Ã§ocukluk Ã§aÄÄ±nda kronÄ¡k florozÄ¡sÄ¡n kardÄ¡yak etkÄ¡lerÄ¡ - SÃ¼leyman ...

T.C. 

Süleyman Demirel Üniversitesi 

Tıp Fakültesi 

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı 

ÇOCUKLUK ÇAĞINDA KRONĠK FLOROZĠSĠN 

KARDĠYAK ETKĠLERĠ 

Dr. AYÇA ESRA KUYBULU 

UZMANLIK TEZĠ 

DANIġMANLAR 

Prof. Dr. SELMĠN KARADEMĠR 

Doç. Dr. MUSTAFA AKÇAM

2009 – ISPARTA 

ÖNSÖZ 

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanı olarak yetişmemde büyük emeği geçen 

değerli hocalarım Prof. Dr. Ahmet R. Örmeci, Prof. Dr. Duran Canatan, Prof. Dr. Ali 

Ayata, Prof. Dr. Tansu Sipahi, Doç. Dr. Bumin N.Dündar, Doç. Dr. Hasan Çetin ve 

Yard. Doç. Dr. Nihal Dündar‟a bu tezin oluşturulmasında beni başından sonuna kadar 

yönlendiren, her konuda yardım ve bilgilerini esirgemeden, bilimsel çalışmanın 

gereklerini öğreten değerli tez hocalarım Prof. Dr. Selmin Karademir ve Doç. Dr. 

Mustafa Akçam‟a teşekkürlerimi sunarım. 

Çalışma süresince gösterdikleri uyum için tez hastalarıma ve ailelerine, tezimin 

olgularının belirlenmesinde yardımcı olan hocam Doç. Dr. Faruk Öktem‟e, çalışmamın 

her aşamasında desteğini esirgemeyen, holter monitorizasyonlarını yorumlayan hocam 

Yard. Doç. Dr. Şeref Olgar‟a teşekkür ederim. 

Uzmanlık eğitimim süresince birlikte olmaktan keyif aldığım bütün klinik 

arkadaşlarıma, klinik hemşire ve personeline, eğitimim süresince her zaman en büyük 

desteği gördüğüm sevgili eşime ve aileme en içten teşekkürlerimi sunarım. 

Dr. Ayça Esra Kuybulu 

ii

ĠÇĠNDEKĠLER 

ÖNSÖZ ............................................................................................................................ ii 

ĠÇĠNDEKĠLER .............................................................................................................. iii 

SĠMGELER ve KISALTMALAR ................................................................................. v 

RESĠMLER DĠZĠNĠ .................................................................................................... viii 

TABLOLAR DĠZĠNĠ ..................................................................................................... ix 

1. GĠRĠġ ve AMAÇ ......................................................................................................... 1 

2. GENEL BĠLGĠLER .................................................................................................... 2 

2.1. Flor ......................................................................................................................... 2 

2.1.1. Flor Elementi .................................................................................................. 2 

2.1.2. Flor Elementine Maruziyet ve Florozis .......................................................... 2 

2.1.3. Flor Elementinin Toksikokinetiği ................................................................... 3 

2.1.4. Isparta İlinde Flor ............................................................................................ 5 

2.1.5. Floridlerin Oral Maruziyet Sonrasında Sağlık Üzerine Olan Etkileri ............ 5 

2.1.5.1. Endokrin Etkileri ...................................................................................... 6 

2.1.5.2. Gastrointestinal Sistem Etkileri ............................................................... 7 

2.1.5.3. Hematolojik Etkileri ................................................................................ 7 

2.1.5.4. Kas-İskelet Sistemi Etkileri ..................................................................... 8 

2.1.5.5. Renal Etkileri ........................................................................................... 9 

2.1.5.6. Respiratuvar Etkileri .............................................................................. 10 

2.1.5.7. İmmünolojik ve Lenforetiküler Etkileri ................................................. 10 

2.1.5.8. Nörolojik Etkileri ................................................................................... 10 

2.1.5.9. Üreme Sistemine Etkileri ....................................................................... 10 

2.1.5.10. Gelişimsel Etkileri ............................................................................... 10 

2.1.6. Florun Kardiyovasküler Etkileri ................................................................... 11 

2.2. P Dalga Dispersiyonu .......................................................................................... 14 

2.3. QT ve QTc Dispersiyonu ..................................................................................... 16 

2.4. Otonom Sinir Sistemi ve Kalbe Olan Etkileri ..................................................... 18 

2.5. Kalp Hızı Değişkenliği ........................................................................................ 19 

2.5.1. Kalp Hızı Değişkenliğinin Değerlendirilmesi .............................................. 21 

2.5.2. Kalp Hızı Eğrilerinin Zamana Göre Değerlendirilmesi ................................ 21 

2.5.3. Zamana Bağımlı Kalp Hızı Değişkenliği İndeksleri..................................... 22 

iii

2.5.3.1. İstatistiksel Yöntemler ........................................................................... 22 

2.5.3.2. Geometrik Yöntemler ............................................................................ 23 

3. GEREÇ ve YÖNTEMLER ...................................................................................... 24 

4. BULGULAR .............................................................................................................. 28 

5. TARTIġMA ............................................................................................................... 41 

6. ÖZET ......................................................................................................................... 47 

7. SUMMARY ............................................................................................................... 48 

8. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 49 

iv

SĠMGELER ve KISALTMALAR 

% : Yüzde olarak oran 

AlF 6 Na 2 : Kriyolit 

ALT : Alanin aminotransferaz 

Ao : Aort çapı 

Ark. : Arkadaşları 

AST : Aspartat aminotransferaz 

Ca : Kalsiyum 

CaF : Kalsiyumflorid 

cGMP : 3‟-5‟-siklikguanozinmonofosfat 

DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü 

EDV : (End diastolic volume = Diastol sonu volüm) 

EKG : Elektrokardiyografi 

EKO : Ekokardiyografi 

ESV : (End systolic volume = Sistol sonu volüm) 

Hb : Hemoglobin 

HF : (High frequency = Yüksek frekans) 

HR : (Heart rate = Kalp hızı) 

Htc : Hematokrit 

IQ : (Intelligence Quotient =Zeka ölçü birimi) 

IVS : İnterventriküler septum 

K 

: Potasyum 

KHD : Kalp hızı değişkenliği 

LDH : Laktat dehidrogenaz 

LF : (Low frequency = Düşük frekans) 

