol oynadığı otoimmün hastalıklar,
kardivasküler hastalıklar, kanser ve diabetteki morbidite ve mortaliteyi arrtırabilmekte
• Çocukluk çağı travmaları da innate immün sitokin aktivasyona yol açarak çeşitli tıbbi
morbiditelerin ortaya çıkmasına neden olabilmekte
(Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune system and Central Nervous System Interactions, p:175­198

Sitokinlerin davranış üzerine etkisi
• Innate immün sitokinler → “hastalık davranışı”
(IL­1, Il­6, TNF­α, IFN­α)
• Hastalık davranışı:
– Disfori
– Anhedoni
– Yorgunluk
– Sosyal içe çekilme
– Hiperaljezi
– Anoreksi
– Uyku­uyanıklık uyanıklık döngüsünde bozulma
– Kognitif disfonksiyon
• Antidepresanlar da sitokine cevaben hastalık davranışını önlemekte
Schiepers O, Wichers MC, Maes M, 2005. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry

Sitokinler beyne nasıl ulaşıyor?
1) KBB’den aktif transportla
2) KBB’nin geçirgen olduğu bölgelerden (lamina
terminalisteki organum vasculosum)
3) Sitokin sinyallerinin duyusal afferent vagus siniri
yoluyla beyne iletilmesi yoluyla
4) Sitokin sinyallerinin beyindeki kan damarlarını
kaplayan endotel tarafından NO ve PG gibi sekonder
sinyallere çevrilmesi yoluyla (DantzerR, 2001)

Sitokinlerin beyin üzerindeki etkisi
• Periferik sitokinler MSS’de santral sitokin salınımını uyarır (mikroglia
aracılığıyla)
• Bu sitokinler de beyinde ilgili reseptörlerine bağlanır
• Sitokin reseptörleri beyinde en yoğun olarak affekt, stres cevabı,
öğrenme ve bellekle ilgili hipokampus, amigdala, PFK ve
hipotalamusta bulunur
• Sitokinler beyinde BDNF üretimini azaltarak özellikle hipokampusta
apoptozise yol açarlar
• Sitokinlere bağlı BDNF azalması beyinde nörodejeneratif
değişikliklere yol açarak AH, MS, HIV demansı gibi durumların
oluşmasına neden olabilmektedir
Kaplan&Sadock Textbook book of Psychiatry, 9. Baskı, Immune system and Central Nervous System Interactions, p:175 p:175­198

Sitokinlerin nörotransmitterler
üzerine etkisi
• Triptofandan serotonin üretilmesinde yer alan indolamin indolamin­ 2,3­
deoksijenaz (IDO) enzimini aktive ederek triptofanın kynurenin ve
quinolonic aside dönüşmesine ve 5HT sentezinin azalmasına, buna
bağlı olarak da depresif semptomların oluşmasına sebep olurlar (Müller ,
Schwarz MJ, 2007)
• Triptofan metbolitlerinden quinolonic asit ise güçlü bir NMDA
reseptör agonisti olup nörotoksik etkileri mevcuttur. (Müller , Schwarz MJ, 2007)
• Quinolonic acid aynı zamanda nitric oksit senteazı (NOS) indükler
ve yaşlanmaya neden olur (Oxengrug GF, 2007, Ann N Y Acad Sci)
• Kynureninin yıkım ürünü olan kynurenik asit ise endojen bir NMDA
reseptör antagonisti olup, nöroprotektif etkiye sahiptir
• Ancak, kynurenic asidin şizofreni benzeri belirtilerin ortaya
çıkmasına neden olabildiği belirtilmektedir (Erhardt ve ark 2007)

Sitokinlerin NT’ler üzerindeki etkisi
• TNF­α, IFN­α gibi proinflamatuar sitokinler serotonin ve
noradrenalin geri alım pompalarının ekspresyonunu
arttırarak sinaptik aralıkta bu NT’erin azalmasına yol
açmaktadırlar
• IL­2 ve IFN­α ise dopamin miktarını azaltmaktadırlar
• Sitokinlerin indüklediği NO de dopamin üretiminde hız
kısıtlayıcı enzim olan tirozin hidroksilazı inhibe
etmektedir
Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune sys system and Central Nervous System Interactions, p:175­198

