Naltrekson

Bağmllk Bağmllk Bağmllk Bağmllk Tedavisinde Kullanlan Kullanlan Kullanlan Kullanlan
İlaçlar
Doç. Dr. Cüneyt Evren
Bakrköy Bakrköy Bakrköy Bakrköy Ruh Sağlğ Sağlğ Sağlğ Sağlğ ve Sinir Hastalklar Hastalklar Hastalklar Hastalklar
Eğitim ve Araştrma Araştrma Araştrma Araştrma Hastanesi,
Alkol ve Madde Araştrma, Araştrma, Araştrma, Araştrma, Tedavi ve Eğitim
Merkezi (AMATEM)

Kurum ve Kuruluşlar ile İlgili
Bildiri
2008 2008­ ­ ­2010 2010
Araştrmac
Araştrmac olarak olarak: : YOK
Danşman Danşmanlk lk: : YOK
Konuşmac
Konuşmac olarak olarak: : YOK

Alkol Bağmllğnda Bağmllğnda Bağmllğnda Bağmllğnda FDA Onayl Onayl Onayl Onayl
Disulfiram
Farmakolojik Tedavi
Naltrekson Akamprosat
Naltrekson uzamış salınımlı
enjekte edilebilen süspansiyon
XR­NTX (extended release)
DL­NTX (poly laktid polimer)

Disulfiram (Antabus): Aversiyon
Temelli Farmakoterapi
Etanol Asetaldehid Asetat
Alkol
dehidrojenaz
Disulfiram
Asetaldehid
dehidrojenaz
(ALDH)
Hastaya ilacn ilacn ilacn ilacn özellikleri anlatlr. anlatlr. anlatlr. anlatlr.
Sadece yoğun terapi programnn programnn bir parças parças olarak
Tbbi Tbbi supervizyon altnda altnda (Mutschler ve ark., 2 08).

Disulfiram (Antabus)
Tam ayklğ ayklğ sağlayan ilaç
Dürtüsel kullanm, kullanm, kullanm, kullanm, zaman kazandrma, kazandrma, kazandrma, kazandrma, red için gerekçe
Disulfiramn Disulfiramn Disulfiramn Disulfiramn etkisi belirsiz ve seyir belirleyicileriyle (nüks)
ilgili daha çok olumsuz veriler ( (C C seviyesi) (Garbutt (Garbutt ve ve ark., ark., 11 9) 9)
Kalp hastalğ, hastalğ, hastalğ, hastalğ, diyabet, CVH, Kc ve böbrek yetmezliğinde
önerilmemektedir. Erken dönemde fatal hepatit.
Deliryum, depresyon, anksiyete, mani ve psikoz
(dopamin beta beta­ ­hidroksilaz hidroksilaz inhibisyonu)
Akamprosat/naltreksonla kombine edilebilecek,
depreşmeden korumada ikinci sra sra sra sra tedavi
24 saat sonra, 1 hafta önce. Doz 250 250­ ­500 500 mg/gün.

Naltrekson: µ­Opioid Opioid Reseptör
Antagonisti
Bir kaç gün 25mg/g, 1 hafta içinde 50mg/g (6 ay süre ile)
Opioid bağmllğnda bağmllğnda bağmllğnda bağmllğnda 2 hafta öncesi opioid kesilmeli
Karaciğer fonksiyonu üzerine etki? Diğer yan etkiler
bulant, bulant, bulant, bulant, kusma, uykusuzluk, baş ağrs ağrs ağrs ağrs ve sinirliliktir sinirliliktir. .
Yemek sonras. sonras. sonras. sonras. Belirtiler varsa doz azaltma/semptomatik
Başlangçta Başlangçta Başlangçta Başlangçta Kc enzim (ve GGT ile KDT) tetkikleri.
Ayda bir tekrar. (Normalin 4 4­ ­5 5 kat kat kontrendike).