L 

: Litre 

MCH : (Mean corpuscular hemoglobin = Ortalama eritrosit hemoglobini) 

MCHC : (Mean corpuscular hemoglobin concentration = Ortalama eritrosit 

hemoglobin konsantrasyonu) 

MCV : (Mean corpuscular volume = Ortalama eritrosit volümü) 

mg : Miligram 

µg : Mikrogram 

v

µmol 

MPV 

msn 

Na 

NaF 

OH 

P 

Pd 

pH 

PLT 

ppm 

PR 

PNN50 

QRS 

QT 

QTd 

QTc 

QTcd 

RBC 

RDW 

RMSSD 

SD 

: Mikromol 

: (Mean platelet volume = Ortalama trombosit hacmi) 

: Milisaniye 

: Sodyum 

: Sodyumflorid 

: Hidroksil radikali 

: Elektrokardiyografik atriyum depolarizasyonu 

: P dispersiyonu 

: Hidrojen konsantrasyonunun eksi logaritması 

: (Platelet = Trombosit sayısı) 

: Parts per million 

: Elektrokardiyografik sinoatriyal nod- venriküle geçiş süresi 

: RR>50 msn üzerinde olanların farkının yüzdesi 

: Elektrokardiyografik ventrikül depolarizasyonu 

: Elektriksel sistol 

: QT dispersiyonu 

: Düzeltilmiş QT 

: QTc dispersiyonu 

: (Red blood cell = Kırmızı kan hücresi) 

: (Red cell distribution width = Kırmızı küre dağılım aralığı) 

: Ardışık RR aralıkları farklılıklarının karelerinin toplamının karekökü 

: (Standard deviation=Standart sapma) 

SDANN/5da : 5 dk‟lık kayıtlarda ortalama RR intervalinin standart sapması 

SDNNIDX 

SDNN/5da 

sol A 

sol VAD 

SPSS 

sT3 

sT4 

SVDSÇ 

SVEF 

: Her bir 5 dakikalık NN intervallerinin standart deviasyonunun 

ortalaması 

: 5 dakikalık histogramların ortalamasının standart sapması 

: Sol atriyum 

: Sol ventrikül arka duvar kalınlığı 

: Sosyal bilimler için istatistik programı 

: Serbest Triiyodotironin 

: Serbest Tiroksin 

: Sol ventrikül diastol sonu çapı 

: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 

vi

SVSSÇ 

T 

TDBK 

TSH 

VKĠ 

WBC 

: Sol ventrikül sistol sonu çapı 

: Elektrokardiyografik ventrikül repolarizasyonu 

: Toplam demir bağlama kapasitesi 

: Tiroid stimülan hormon 

: Vücut kitle indeksi 

: Beyaz küre sayısı 

vii

RESĠMLER DĠZĠNĠ 

Resim 1: Kontrol grubundaki hastalarımızın diş görünümü .......................................... 29 

Resim 2: Grup 1‟deki olgularımızın diş görünümü ....................................................... 30 

Resim 3: Grup 2‟deki olgularımızın dişlerindeki renk değişikliği ................................. 31 

viii

TABLOLAR DĠZĠNĠ 

Tablo 1: Olguların demografik özellikleri ve idrar flor değerleri .................................. 32 

Tablo 2: Olguların tiroid fonksiyon testleri ................................................................... 33 

Tablo 3: Olguların kan biyokimyasal değerleri ............................................................. 34 

Tablo 4: Olguların serum lipid değerleri ....................................................................... 35 

Tablo 5: Olguların tam kan sayımı değerleri ................................................................. 36 

Tablo 6: Olguların serum demir, demir bağlama, transferrin saturasyonu, ferritin 

değerleri .......................................................................................................................... 37 

Tablo 7: Olguların EKG bulgularının karşılaştırılması ................................................. 38 

Tablo 8: Olguların EKO bulguları ................................................................................. 39 

Tablo 9: Olguların Holter sonuçları ............................................................................... 40 

ix

1. GĠRĠġ ve AMAÇ 

Flor, toprak, su, kaya, hava, bitki ve hayvanlarda değişik miktarlarda bulunan bir 

halojendir. Vücut için gerekli elementlerden biri olan flor, başlıca kemik ve dişlerde 

depolanır. Normal şartlar altında insanlar günlük olarak zararlı olmayacak miktarlarda 

florlu bileşikleri alırlar. Yüzey sularında bulunan floridler, vücuda alınan florun en 

büyük kaynağıdır. Uzun süre günlük olarak alınan flor miktarı güvenlik eşiğini aşacak 

olursa florozis olarak bilinen kronik flor zehirlenmesi ortaya çıkar. Yüzey sularındaki 

yüksek florid düzeyi, dünyanın çeşitli bölgelerinde florozise sebep olarak yaygın bir 

halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır (1-3). 

Isparta ili endemik florozis bölgeleri arasında yer almaktadır. Florozis, 1970‟li 

yıllarda Isparta halkının % 70‟e yakınında tespit edilmiştir (4). Son yıllarda Eğirdir 

gölü suyunun şehir şebeke suları ile karıştırılması sulardaki flor oranlarını azaltmıştır, 

fakat halen, özellikle Yenice ve Dere mahallelerinde yüksek flor miktarı içeren içme 

suyu tüketilmeye devam edilmektedir (5). 

Flor elementi başta diş ve iskelet sistemi olmak üzere birçok sistemi 

etkilemektedir (6-8). Florun kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri ile ilgili 

çalışmalar daha çok hayvan deneyleri ile olup, erişkinlerde yapılan bazı çalışmalarda 

flor fazlalığının elektrokardiyografik (EKG) değişiklikleri ile ölümcül aritmilere neden 

olabileceği gösterilmiştir (9). 

Literatüre bakıldığında florozisli çocuklarda kardiyovasküler yan etkileri 

değerlendiren bir çalışmaya rastlayamadık. Bu çalışmada, çocuklardaki florozisin P, 

QT ve QTc dispersiyonları ile kalp hızı değişkenliğine olan etkilerini araştırmayı 

amaçladık. 