Sitokinlerin bölgesel beyin aktivitesi
üzerindeki etkileri
• IFN­α verilen ve kognitif test uygulanan kişilerin dorsal
anterir singülat korteks (DACC) aktivitelerinde artış
saptanmış ve bu artış testteki hata sayısı ile korele
bulunmuş
• DACC aktivitesindeki artış duygudurum bozukluklarına
yatkınlığı olan yüksek durumsal anksiyeteli, nörotik ve
OKB’si olan kişilerde de yüksek bulunmuştur
• IFN­ α aynı zamanda bazal ganglionlarda Parkinson’a
benzer etki göstermiş, IFN­ α ‘nın dopamini azaltıcı etkisi
Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune sy system and Central Nervous System Interactions, p:175­198

Sitokinlerin HPA eksen üzerine
• CRH ve kortizol salınımı arttırılar
• CRH artışı hastalık davranışı belirtilerine
katkıda bulunur
etkisi
• Dokuların glukortikoid duyarlılığını azaltarak
(inaktif GR­β reseptör aktivasyonu ya da
GR’lerinin sitoplazmadan nükleusa
translokasyonu yoluyla) glukokortikoid direncine
yol açarlar
• Depresif hastalarda ya da kronik stresi
olanlarda da HPA hiperaktivitesi ve direnci
görülür, ki bu da dolaylı olarak inflamatuar
sitokin üretiminde artışa ve depresyonun
şiddetlenmesine neden olabilir
• DST nonsüpresyonu olan hastalar tedaviye
daha dirençlidir
• CRH reseptör antagonistlerinin ise
antidepresan etkisi vardır
Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9.

Depresyon ve İmmün sistem
• Depresyonda adaptif immün sistemde (T hücrelerde) süpresyon, innate immün
aktivitede ise artış söz konusu. Özellikle IL IL­6, CRP, PG, adhezyon moleküllerinin
sentezinde artış mevcut
• Inflamatuar sitokinlerin DM, KVH, kanser, artrit, kolit, MS gibi hastalıklardaki rolü göz
önüne alındığında depresyon bu tip tıbbi hastalıklar üzerinde olumsuz etki
göstermekte
• Tıbbi hastalığı olan kişilerde de depresyon sağlıklı kişilere göre 10 kat fazla
görülmekte
• Bunda hastalığa psiklojik tepkinin yanısıra, tıbbi hastalığa yol açan inflamasyon gibi
ortak patofizyolojik süreçler de rol oynayabilmekte
• Çeşitli çalışmalarda tıbbi hst+ depresyonu olanlarda depresyonu olmayanlara göre
daha fazla sitokin saptanmıştır
• Ayrıca, MS, Herpes gibi epizodik seyirli hastalıklarda atak öncesi tipik olarak
depresyon gözlenmekte olup, depresif belirtler hastalığa psikolojik tepki olmaktan
ziyade altta yatan immün sistem aktivitesi sonucu ortaya çıkıyor gibi görünmektedir
Kaplan&Sadock Textbook of Psychiatry, 9. Baskı, Immune system and Central Nervous System Interact Interactions, p:175­198

Sitokin­ DM ilişkisi
• Proinflamatuar sitokinlerin NO aracılığıyla pankreatik
hücre ölümüne yol açtığı gösterilmiştir (Souza K et al 2008)
• β hücre ölümü de insulin direncine ve metabolik
sendroma yol açabilmektedir. (Kahl ve ark 2005)
• Adipoz dokudan TNF­α, IL­1, 1, IL IL­6, IFN­γ, leptin gibi
hormonlar salgılanır ve açlık hissi bozularak kilo alımı ve
obesite gelişir. (Brandacher ve ark 2007)
• Obezite de tekrar inflamatuar sitokin ve leptin
salınımınına ve kilo alımına yol açarak kısır döngü
oluşturur