Oral Naltrekson Ağır İçiciliğe
12hf ksa ksa ksa ksa 19 çalşma çalşma çalşma çalşma meta analiz ( (A A seviyesi)
Depreşmede %38 azalma. Tam ayklk ayklk ayklk ayklk lehine ama anlaml anlaml anlaml anlaml değil
Depreşmeye kadar geçen süre, içilen gün oran, oran, oran, oran, içilen günde
içilen miktar, ayk ayk ayk ayk gün, tedavi srasnda srasnda srasnda srasnda toplam alkol ve GGT ve
SGOT seviyesi gibi ikincil seyir de daha iyi
Psikososyal destekle (eğitimsel / bilişsel davranşç davranşç davranşç davranşç /
motivasyon arttrc arttrc arttrc arttrc terapi / uygunsa AA / ilaca uyumu ve
yan etkileri değerlendirme ve laboratuar tetkikleri) ve
tedaviye uyumlu hastalarda etkin
Psikososyal destekle
Depreşmeyi Azaltır
seviyesi) (Bouza (Bouza ve ve ark., ark., 22 04) 04)

XR XR­ ­NTX NTX (380mg, IM) % %75 75’i ’i (49 (49/ /65) 65) 2.’yi; % %62 62’si ’si (40 (40/ /65) 65)
ise 3. enjeksiyonu yaptrmş. yaptrmş. yaptrmş. yaptrmş.
Median içki/gün 4.1 4.1’den ’den (95% CI CI=2.9 =2.9– –6) 6) 3. ay süresinde
0.5 0.5’e ’e (0 (0– –1.7) 1.7) düşmüştür.
Median içki/gün
Birinci basamakta tbbi tbbi tbbi tbbi destek kapsamnda kapsamnda kapsamnda kapsamnda etkili.

Akamprosat: Glutamat inhibitörü ve
Günde 3 kez 666mg (3X2) (60 kilo alt alt alt alt 2X2) sonra sabit
kan seviyesine 5 ila 7 gün içinde ulaşr. ulaşr. ulaşr. ulaşr.
Günde
İyi tolere edilir. GİS belirtiler (bulant, (bulant, (bulant, (bulant, ishal) en sk sk sk sk
bildirilen yan etkiler. Hiperkalsemili hastalara verilmez.
Karaciğer yetmezliği, diazem, disulfiram ve alkolle
kullanm kullanm kullanm kullanm farmakokinetiğini değiştirmez.
Karaciğer
Böbrek yetmezliği atlmn atlmn atlmn atlmn etkiler.
Böbrek
GABA düzenleyicisi?

Akamprosat Ayıklık Oranlarını Arttırır:
Meta Meta­ ­analiz analiz Sonuçları
Avrupada yaplan yaplan yaplan yaplan ve etkinliği değerlendiren 19 çift kör
plasebo kontrollü çalşmann çalşmann çalşmann çalşmann % %80 80’i ’i tedavi etkinliğini
göstermiş ( (A A seviyesi) (Roesner (Roesner (Roesner (Roesner ve ve ve ve ark. ark. ark. ark. 22 22 08). 08). 08). 08).
Amerikadaki çalşmalar çalşmalar çalşmalar çalşmalar da desteklemiştir (metadoloji farkl) farkl) farkl) farkl)
Çalşmalarn Çalşmalarn Çalşmalarn Çalşmalarn bir ksm ksm ksm ksm tedavi sonras sonras sonras sonras 12 ay süre ile
relapsdan koruduğunu bildirmiştir (Sa (Sa s s ve ve ark., ark., 11 96). 96).
BDT ile birlikte tek başna başna başna başna BDT’ye göre etkili (F (F eney eney ve ve ark. ark. 22 02). 02).

157
Ak Akamprosat amprosat vs N Naltre altrekson kson
157 arndrlmş arndrlmş arndrlmş arndrlmş alkol bağmls bağmls bağmls bağmls randomize naltrekson
(50 mg/ mg/g g) ) ya da a ak kamprosat amprosat (1,665 (1,665– –1,998 1,998 mg/ mg/g g). ).
Alkol kullanm, kullanm, kullanm, kullanm, aşerme ve yan etkiler 3 ay haftalk haftalk haftalk haftalk
sonrasnda sonrasnda sonrasnda sonrasnda 2 haftada bir değerlendirilmiş (Rubio (Rubio ve ve ark., ark., 22 01) 01)
Çok merkezli tek kör 1 yllk yllk çalşma çalşma Naltrekson Akamprosat
İlk içkiye kadar ortalama kumulatif ayk ayk gün 44 gün 39 gün
İlk depreşmeye süre (≥5 içki/g)
Yl sonu ayklk
Kumulatif ayk gün says
Bir kerede içilen içki says
Aşerme şiddeti
Ağr içilen gün %
Disulfiram kullanma
Psikososyal terapi gruplarna katlma
63 gün 42 gün
%41 %17
>
<
<
<
<
>