1

2. GENEL BĠLGĠLER 

2.1. Flor 

2.1.1. Flor Elementi 

Flor, soluk sarı-yeşil renkli irritan halojen ailesine mensup, tepkimeye eğilimli 

bir ametaldir. Element halinde 2 atomlu moleküllerden oluşur. İyonik ya da bileşik 

(florospar, floroapatit) halinde bulunur. Flor gazı su ile birleşerek, hidroflorik asidi 

oluşturur. Flor elementi gaz halinde özellikle uranyum ile birlikte nükleer santrallerde 

kullanılır (10). 

Flor elementi, yüksek elektronegatif bir özelliğe sahip olduğundan, doğada diğer 

elementlerle birleşerek tuz formunda bulunur. Flor elementinin başka bir elementle 

yaptığı tuz, “florid” olarak tanımlanır. Bu tuzlar, sodyum florid (NaF) ve kalsiyum 

florid (CaF 2 ) gibi solid maddelerdir. Floridlere diğer örnekler ise suların 

florizasyonunda kullanılan florosialisik asit ve sodyum florosilikattır (10). 

Flor ve hidrojen atomundan oluşan hidrojen florid, renksiz ve koroziv olup, gaz 

ya da sıvı haldedir. Bu madde suda önemli oranda çözünür ve çözünmüş formuna 

hidroflorik asit denir. Ticari olarak hidrojen florid, en önemli flor komponentidir ve 

buzdolabı üretiminde yararlanılan florokarbon yapımında kullanılır (10). 

2.1.2. Flor Elementine Maruziyet ve Florozis 

Normal şartlar altında, insanlar ve hayvanlar zararlı olmayacak miktarlarda florlu 

bileşikleri alırlar. Ancak uzun süre günlük olarak alınan flor miktarı güvenlik eşiğini 

aşacak olursa kronik flor zehirlenmesi ortaya çıkar. Bu durum, florozis olarak bilinen 

hastalığa neden olur (1,2). Günlük hayatta kullanılan sular eser miktarda flor 

içermektedir. DSÖ‟ye göre içme sularında olması gereken optimal flor düzeyi 0,6 ppm 

olarak belirtilmiş ve farklı yayınlarda da bu oran en fazla 0,7-1,5 ppm olarak 

bildirilmiştir. DSÖ, içme sularında en fazla 1,5 ppm‟ e kadar florun kullanılmasına izin 

vermiştir. Belli miktarlarda günlük besinlerle alınan flor (DSÖ‟ye göre en uygun düzey 

0,6 ppm=mg/L) kemik ve diş gelişimi için faydalıdır. Bireyin yaşı, maruz kalınan 

bileşiğin dozu, bileşikteki flor yüzdesi alınış şekli, maruz kalma süresi, mide asiditesi, 

diyetteki organik ve inorganik bileşikler florozis üzerinde etkilidir (11). 

2

Yapılan araştırmalarda, Türkiye‟nin çeşitli bölgelerinde içme sularındaki yüksek 

flor içeriğine bağlı olarak artmış dental florozis insidansına dikkat çekilmiştir (12,13). 

Floridler doğal olarak yerkabuğunda ve toprakta; az miktarda ise su, hava, 

bitkiler ve hayvanlarda da bulunduğu için, soluduğumuz havayla, içtiğimiz suyla ve 

yediğimiz yemeklerle floridlerden az miktarlarda alırız (14). 

Topraktaki florid oranı ortalama 200–300 ppm‟dir. Florid rezervlerinin olduğu 

yerlerde, fosfatlı gübrelerin kullanıldığı topraklarda ve endüstri merkezlerinde bu 

oranlar çok daha yüksektir (15). 

Normalde floridler havada çok az miktarda bulunur. Genel olarak şehir 

çevrelerinden alınan örneklerde 1 µg/m 3 ‟ten az, kırsal kesimlerde ise daha azdır. Fakat 

yüksek ısıların kullanıldığı fabrika çevreleri ile floridlerle ilişkili endüstri bölgelerinde 

(alüminyum, fosforlu gübre fabrikaları) solunan havadaki florid miktarı çok daha 

fazladır (15). 

Özellikle elektronik endüstrisi, hidrojen floridin kullanıldığı televizyon katot 

tüpleri, alüminyum ve fosfat gübre sanayileri gibi fabrikalarda çalışan işçiler yüksek 

oranlarda floridlere maruz kalmaktadırlar. Burada flora maruz kalma çoğunlukla 

hidrojen florid ya da florid içerikli tozların solunması ile olmaktadır (16). 

2.1.3. Flor Elementinin Toksikokinetiği 

Florid bileşikleri, insan ve hayvanlarda gastrointestinal sistemden hızlı ve etkili 

bir şekilde emilir. Sodyum florid alımından kısa bir süre sonra kan flor düzeyi hızlı bir 

şekilde yükselmeye başlar ve 30–60 dakika içinde pik plazma konsantrasyonuna ulaşır 

(17, 18). Flor, ağız mukozasında emilime uğramadan mideye geçer ve yaklaşık %20‟si 

mideden olmak üzere, ağırlıkla ince bağırsaklardan pasif diffüzyon yoluyla emilir. 

Çalışmalarda „sodyum florid‟, „hidrojen florid‟ gibi çözünebilir florid bileşiklerinin % 

80‟den fazla oranda emildiği; „kalsiyum florid‟, „alüminyum florid‟ gibi çözünürlüğü 

daha az olan bileşiklerin emilim oranının ise %10 düzeyinde olduğu tespit edilmiştir 

(18). 

Flor emilimini etkileyen birçok faktör vardır. Gastrik boşalmanın yavaşlaması 

flor emilim hızını yavaşlatırken, emilen toplam flor miktarını etkilemez (19). „Sodyum 

florid‟in yiyeceklerle beraber alınması emilim hızını yavaşlatır ama emilen toplam 

3

florid miktarını değiştirmez. Bunun tersine, „kalsiyum florid‟in besinlerle alınması, 

emilen florid miktarını arttırır (18). 

Flor emildikten sonra, kan yoluyla proteinlere bağlanmaksızın tüm vücuda 

dağılır. Vücutta flor büyük oranda kalsifiye dokularda birikir. Vücuttaki florun % 

99‟unun kemik ve dişlerde biriktiği gösterilmiştir (20). Pineal bezde de hidroksiapatit 

tarzında flor biriktiği gösterilmiştir (21). Kemiklerde flor birikirken hidroksiapatitin 

hidroksil iyonu ile birleşerek „hidroksifloroapatit‟ şeklini alır. Kemiklerde flor 

birikmesinin geri dönüşlü olduğu ve kemiklerin yeniden yapılanma sürecinde florun 

iyonik formunun interstisiyel alan ile kemik yüzeyine bırakıldığı gösterilmiştir (22). 