Sitokin ­ CVH ilişkisi
• TNF­α, , myokardial kontraktiliteyi, özellikle sol ventrikül kontraktilitesini deprese eder (Sando et al
2008)
• TNF­α, , hücreiçi Ca ve süperoksit anyon artışına yol açarak kardiak hasar oluşturur (Zhang M ve
ark 2005)
• TNF­α, vasküler adhezyon molekülü­1 1 ve intasellüler adhezyon molekülü molekülü­1’i arttırarak
atheroskleroza yol açar (Waldman ve ark 2008)
• TNF­α, , apoptotik etkisiyle kalpte çizgili kas yıkımına ve kaşeksiye yol açar ( (Paulus WJ 2000)
• Straburzynska­Migaj Migaj ve ark (2005) KKY’li hastalarda kontrol grubuna göre sitokinlerin
belirgin olarak arttığını, HRV’nin (heart rate variablity) ise belirgin olarak azaldığını
saptamışlardır.
• HRV MI, aritmiler, ani ölüm, kalp yetmezliği ve ateroskleroz açısından önemli bir risk
faktörüdür. (Singh et al 2002).
• Proinfalamtuar sitokinler ayrıca endotele lökosit çekilmesini arttırır ve plak monositlerini
(makrofajlar) aktive ederler. Bu makrofajlar da hücredışı plak matriksini metallopoteinazlar
aracılığıyla parçalar ve koroner plak instabilitesine yol açarlar. (Gidron H et al 2002)
• Bu sitokinler ek olarak vazokonstriksiyona ve kan basıncında yükselmeye yol açarak yatkın
plağın rüptüre olmasına neden olurlar. (Gidron H et al 2002)
• Sitokinler koagülasyon faktörlerinde artışa, Protein C gibi antikoagülan faktörlerin de
azalmasına yol açarak trombozun ilk aşaması olan platelet agresyonununa neden olurlar.
(Gidron H et al 2002)

Sitokin­ Kanser İlişkisi
• Stres ve depresyon, NK hücre ve sitotoksik T hücre aktivitesini azaltarak ya da reaktif oksijen türlerinin oluşumuna
yol açarak kanser oluşumuna ya da kanserin ilerlemesine neden olabilmektedir (Reiche ve ark, 2005)
• Özellikle çeşitli sitokinlerin lösemi, NHL, Multipl myeloma gibi kanserle ilişkili olduğu bildirilmiştir
• Bu sitokinlerden IL­1β angiogeneze ve neovaskülarizasyona yol açmaktadır (Petri S et al 2002)
• Nitrik oksit ise IL1β ekspresyonunu arttırarak vaskülarizasyona yol açmaktadır (Saski K et al 1998, Kisley R et al
2002)
• Sitokinlerin oluşturduğu PGE2 ise hücre adhezyonuna ve endotel hücrelerinin yayılımına yol açmaktadır
• Kanser hastalarında ayrıca sıklıkla depresyon da görülmekte ve yaşam süresini kısaltmaktadır
• Kansere bağlı depresyon genellikle kaşeksiyle beraber görülmektedir ve bunda inflamatuar sitokinlerin rolü olduğu
düşünülmektedir (Illman ve ark 2005)
• Ek olarak kanserde terapötik amaçlı proinflamatuar sitokin verilmesi de depresyona yol açmaktadır (Schiepers O ve ark 2005)