Özelliklerin Kyaslamas
Kyaslamas Naltrekson Akamprosat
Etkinlik saptamayan çalşmalar
Ayklğn artmas
Azalmş ağr içicilik
Program
Etkinin başlamas
Aşerme şiddetli ise etki
Uzun süreli etkinlik
Uyum ­ Psikososyal destek
Fenotipik
Aşerme tipi
Var Var
Belki Evet
Evet Belki
Kontrollü Ayklk
Hzl Yavaş
Evet Hayr
Hayr Evet
Değişken İyi ­ Bağmsz
Tip II Lesch tip I (+II)
Ödüllenme
•Uyaranların Uyaranların tetiklediği
•Olumlu pekiştirme
Opioderjik Opioderjik Dopaminerjik
Dopaminerjik
Rahatlama
•Stresin tetiklediği
•Olumsuz pekiştirme
GABA’erjik Glutamaterjik
Naltrekson ve akamprosat seyir üzerine etkisi farkl farkl polimorfizmler için test
edilmiş (opioid, dopamin, glutamat ve GABA GABA­reseptörleri). Anlaml polimorfizmler
DRD2, GABRA6 ve GABRB2 geni. . OPRM1 pol polimorfizmi için eğilim (Ooteman ve ark., 2 09).

COMBINE çalşmalar: çalşmalar: çalşmalar: çalşmalar:
Naltrekson+Akamprosat
Farkl Farkl Farkl Farkl etki mekanizmas mekanizmas mekanizmas mekanizmas ve hedef nörotransmitterler
Kombinasyon güvenli: Diyare (%13.8) ve bulant bulant bulant bulant (%5.6)
Kombinasyon akamprosattan etkili, naltreksondan değil (Kiefer (Kiefer ve ve ark. ark. 22 03). 03).
Avustralya’da açk açk açk açk randomize olmayan çalşmada: çalşmada: çalşmada: çalşmada: Kombinasyon
etkili (naltrekson+BDT’de etkili) (Feeney (Feeney ve ve ark. ark. 2006) 2006)
Amerikan COMBINE: Tbbi Tbbi Tbbi Tbbi destek + Naltrekson/+BDT plaseboya
göre etkili ama akamprosat değil. Naltreksondan etkili de değ ğil il (
Bir yl yl yl yl takipte tbbi tbbi tbbi tbbi destek ve naltrekson/+BDT üstün (
(Anton Anton ve ve ark. ark. 22 06 06) )
(Donovan Donovan ve ve ark. ark. 22 08 08) )
Kombinasyon, tbbi tbbi tbbi tbbi destek+naltreksona üstün değil ama
kar/zarar hesabna hesabna hesabna hesabna göre tercih edilebilir ( (Zarkin Zarkin ve ve ark. ark. 22 08 08) )

Alkol Bağmllğ Bağmllğ Bağmllğ Bağmllğ ve Komorbidite
Disulfiram: Psikozu arttrma arttrma arttrma arttrma ihtimali kayg kayg kayg kayg uyandryor uyandryor uyandryor uyandryor
(dopamin B B­ ­hidroksilaz hidroksilaz hidroksilaz hidroksilaz inhibe eder) (Kingsbury (Kingsbury ve ve ark. ark. 11 90) 90)
Disulfiram:
Akamprosat şizofreni şizofreni+AB +AB komorbiditede etkili (Tek (Tek ve ve ark., ark., 22 08) 08)
Akamprosat
Alkol bağmllğ olan şizofrenik hastalarda naltrekson
faydal faydal olabilir (Petrakis (Petrakis ve ve ark. ark. 22 04) 04)
Alkol bağmllğ olan
TSSB olanlarda tedavi ile (naltrekson, disulfiram veya
kombinasyon) plaseboya göre daha iyi alkol seyri, TSSB
belirtilerinde düzelme, daha fazla yan etki (Petrakis (Petrakis ve ve ark. ark. 22 06) 06)
TSSB
Bipolar I ve II II+ + alkol bağmllğ bağmllğ bağmllğ bağmllğ 12 hafta ek tedavi
naltrekson (50mg/g) ya da plasebo (Brown (Brown ve ve ark. ark. 22 09) 09)