Günlük 2 mg/kg florid alan domuzlarda yapılan bir çalışmada, florun biyolojik 

yarılanma ömrünün yaklaşık 60 gün olduğu bulunmuştur (23). 

Doku flor düzeylerinin homeostatik olarak ayarlanmadığı ve plazma flor 

düzeyinin direkt olarak alınan florid miktarına bağlı olduğu tespit edilmiştir (17). İçme 

sularında < 0,1 ppm gibi düşük değerlerde florid içeren bölgelerde ortalama plazma 

flor düzeyinin 0,4 µmol/L (7,5 µg/L) olduğu tespit edilmiştir. İçme sularındaki oran 

0,9–1,0 ppm olduğu zaman, plazma düzeyinin yaklaşık 1µmol/L (19 µg/L) olduğu 

gözlenmiştir (24). 

Kemik flor düzeyinin; yaş, daha önce maruz kalınan flor miktarı ve kemik 

döngüsüne bağlı olduğu bildirilmiştir (24). 

Oral yolla alınan florun esas atılım yeri böbreklerdir. Bütün flor bileşikleri 

özellikle idrar, dışkı ve ter ile vücuttan atılır (25). İdrardaki flor konsantrasyonu flor 

yükünü göstermede kullanılan yaygın bir yöntemdir. Günlük alınan florun % 18-35‟i 

idrarla atılmaktadır. Plazmadan glomerüllere geçen flor, değişik oranda tübüler geri 

emilime uğramaktadır. Yaş, idrar pH‟sı ve glomerüler filtrasyon hızı gibi faktörler flor 

atılımını etkilemektedir (26). 

Çocukluk yaş grubunda yapılan bir çalışmada, içme suyundaki 0,7 ppm 

düzeyindeki florun % 17,6 oranında diş değişikliğine yol açtığı gösterilmiştir (27). 

Diğer bir çalışmada da spot idrardaki flor düzeyi ile içme suyundaki flor düzeyinin 

yakın olduğu bulunmuştur (28). Bu bilgiler ışığında, spot idrarda flor düzeyinin 0,6 

ppm‟den fazla olması „yüksek flor düzeyi‟ olarak kabul edilmektedir (1,29). 

4

2.1.4. Isparta Ġlinde Flor 

Yapılan araştırmalarda Türkiye‟nin çeşitli bölgelerinde içme sularındaki yüksek 

flor içeriğine bağlı olarak artmış dental florozis insidansına dikkat çekilmiştir (15,30). 

Göller Bölgesinde yapılan araştırmalar da bu bölgenin endemik florozis bölgelerinden 

biri olduğunu göstermiştir (25,31,32). Isparta‟da 1976 yılında yapılan bir çalışmada; 

toplam nüfusun % 69‟unun içme sularıyla yüksek florid düzeylerine maruz kaldığı 

tespit edilmiştir (4). Oruç ve ark. (33) 1983 yılında, Isparta‟nın muhtelif noktalarındaki 

çeşmelerinden su numuneleri alınarak Isparta Halk Sağlığı Laboratuvarı‟nda yaptıkları 

ölçümlerde, su kaynaklarının yüksek oranlarda florid saptamışlardır. Florozis 

tehlikesinin önceki yıllara göre azalmakla beraber hala devam ettiğini bildirmişlerdir. 

Öztürk ve ark. (5), 2002 yılında yaptığı bir araştırmada, Isparta il merkezindeki şehir 

şebeke suyunda florid seviyelerindeki eskiye göre düşüşün, 1995 yılından itibaren 

florid seviyesi düşük olan Eğirdir göl suyunun kullanılmaya başlamasına bağlı olduğu 

kanısına varmışlardır. İl merkezindeki eski su kaynakları (Andık Deresi kaynağı 

ortalama 3,8 mg/L ve Gölcük gölü kaynağı ortalama 1,8 mg/L) dışındaki tüm suların, 

florid seviyelerinin limit değerin üzerinde olmadığını bulmuşlardır. 

Florozis oluşumunda toprak yapısı da etkili olabilmektedir. Ülkemizde florozis 

saptanan bölgeler genellikle volkanik veya florid rezervleri bulunan yöreler ile sanayi 

kuruluşları çevresini kapsamaktadır (13). Flor bileşikleri doğal ya da endüstriyel 

kaynaklardan çevreye bulaşmaktadır. Dünyada büyük oranlardaki florid rezervleri; 

Güney Afrika Cumhuriyeti, Amerika Birleşik Devletleri, Çin, Fransa, İspanya, İtalya, 

Kenya, Meksika ve Rusya‟da bulunmaktadır. Türkiye‟deki florid yatakları ise; Pirinçlik 

(Diyarbakır), Lalapaşa (Edirne), Keban (Elazığ), Beylikova (Eskişehir), Şebinkarahisar 

(Giresun), Felâhiye (Kayseri), Kaman ve Çiçek Dağı (Kırşehir), Tavşanlı, Simav 

(Kütahya), Kuluncak (Malatya), Divriği ve Yıldızeli (Sivas) ile Akdağmadeni, Şefaatli 

ve Yerköy‟de (Yozgat) bulunmaktadır (13,25). 

2.1.5. Floridlerin Oral Maruziyet Sonrasında Sağlık Üzerine Olan Etkileri 

Hidrojen florid ve flor, gaz halinde bulunduklarından dolayı maruziyetleri sadece 

solunum yolu ile olabilir. Hidroflorik aside oral maruziyet ise oldukça nadirdir. Oral 

maruziyetlerin çoğu florid tuzları ile meydana gelmektedir (34). 

5

Floridlerin oral toksisitesi hayvanlarda ve insanlarda birçok kez araştırılmıştır. 

İnsan verileri sıklıkla floridli sulara maruz kalan bireyler üzerinde iskelet, diş ve kanser 

etkilerini inceleyen epidemiyolojik araştırmalar şeklindedir. Florosialisik asit ve 

sodyum florosilikat, içme sularının florlanması için kullanılan florid bileşikleridir. Diş 

temizliği ürünlerinde kullanılan en önemli florid ise monoflorofosfattır. Çalışmaların 

yapıldığı içme sularında, doğal olarak yüksek düzeyde flor bulunan toplumlarda ise 

maruz kalınan bileşik sodyum floriddir (34). 