Sitokin – ağrı ilişkisi
• Doku hasarına bağlı inflamasyon sonucu aktive makrofajar tarafından proinflamatuar
sitokinler salınır.
• Sitokinler araşidonik asidden siklooksijenaz enzimi aracılığıyla PG üretimine yol açar.
• PG’ler de nosiseptif sinir terminallerinin sensitizasyonuna ve hiperalzejiye yol açar.
• Kronik ağrı sendromu olan hastalarda kontrollerden daha fazla TNF TNF­α ve IL­2 mRNA
düzeyleri, daha az IL­4 ve IL­10 10 düzeyleri tespit edilmiştir. (Üçeyler N ve ark 2007)
• Ağrılı, ağrısız nöropatili hastalar ve kontrollerin karşılaştırıldığı başka bir çalışmada
da ağrılı nöropatisi olan hastalarda daha fazla IL IL­2 ve TNF­α saptanırken, ağrısız
nöropatisi olanlarda daha fazla IL­4 ve IL­ ­10 tespit edilmiştir. (Üçeyler ve ark 2007)
• Fibromyaljili hastaların ve kontrollerin karşılaştırıldığı başka bir çalışmada ise
fibromyaljili hastalarda daha fazla IL­18, 18, TNF TNF­ α düzeyleri saptanmıştır. Bazicchi L ve ark 2007

Sitokin­ inflamatuar hastalık ilişkisi
• Proinflamatuar sitokinlerin, RA, AS, Crohn hastalığı, Ülseratif Kolit, psöriazis, astım
gibi çeşitli immün aracılı kronik inflamatuar hastalıklarda rol oynadığı
düşünülmektedir.
• Psöriaziste TNF­α’nın α’nın inflamasyona ve kreatinosit stimülasyonuna yol açtığı
•
belirtilmektedir (Nickoloff, Nat. Med. 13:242, 2007)
• Inflamatuar artritlerde IL­1 1 salınımı sinovial inflamasyona, kemik ve kıkırdak yıkımına
yol açabilmektedir (Harris ED et al 1990)
• IBH’da barsak duvarından kana çok fazla bakteriel ve dietle antijen geçer ve bu da
proinflamatuar sitokin artışına yol açar. (Liebregts ve ark 2007)
• IBH’da stres barsak duvar geçirgenliğinin artmasına ve bakteriel translokasyona ve
barsak duvarında inflamasyona yol açar(Hollander (Hollander et al 1986, Wilson LM, Baldwin AL 1999)
• Astımda ise Th2 sitokini IL­4 ve IL­13; 13; IgE aracılı hipersensitivite, eosinofili, mast
hücre degranülasyonu, bronkokonstriksiyon, ödem ve mukus sekresyonuna neden
olur (Maddox L, Schwartz DA, 2002)

Tıbbi Hastalık Hastalık­Depresyon
ilişkisinde sitokin hipotezi
• Sonuç olarak, yıllardır stresin, immün sistemin rol
oynadığı tıbbi hastalıkları kötüleştirdiği bilinmektedir
• Stres, depresyon ve tıbbi hastalık ilişkisinde ortak olan
birtakım patofizyolojik süreçler söz konusudur
• Özellikle proinflamatuar sitokinler bu ilişkide ana rolü
oynuyor görünmektedir
• Son yıllarda, patofizyolojideki bu ortaklık tedaviye de
yansımış ve yeni tedavilerin gündeme gelmesine yol
açmıştır

Antiinfalamatuar
Antiinfalamatuar­ Antidepresan
• MSS ve immün sistem arasındaki karşılıklı etkileşim göz önüne alındığında, stresi azaltan ilaçların
immün sistem üzerinde, immün sistemi etkileyen ilaçların da nöropsikiyatrik tablolar üzerinde
olumlu etkisi olabileceği düşünülebilir
• Antidepresanların proinflamatuar sitokin düzeyini azalttığı ve özellikle sitokinlere bağlı vejetatif
değil ama affektif belirtileri iyileştirdiği görülmüştür, ayrıca glukortikoid direncini de düzeltmişlerdir
• Celecoxib gibi antiinflamatuarların da AD etkinlik gösterdiği görülmüştür (Akhondzadeh S et al 2009)
• IL1­rA’leri rA’leri de hayvanlarda endotoksin verilmesi sonucu gelişen hastalık davranışını azaltmıştır (Swiergiel AH et al 1997)
• TNF­α reseptör knock­out out farelerde ise depresyon ve anksiyeteye dirençli fenotip izlenmiştir (Simen
BB et al 2006)
• Yine TNF­α blokeri alan RA, AS, psöriazisli hastalarda duygudurumda belirgin düzelmeler
görülmüştür. (Braun et al 2007, Wolfe F, Michaud K 2004)
• Beyinde mikroglialari doğrudan etkileyen minosiklin gibi ajanların da sitokine bağlı davranışsal
değişiklikleri düzelttiği görülmüştür (Henry CJ et al 2008)
• Stresi azaltıcı davranışsal tedavilerin ve sosyal desteğin de sitokinleri azaltıcı etkisi olabilir (Reiche ve
ark 2005)
• Yine, aerobik egzersiz, beslenme şekli de sitokinleri azaltıcı etki gösterebilir (Kohut ve ark 2006)