Bağmllk Bağmllk Bağmllk Bağmllk Tedavisinde SSRI
Depresyona etkili, alkol kullanmna kullanmna kullanmna kullanmna etki belirsiz
( (fluoksetin fluoksetin) )
Depresyonu yoksa etkisiz
Tip A’da sertralin (geç başlangç, başlangç, başlangç, başlangç, patoloji şiddeti az)
plaseboya göre daha fazla ayklk; ayklk; ayklk; ayklk; Tip B’de fark yok
(Pettinati (Pettinati ve ve ark. ark. 22 0) 0)
(bazen kötü seyir, fluvoksamin
fluvoksamin)
Ondansetron (Zofran): (Zofran):Antiemetik Antiemetik 5 5­ ­HT3 HT3 antagonisti.
Erken başlangçl başlangçl başlangçl başlangçl alkolizmde (4mcg/kgX2/g+BDT)
(Johnson (Johnson ve ve ark. ark. 22 0; 0; Kranzler Kranzler ve ve ark. ark. 22 03) 03 )
) (Chick (Chick ve ve ark. ark. 22 04) 04)

SSRI
SSRI ve Naltrekson
SSRI cevap vermeyen depresif bağmllarda
bağmllarda
bağmllarda
bağmllarda naltrekson naltrekson, ,
Alkol kullanm kullanm kullanm kullanm ve isteğinde azalma.
Depresif belirtilerde düzelme eğilimi (
Depresif ve anksiyete belirtileri için antidepresan
kullananlara ek naltrekson ile içilen gün azalmş azalmş azalmş azalmş (Krystal (Krystal ve ve ark., ark., 22 08) 08)
Esitalopram (Stella (Stella ve ve ark., ark., 22 08) 08) Sertralin
Esitalopram
Ondansetron ve naltrekson erken başlangçllarda başlangçllarda (küçük
kontrollü) aşerme ve alkol almn almn almn almn azaltmş azaltmş azaltmş azaltmş (Johnson (Johnson ve ve ark. ark. 22 04) 04)
Ondansetron
(Salloum Salloum ve ve ark., ark., 11 98) 98)
Sertralin (50 (50­ ­100)
100) (O’Malley (O’Malley ve ve ark., ark., 22 08; 08; Fa Fa ren ren ve ve ark., ark., 22 09) 09)

Karbamazepin
GABA ve Glutamat:
Antikonvülsanlar
Karbamazepin (yoksunlukta lorazepama eş (Malcolm (Malcolm ve ve ark. ark. 22 02), 02) ,
arndrlma arndrlma arndrlma arndrlma sonras sonras sonras sonras aşermede azalma) (C seviyesi)
Valproat (D seviyesi, ağr ağr ağr ağr içiciliğe nüksü azaltabilir)
Gabapentin (GABAerjik transmisyonunu normalize eder)
Valproat
Gabapentin
Komorbidite: SAB, OKB ve TSSB
Topiramat (B seviyesi) GABAerjik (artma) ve glutamaterjik
(azalma) sistemlere etki, DA salnmnn salnmnn salnmnn salnmnn inhibisyon (erken
ve geç başlangçllarda)
başlangçllarda) (Johnson (Johnson (Johnson (Johnson ve ve ve ve ark. ark. ark. ark. 22 22 07) 07) 07) 07)
Topiramat
T Topiramat opiramat (300 mg/ mg/g’e g’e arttrma arttrma arttrma arttrma), ), naltre naltrekson kson (50 mg/ mg/g g) ) ya da
pla plas sebo ebo 12 hafta n=155 (Baltieri (Baltieri (Baltieri (Baltieri ve ve ve ve ark. ark. ark. ark. 22 22 08) 08) 08) 08)