Sodyum floridin ölümcül etkilere sahip olduğu uzun zamandır bilinmektedir. 

Yüksek dozlarda akut maruziyet sonucunda, ölüm öncesinde ani başlangıçlı bulantı, 

kusma, kramp tarzında karın ağrısı ve ishal bildirilmiştir. Bazı olgularda ise klonik 

konvülziyonlar ve pulmoner ödem gözlenmiştir (35). Bu olguların çoğunluğu, sodyum 

florid içerikli insektisitlere, kabartma tozu ya da un zannederek maruz kalmış kişilerdir. 

Hodge ve ark. (36), sodyum floridin ölümcül dozunu 5–10 gr (32–64 mg 

sodyumflorid/kg) olarak rapor etmişlerdir. 

Floridlere oral maruziyet sonrası insan ve hayvanlarda endokrin, gastrointestinal, 

hematolojik, kas-iskelet sistemi, hepatik, renal, respiratuvar, kardiyovasküler, 

immünolojik ve lenforetiküler, nörolojik, reprodüktif, gelişimsel etkiler incelenmiştir. 

2.1.5.1. Endokrin Etkileri 

Yapılan bir çalışmada, içme suyuyla yüksek dozda flor verilen sıçanlarda; 

azalmış T4 düzeyleri ile artmış T3 uptake oranları saptanmıştır (36). Farelere 3,2 

mg/kg flor vererek yapılan bir çalışmada tiroid bezinin iyot uptake oranının önemli 

ölçüde azaldığını göstermişlerdir (37) . 

Hindistan‟da, içme sularında yüksek florid bulunan yerleşim birimlerinde 

yaşayan bireylerin, serum T4 düzeylerinin önemli ölçüde arttığı, serum T3 ve TSH 

düzeylerinde anlamlı farklılıklar olmadığı, serum epinefrin ve norepinefrin 

düzeylerinin arttığı tespit edilmiştir (38). Bir çalışmada da yüksek flor düzeyinde T3, 

T4, TSH, radyoaktif iyot uptake‟i değerlendirilmiş ve TSH‟ nın arttığı, T3‟ün azaldığı 

saptanmıştır (39). Aynı çalışmada, idrar flor düzeyinin vücuttaki flor düzeyindeki 

değişiklikleri belirlemede önemli olduğu saptanmıştır. Yapılan bir çalışmada, 13 

bölgede inspeksiyonla guatr prevelansı ile içme sularında iyot, flor ve sertlik ilişkisi 

6

araştırılmış, bölgeler arasında farklılıklar belirtilmekle birlikte florun guatr 

yapabileceği kanısına varılmıştır (40). 

Florun kalsiyum, kalsitonin, paratiroid hormon düzeylerine etkileri hakkında 

çeşitli çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar saptanmıştır (41,42). Florun, 

gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimini azaltarak ve kalsiyuma bağlanarak 

hipokalsemi yapabileceği, eğer kalsiyum alımı da yetersiz olursa sekonder parathormon 

artışına yol açabileceği belirtilmiştir. Hindistan‟da yapılan bir çalışmada 6–12 yaş 

grubu çocuklarda, paratiroid hormon düzeyleri ve içme suyundaki florid 

konsantrasyonu arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Ancak bu ilişki çok yüksek flor 

konsantrasyonlarında olup, tüm gruplarda ortalama serum kalsiyum konsantrasyonu 

normal sınırlarda saptanmıştır (43). 

Florun glukoz metabolizması üzerine etkisine yönelik yapılan bir çalışmada, 

endemik florozis bölgesinden 15–30 yaşında 25 genç ve kontrol grubu alınmış, florozis 

bölgesinde, % 40 oranında geri dönüşümlü olarak glukoz metabolizmasında bozulma 

ve özellikle açlık serum glukozunda kontrollere göre yükseklik saptanmıştır (44). 

2.1.5.2. Gastrointestinal Sistem Etkileri 

Akut ve kronik maruziyet sonrasında gastrointestinal sistemde bulantı, kusma ve 

karın ağrısı gözlenir. Sodyum florid, hidroflorik asit formuna dönüşerek, gastrik 

irritasyona neden olur. Endoskopi ve biyopsi ile sodyum floridin gastrik mukozalarda 

peteşiler ya da erozyonlar yaptığı gösterilmiş, histolojik incelemede irritasyon 

bulgularına rastlanmıştır (18). Aşırı flor alımının oksidatif stresi, lipid peroksidayonunu 

arttırdığı ve antioksidan enzim aktivitelerini azalttığı gözlenmiştir. Bir çalışmada da 

400 mg/kg florid verilen domuzların karaciğerlerinde apoptozis bulguları saptanmıştır 

(45). 

2.1.5.3. Hematolojik Etkileri 

Deneysel kronik flor zehirlenmesi oluşturulan koyunlarda eritrosit, lökosit sayısı, 

hemoglobin ve hematokrit değerlerinde hafif bir azalma, nötrofil oranında hafif bir 

artma, diğer hücre oranlarında ise bir değişiklik olmadığı bildirilmiştir (46). 

Hayvan çalışmalarında florun eritrosit sayısı, hemoglobin, hematokrit ve MHC 

değeri ile MCHC‟ de önemli bir azalmaya, MCV‟ de ise artmaya neden olduğu, ayrıca 

7

lenfositlerde artışa sebep olduğu, nötrofil ve monositlerde ise azalmanın görüldüğü 

vurgulanmaktadır (47). 

Akut flor zehirlenmesinde lenfosit, eritrosit, hemoglobin ve hematokrit 

değerlerinde azalma, buna karşılık nötrofil ve eozinofil oranlarında artma 


Eren ve ark. (49), 4 ay boyunca 100 ppm florlu su verdikleri farelerde beyaz küre 

sayısında azalma ile eozinofil sayısında artma saptamışlardır. 

Çeşitli hayvan deneylerinde de kan tablosu üzerine florozisin değişik etkileri 

olabileceğine dikkat çekilmektedir. Kısıtlı sayıda yapılan insan çalışmalarında değişik 

sonuçlar elde edilmiştir. 