Çalışma­ TNF Alpha Blokerleri
• Romatoloji Bölümü’ne başvuran, 9 tedaviye dirençli RA, AS hastasına
ayaktan TNF­α blokeri başlanmış ve 0,2,6. haftalarda HAD, HAMD, HAMA,
SF­36 ölçekleri verilerek izlenmiştir
• Çalışmaya alım ölçütleri:
– Tedaviye dirençli RA, AS hastası olmak
– TNF­ α blokeri kullanımı açısından kontrendikasyonu olmamak
– Psikotrop tedavi altında olmamak
• Çalışma dışı kalma ölçütleri:
– AntiTNF alfa tedavisi için kontrendikasyon oluşturan durumu olanlar
(ailesinde veya kendisinde kanser öyküsü, tüberküloz öyküsü, vb)
– Başka herhangi bir otoimmün hastalığı bulunanlar
– Psikotrop tedavi altında olanlar
– Psikotik ya da bipolar bozukluğu olanlar

0. hafta (ilk görüşme) 2.hafta (2. görüşme)
HADD (ort) 5,11 4,22
HADA (ort) 7,44 4,22
HAMD (ort) 11,89 3,44
HAMA (ort) 10,22 2,78
SF­36­ fiziksel fonksiyon 17,50 25,33
SF­36­ fiziksel rol güçlüğü 4,76 6,78
SF­36­ ağrı 6,16 8,09
SF­36­ genel sağlık 12,42 17,82
SF­36­ vitalite (enerji) 14,00 18,56
SF­36­sosyal fonksiyon 6,88 8,22
SF­36­ emosyonel rol
güçlüğü
3,88 5,44
SF­36­ mental sağlık 20,50 24,22
6. Hafta (3. görüşme) ANOVA POSTHOC
4,78 p=0,830 1­2 p= 0,550
1­3 p=0,822
2­3 p=0,708
4,00 p=0,042 1­2 p=0,034
1­3 p=0,024
2­3 p=0,878
3,67 p=0,00 1­2 p=0,00
1­3 p=0,00
2­3 p=0,877
3,67 p=0,00 1­2 p=0,00
1­3 p=0,00
2­3 p=0,531
25,33 p=0,00 1­2 p=0,00
1­3 p=0,00
2­3 p=1,00
6,56 p=0,015 1­2 p=0,08
1­3 p=0,017
2­3 p=0,754
8,47 p=0,016 1­2 p=0,022
1­3 p=0,007
2­3 p=0, 637
18,40 p=0,007 1­2 p=0,008
1­3 p=0,005
2­3 p=0,764
18,56 p=0,023 1­2 p=0,016
1­3 p=0,016
2­3 p=1,00
8,11 p=0,271 1­2 p=0,148
1­3 p=0,183
2­3 p=0,903
5,11 p=0,013 1­2 p=0,005
1­3 p=0,023
2­3 p=0,519
23,33 p=0,214 1­2 p=0,095
1­3 p=0,198
2­3 p=0, 682

Insanity:
doing the same thing
over and over again
and
expecting different
results.

Teşekkürler
Teşekkürler