Genç ş şizofren izofren + alkol ve kokain için
Genç
Geriye dönük bir çal çalş şmada mada (gece verilen 25 ila 200mg)
AB + TSSB olan hastalarda ortalama ay ayk k kal kalnan nan gün
say says s ve azalm azalmş ş hastaneye yat yatş şlarla larla ili iliş şkili kili bulunmu bulunmuş ştur tur
(Mo (Mo nelly nelly ve ve ark. ark. 22 04 04) )
12 hafta ÇKPKÇ Tip B ( (erken erken erken) ) alkol ba bağ ğml mllar larnda nda
400/mg gece alkol içilen gün say says s ve alkol a aş şermesinde ermesinde
azalma sa sağ ğlad ladğ ğ bildirilmi bildirilmiş ştir tir (Kampman (Kampman ve ve ark. ark. 22 07 07) )
12 hafta ÇKPKÇ
Bipolar I+alkol bağmllğ: bağmllğ: bağmllğ: bağmllğ: Lityum ya da divalproeks’e
eklenen ketiapin plaseboya göre anlaml anlaml anlaml anlaml fark yok
Bipolar I+alkol
(Stedman (Stedman ve ve ark. ark. 2010) 2010). .
Dopamin
için ( (Weisman Weisman 22 03 03) )

Vergne ve Anton. Aripiprazole
Aripiprazole: : a drug with a novel
mechanism of action and possible efficacy for alcohol
dependence. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;9:50 2010;9:50­ ­4. 4.
Sonuçlar umut verici ama belirsiz belirsiz. .
Ar Aripiprazol ipiprazol‘ün ün ödül/ ödül /aşerme aşerme ve dürtüsel davranş davranş davranş davranş ile ilişkili
f frontal rontal­ ­sub subk korti ortik kal al devrelerde var saylan saylan saylan saylan a ak ktivit tivitesi esi
Aripiprazol Aripiprazol­ ­Naltrekson:
Naltrekson: (n=75) arndrlma arndrlma arndrlma arndrlma sonras sonras sonras sonras 5 50mg 0mg
naltre naltreks kson on and 5 5­ ­15 15 mg aripiprazol 16 hafta. (Martinotti ve ark. 2 09)
Ayk Ayk Ayk Ayk kalan depreşen oranlar oranlar oranlar oranlar farkllk farkllk farkllk farkllk göstermedi.
A Aripiprazol ripiprazol ile daha uzun ayklk. ayklk. ayklk. ayklk.
Aşerme puanlar puanlar puanlar puanlar naltrekson için daha iyiydi
(Martinotti ve ark. 2 09). .

Vaka
44 yaşnda yaşnda yaşnda yaşnda işadam. işadam. işadam. işadam. HT öyküsü ( (158/98 158/98 mmHg mmHg) )
İşte ve evde stres –
– tatmin etmeyen uyku
Moral bozukluğu var ama depresyon yok
Laborat Laboratuar: uar: MCV= MCV=102 102 fl (80 (80­ ­100), 100), GGT= GGT=110 110 U U/L /L (9 (9­ ­58) 58), ,
ALT= ALT=60 60 U/L U /L (7 (7­ ­41), 41), AST= AST=45 45 U U/L /L (12 (12­ ­38) 38)
Daha önce brakma brakma brakma brakma girişimi yok. “Galiba fazla içiyorum”
Akşamdan kalma kalma­ ­ işe geçikme geçikme. .
Hafta sonlar sonlar sonlar sonlar maç sonras sonras sonras sonras sarhoş eve gelme, çocuklarn çocuklarn çocuklarn çocuklarn
önünde eşiyle tartşma tartşma
Sorunlu alkol kullanm kullanm kullanm kullanm 25 yaş öncesi başlamş başlamş başlamş başlamş

Naltrekson
Orta Orta— —şiddetli şiddetli AB: AB : günlerin %50’sinden fazlasnda fazlasnda fazlasnda fazlasnda içen.
5 içki/g fazla içen ve alkolle ilişkili sorunlar sorunlar sorunlar sorunlar olan.
Bir kaç ay tam ayklk ayklk ayklk ayklk sağlandysa
sağlandysa
sağlandysa
sağlandysa ilaç kesilebilir kesilebilir. .
Takipte (4 (4­ ­6 6 ay) aşermede artma/içme
artma/içme­ ­tekrar tekrar başla
İlk 3 3­ ­4 4 ayda arada içmeler olursa daha uzun süre
tedaviye devam (kronik tedavi modeli) değerlendirilmeli.
Tedaviye rağmen ağr ağr ağr ağr içmeye devam ederse doz
100mg/g’e çklabilir çklabilir ya da uzun etkili form (uyumsuzluk?)
Diğer Diğer Diğer Diğer ilaçlar ilaçlar ilaçlar ilaçlar ile ile ile ile birlikte birlikte birlikte birlikte kullanm kullanm kullanm kullanm