2.1.5.4. Kas-Ġskelet Sistemi Etkileri 

Kas-iskelet sistemi, florun birincil depolanma yeri olduğundan, yararlı ve zararlı 

etkilerinin en sık gözlendiği yerdir. Florozisin diş üzerine etkileri daha erken dönemde 

ortaya çıkarken, kemikler üzerine olan olumsuz etkileri daha geç dönemde ortaya 

çıkmaktadır. 

Floridlerin yeterli oranda alınması ile, ağız içindeki Streptococcus mutans gibi 

bakterilerin asit üretiminin engellendiği ve diş çürüklerinin azaldığı bilinmektedir (50). 

Bununla beraber, diş gelişiminin olduğu dönemlerde (1–8 yaş) yüksek dozlarda 

alındığında dişlerde “dental florozis” denilen tablo oluşur (51). Klinik olarak lekelenme 

ve çukurlaşma şeklinde olup, bu lezyonlar ileri dönemde mine tabakasında zararlara 

yol açar. Mine tabakasındaki bu değişiklikler, düşük A ve D vitamini ile düşük 

proteinli diyetteki opasitelere benzer. Altı-sekiz yaşından sonra florid alımı, dental 

florozise yol açmaz. Seksen sekiz dental florozis çalışmasının incelendiği bir meta 

analizde içme sularındaki florid düzeyleri ile dental florozis varlığı ve ciddiyeti 

arasındaki ilişki gösterilmiştir (52). Vignarajah‟ın (53) 12–14 yaş grubu çocuklarda 

yaptığı bir çalışmada da içme suyundaki 0,1–0,3 ppm ve 0,6–1,0 ppm flor düzeyleri 

karşılaştırılmış ve ilk grupta % 97 oranında diş değişikliği yok iken, ikinci grupta ise % 

87 oranında diş değişikliği saptanmıştır. 

Floridlerin, dişler üzerinde olduğu gibi kemikler üzerinde de yararlı ve zararlı 

etkileri vardır. Flor iyonları, hidroksil grubu alarak hidroksifloroapatit şeklinde kemik 

dokusunun mineral yapısına yerleşir ve bu yapının mimarisini değiştirir (54). Yapılan 

8

çalışmalarda, maruziyet sonrası oluşan büyük çaplı mineral bileşiklerinin kollajen ile 

güçlü bir şekilde etkileşime giremedikleri ve bu sebepten dolayı, kemiklerin strese 

karşı olan direncinin azaldığı belirtilmektedir (54). Bununla beraber, florun kemikler 

üzerindeki etkisi, kemik yapısına göre değişmektedir. Kortikal kemiklerden çok 

trabeküler kemikler üzerine daha erken başlangıçlı ve geniş etkileri vardır. Ayrıca flor, 

serum kalsiyumuna bağlanarak hipokalsemiye yol açar ve bu durumda kemik 

metabolizmasını etkiler (55). 

İskelet florozisi, kemiklerde florun aşırı ve orantısız şekilde birikmesi sonucu, 

kemiklerin dayanıklılığının azalması ve daha kırılgan bir hale dönüşmesidir. Erken 

belirtiler, eklemlerde sertlik ve ağrıdır. Ağır olgularda vertebral kolon tamamıyla rijid 

bir hal kazanır, kemik kırıkları, ligamanlarda sertlikler oluşur. Sıklıkla kifoz ya da 

lordoz da bu tabloya eşlik eder. İskelet florozisi, genelde oral yolla uzun süre yüksek 

doz floridlere ya da mesleki olarak kriyolit (AlF 6 Na 2 ) tozlarına maruziyet sonucu 

gelişir. İskelet florozisi olgularına sıklıkla Hindistan ve Çin‟de, florozisli bölgelerde 

malnütrisyonu olan bireylerde rastlanır. 

2.1.5.5. Renal Etkileri 

Bir çalışmada, aşırı florid alımının renal yetmezlikle ilişkili olduğu gözlenmiştir 

(56). Bir çalışmada ise ürolitiazis ve albüminüri insidansıyla, maruz kalınan flor 

miktarı arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (57). 

Öktem ve ark. (58), endemik florozisli çocuklarda yaptıkları bir çalışmada üriner 

elektrolit atılımlarında kontrol grubuna göre anlamlı farklılık bulmamışlardır. 

Bir çalışmada da, koyunlara tek doz intragastrik 9,5 mg/kg florid uygulamasından 

sonra, renal konjesyon saptanmıştır (59). Farelere günlük 1,9 mg/kg floridin içme 

suyuyla verilmesinden sonra, böbrek histolojisindeki değişikliklerin incelendiği bir 

çalışmada da, yaklaşık 45 gün sonra glomerüllerde kollajen oranının arttığı tespit 

edilmiştir. Ayrıca Bowman kapsülünün kalınlığında artış, tübüllerde ödematöz 

değişiklikler ve yaygın mononükleer hücre infiltrasyonu da gözlenmiştir (57). 

9

2.1.5.6. Respiratuvar Etkileri 

İnsan çalışmaları olmayıp, hayvan çalışmalarında akciğerlerde konjesyon, 

respiratuvar sistem epitelinde deskuamasyon ve akciğer parankiminde nekroz 


2.1.5.7. Ġmmünolojik ve Lenforetiküler Etkileri 

Amerikan Allerji Derneği‟nin yaptığı çalışmada içme sularının florlanması için 

kullanılan florid bileşiklerine karşı Tip I, II, III ya da IV alerjik reaksiyonlar 

gösterilmiştir (61). Tavşanlar üzerinde yapılan bir çalışmada günlük 4,5 gr/kg florid 

verilmesinin antikor titrelerinde azalmaya yol açtığı gözlenmiştir (62). Başka bir 

çalışmada da sodyum floridin ratlar üzerinde Peyer plakları ve mezenterik lenf nodları 

üzerinde hücresel artış yönünde etkileri olduğu gösterilmiştir (63). 

2.1.5.8. Nörolojik Etkileri 

İnsanlarda florun nörolojik toksisitesi üzerine olan bilgiler azdır. Çok yüksek doz 

floridlere maruz kalınması sonucunda tetani, parestezi, parezi ve konvülziyon gibi 

nörolojik bulguların ortaya çıktığı çeşitli olgu sunumlarında bildirilmiş ve bunların 

sebebi olarak hipokalsemi gösterilmiştir (59). 

2.1.5.9. Üreme Sistemine Etkileri 

Üreme sistemi üzerine olan etkilerine ait bilgiler sınırlıdır. Yapılan bir meta 

analizde içme sularındaki artmış florid düzeyi ile azalmış total fertilite oranı arasında 

istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Flor fazlalığının, dişi farelerde ve 

ineklerde doğurganlık oranını bariz ölçüde azalttığı, ayrıca ineklerde süt üretiminin 

azaldığı saptanmıştır (64). 

2.1.5.10. GeliĢimsel Etkileri 

Floridlerin plasentayı geçtiği, fetal ve plasental dokularda biriktiği gösterilmiştir. 

Çin‟de yapılan üç çalışmada, endemik olarak içme sularında yüksek florid bulunan 

bölgelerdeki çocukların zekâ gelişiminin, kontrol gruplarına göre anlamlı oranda düşük 

olduğu bildirilmiştir. Bunun yanında Meksika‟da yapılan bir çalışmada ise, içme 

10

sularında farklı florid düzeyleri bulunan bölgelerdeki çocukların IQ düzeyleri arasında 

anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (65–67). 

2.1.6. Florun Kardiyovasküler Etkileri 

Akut flor zehirlenmesinde başlıca, mide, bağırsak, akciğer, kalp, beyin, böbrek, 

sinir ve kaslarda florun kalsiyumu bağlayıcı ve çeşitli enzim sistemlerini inhibe edici 

etkisine bağlı olarak oluşan hipokalsemi, hiperkalemi ve hücresel hipoksi sonucu çeşitli 

bozukluklar ortaya çıkabilmektedir (9,68). Bunların en önemlileri kalpte hipokalsemiye 

bağlı olarak kalp kasının kasılma yeteneğinde azalma, aritmi, sistolik ve diyastolik 

fonksiyon bozuklukları şeklinde ortaya çıkmaktadır (9,68). Flor, serum kalsiyumuna 

bağlanarak hipokalsemiye neden olmaktadır. Hipokalsemi ise tetaniye, miyokard 

kontraktilitesinde baskılanmaya ve kardiyovasküler kollapsa yol açabilmektedir (9). 

Diğer taraftan ise hücre içinde hiperkalsemi meydana getirir. Hücre içinde hiperkalsemi 

oluşması, kalsiyum bağımlı potasyum kanallarını aktive ederek hücre içinden hücre 

dışına potasyum geçişine neden olur (68). Hücre dışında hiperkalemi oluşumu ise 

tekrarlayıcı ventriküler fibrilasyon ataklarına ve ölüme neden olmaktadır (68). 

Kalpte hipokalsemiye bağlı olarak kalp kasının kasılma yeteneğinde azalma, 

aritmi, sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklukları şeklinde ortaya çıkmaktadır (69,70). 

Miyokardiyal kasılmayı başlatan iyon, membran depolarizasyonu sonucunda 

sarkolemma yoluyla hücre içine giren kalsiyumdur. Miyokardiyal hücrelerdeki uyarıkasılma-gevşeme 

zincirinin mekanizması sitozole kalsiyum girişi ve çıkışı esasına 

dayanmaktadır (69). Florozis sonucu gelişmiş dilate (konjestif) kardiyomiyopatide 

görülen tipik bozukluklardan sol venrikül dilatasyonu, interventriküler septum ve arka 

duvar kalınlığında incelme, fraksiyonel kısalma ve ejeksiyon fraksiyonunda azalma 

gözlenmiştir (71,72). Akut flor zehirlenmesi sonucu oluşan dilate kardiyomiyopatinin 

sebebi olarak hipokalsemi gösterilebilir (73). Kalsiyumun flor tarafından tutulmasına 

bağlı olarak gelişen hipokalsemi sonucunda kalp kasının kasılma yeteneği azalmaktadır 

(74). Miyokard kasılmasının azalması ile atım volümü düşünce, kalp debisini normal 

hale getirmek ve hayati organlara kan akışını sağlamak için çeşitli telafi edici 

mekanizmalar aktive olmakta ve bunun sonucunda Frank-Starling yasasına göre sol 

ventrikül diyastol sonu hacmi ile atım hacminde artma meydana gelmektedir (69). 

11

Kronik olarak flora maruz kalan hayvanlarda nitrik oksit üretiminin arttığı 

gösterilmiştir (75,76). Yapılan çalışmalarda floridlerin intrasellüler kalsiyum miktarını 

arttırması ve bunun da iki yolla (hem direkt olarak nitrik oksit sentetaz enzimini 

indükleyerek hem de cGMP aracılığıyla yine bu enzimi aktive ederek) nitrik oksit 

düzeyini yükselttiği saptanmıştır (77–79). 

Farelere 6 ay boyunca 67–71 mg /kg/gün sodyum florid verilmesi ile miyokartta 

mineralizasyon gözlenmiş ve bazı dişi farelerde miyokardiyal dejenerasyona 

rastlanmıştır (80). Sodyum florid verilen tavşanlarda da miyokartta histolojik 

bozulmalar ve EKG değişiklikleri saptanmıştır (81). Bir çalışmada içme sularıyla 

yüksek oranda floridlere maruz kalan farelerin kalp dokularında miyosit nekrozu, 

fibrinolizis, sitoplazmada yaygın vakuol oluşumu, nükleuslarda ayrılmalar ve 

interstisyal inflamatuvar hücre infiltrasyonu saptanmıştır (82). Bu bulgular daha önce 

yapılan çalışmalar ile uyumlu bulunmuştur (80,81). Doğal ortamlarında yüksek düzeyde 

floridlere maruz kalan koyunlar üzerinde yapılan elektrokardiyografik çalışmada sinüs 

bradikardisi ve PR mesafesinde uzama tespit edilmiştir (83). Bu bulgular Takamori ve 

ark.‟nın (84) endemik florozis bulunan bölgelerde yaşayan Japon halkı üzerindeki 

çalışması ile benzerlik taşımaktadır. 

Çin‟in içme sularında yüksek florid bulunan bölgelerinde (4,1–8,6 ppm) yaşayan 

iskelet florozisli bireylerinde kontrol grubuna (içme suyunda 0,1–0,6 ppm florid) göre 

anlamlı oranda fazlaca elektrokardiyografik değişiklikler saptanmıştır. Xu ve ark.‟nın 

(85) yaptığı bu çalışmada EKG bulguları (sinus ritim düzensizlikleri, sinüs bradikardisi, 

düşük voltaj, ST ve T dalga değişiklikleri) bildirilmiştir. Aşırı flora maruz kalmış metal 

endüstrisi işçilerinde sinüs aritmisi ve/veya bradikardisi ile değişik ileti bozuklukları, T 

dalga değişiklikleri, prematür atriyal atımları ve miyokardiyal iskemi bulguları 

saptanmıştır (86). Bildik ve Çamas (87), florozisin değişik karaciğer enzimlerine etkisini 

ve iyot metabolizmasına etkisini koyun deneylerinde incelemişlerdir. 