Buprenorfin: Parsiyel mü agonisti
Buprenorphine = SUBUTEX
Buprenorphine + Nalokson =
®
Buprenorphine + Nalokson = SUBOXONE
2 mg 0.5 mg
8 mg
2 mg
(Türkiye’de yok)
SUBOXONE ®
Opioid bağımlılığı için tedavi almayı kabul etmiş 15 yaş+
ergen ve erişkinler
Kombinasyon IV kullanm kullanm kullanm kullanm azaltmş azaltmş azaltmş azaltmş ama ortadan
kaldrmamş
kaldrmamş; ; klinisyen dikkatli ve seçici olmal olmal olmal olmal (Mammen ve Bell, 2 09)
(Mammen ve Bell, 2 09). .

μ
BUPRENORFİNİN, μ RESEPTÖRÜNDEKİ ETKİSİ
μ re res sept eptö ör rleri leri için yüksek affinite
Eroin gibi birçok diğer tam agonistin
yerini değiştirir (geri çekilme).
Reseptörden yavaş ayrılır.
Reseptörden yavaş ayrılır.
Tam agonist (eroin) yokluğunda,
buprenorfin reseptörlere bağlanır ve
pekiştirici etki oluşturur.
“ “N Normal ormal hissetme hissetme” ”
µ reseptörü
µ reseptörü
µ reseptörü
Aşr Aşr Aşr Aşr dozdan ölümler, riskli davranşlar, davranşlar, davranşlar, davranşlar, HIV ya da Hepatit
riski azalr, azalr, işlevsellik artar.
Kappa antagonistik: negatif etkileri önleyebilir ( (depres depresyon yon) ). .
Eroin
Son eroin dozundan sonra 6 saat isterseniz:
Tam agonist
Buprenorfin
Parsiyel etki
Geriçekilme
semptomlar
Eroin
Buprenorfin

TAVAN ETKİSİ NEDENİYLE AŞIRI DOZDA
SOLUNUM DEPRESYONU RİSKİ AZDIR AZDIR* *
Tam agonistlerden farklı olarak, buprenorfinin agonist etkisi
bir tavana ulaşır.
• Doz aşmnda solunum
depresyonuna yol açma
potansiyeli daha azdr.
– Tavan, beraberinde alkol veya
diğer santral sinir sistemi
depresanlar kullanldğnda veya
buprenorfin suistimal edildiğinde
bozulur.
OPİOİD RESEPTÖR AKTİVİTESİNE DAYALI SOLUNUM
DEPRESYONUNDA DEĞİŞİKLİK 1
Opioid agonist etki
boyutu
Tam agonist­.ör., morfin, eroin
Parsiyel agonist­ör., Suboxone ®
Antagonist­ör., nalokson
Solunum
depresyonu için eşik
Opioid dozu

2 ila 4mg dil alt alt alt alt başlanr, başlanr, başlanr, başlanr, günler içinde doz 8 ila 16 mg’a
arttrlr arttrlr arttrlr arttrlr (tek veya alternatif günler)
En yüksek doz 32 mg’dr, mg’dr, mg’dr, mg’dr, TR’de 24 mg
Hastalara danşmanlk danşmanlk danşmanlk danşmanlk sağlaynz. sağlaynz. sağlaynz. sağlaynz.
İlk ay 1/hafta görmek tedaviye uyum ve psikososyal
yaklaşm yaklaşm yaklaşm yaklaşm açsndan açsndan açsndan açsndan önemlidir önemlidir. . Sonra ayda 1 kez izlenir. izlenir .
Hastann SBX’ SBX’ SBX’ SBX’ aniden brakmas brakmas brakmas brakmas durumunda 2. 2.­ ­3. 3. gün
civar civar civar civar çekilme başlar ve 5. gün zirveye çkar, çkar, çkar, çkar, 10. gün biter
Hastann
Buprenorfin: Parsiyel mü
agonisti

http://www.dusunenadamdergisi.org
TEŞEKKÜRLER
cuneytevren@yahoo.com