Bir çalışmada farelerde tiroid bezinin etkilendiği saptanmış ve bunun flor alımı ile 

doğru orantılı olduğu, florun tiroid bezine yüksek afinitesi olduğu gösterilmiştir (88). 

Tiroid bezindeki yüksek derecede flor birikiminin, kronik florozisli hastalarda T3 ve T4 

hormon seviyelerinin azaldığı gözlenmiştir. Kanda proteine bağlı iyot ile T3 ve T4 

seviyelerinin azalması metabolik hızı %30–40 oranında azalttığı tespit edilmiştir 

(88,89). Bir köpek deneyinde, kronik florozisli köpeklerde sinüs bradikardisi, P-Q 

12

intervalinde uzama, T süresi ve yüksekliğinde artma, kalp hızında azalma saptanmıştır 

(90). Deneysel tavşan çalışmaları yapan Shashi ve ark. (81), değişik miktarlarda 

uyguladıkları florun tavşan kalp dokularındaki etkilerini 3,5 ay sonunda histopatolojik 

olarak incelediklerinde, miyokartta fibrotik nekroz, çekirdeklerde çözülmeler, 

fibrinolizis ve artmış vakuolizasyonlar gözlemlemişler ve miyokardiyal hücrelerdeki 

zedelenmenin uygulanan flor dozu ile doğru orantılı olduğu yargısına varmışlardır. Zhan 

ve ark. (45), uzun süre yüksek doz flora maruz kalan domuzlarda serum malondialdehid 

ve nitrik oksit seviyelerinin anlamlı derecede arttığını ve süperoksid dismutaz, glutatyon 

peroksidaz ve katalaz seviyesinin anlamlı derecede azaldığını göstermişlerdir. Oksijen 

radikallerinin lipid peroksidasyonu ile domuzlarda antioksidan sistemi harap ettiği ve 

bunun florun karaciğer gibi yumuşak dokularda oluşturduğu harabiyette önemli 

derecede katkısı olduğu sonucuna varmışlardır. 

İnsanlarda ve hayvanlarda yapılan çalışmalarda kronik flor maruziyetinin oksidatif 

stresi arttırdığı tespit edilmiştir (91). Oksidatif stresteki artışın glutation peroksidaz ve 

süperoksid dismutaz aktivitelerinin azalması ile oluştuğu gösterilmiştir (92). Akdoğan 

ve ark. (93), yaptıkları bir çalışmada, florid verilen tavşanlarda glutatyon peroksidaz ve 

süperoksid dismutaz aktivitelerinin azaldığını ve bunun yumuşak doku hasarına yol 

açtığını göstermişlerdir. 

Hayvan deneylerinde yüksek dozda flor verilmesini takiben aritmiler ve kan 

basıncında düşme saptanmıştır (94,95). 

Okushi‟nin 1954 yılında yaptığı bir çalışmada, içme suları ile yüksek düzeyde flor 

alan çocuklarda EKG değişiklikleri ile kalpte büyüme saptamış fakat bunun sebebini 

açıklayamamıştır (96). 

Okushi‟nin bir çalışmasında (80), 132 gün süre ile 10–100 mg sodyum florid oral 

yolla verilen tavşanlarda miyokard hücrelerinde şişmeler, yuvarlak hücre infiltrasyonu, 

adventisya tabakasında kalınlaşma, yaygın hemoraji, miyokartta vakuolar ve kolloid 

dejenerasyon saptamıştır. Değişiklikler dış kardiyak duvarda, miyokard kasının içinde 

papiller kaslarda daha belirgindir. Takamori ve ark. (84), 0,5 ve 6,2 ppm olan iki ayrı 

Japon köyünde yaptığı bir çalışmada miyokard hasarının gelişmesine sekonder kardiyak 

dilatasyon elektrokardiyografik olarak saptamışlardır. Aynı çalışmada dişlerdeki renk 

değişikliği oranı ile kardiyak dilatasyon oranı arasında doğru bir orantı olduğu 

saptanmıştır. 

13

Muller ve Block (97), akut florosilikat zehirlenmesinde miyokartta eritrositler ve 

lökositlerin diapedezi ile ödem geliştiğini, kalbin sağ tarafında genişleme olduğunu ve 

genel bir venöz hiperemi olduğunu gözlemlemişlerdir. Fasske (98), dejeneratif 

değişikliklerin başında kas liflerinde fragmantasyon olduğunu ve sarkolemmaların 

yerine fibröz yapıların geliştiğini gözlemlemiştir. 

Bir çalışmada da kalp kaslarının fragmantasyonu ve dejenerasyonu görülmüştür 

(81). Fakat sarkolemma yerine fibröz yapıların geliştiği görülmemiştir. Akut silikoflorid 

zehirlenmesine maruz kalmış hastalarda fibroz nekroz, çekirdeklerdeki çözülmeler, 

interstisiyel ödem, küçük kanamalar ve histiyosit, lenfosit ve granulosit infiltrasyonu 

saptanmıştır (99). Kısa süreli yüksek dozda flor verilmesi ile miyokartta oluşan yaygın 

harabiyet sonucu ölümcül ventriküler fibrilasyon geliştiği gözlenmiştir (9). Bu bulgular 

ışığında, sürekli güvenlik eşiğini aşmış seviyede flora maruz kalmanın kardiyovasküler 

sisteme zararlı olabileceği düşünülebilir. 

2.2. P Dalga Dispersiyonu 

P dalga dispersiyonu (Pd) EKG indeksi olarak son zamanlarda kullanılmaya 

başlanmıştır. Pd, atriyal aritmileri tahmin etmede kullanılmaktadır (124). Sağlıklı 

bireylerde diurnal değişim gösterir. Yaz aylarında daha kısa, kış aylarında daha uzundur 

(125). Pd, en sık, atriyal fibrilasyon riskini değerlendirmek amaçlı kullanılır. Atriyal 

fibrilasyon gelişme riskini belirlemek için klinik özelliklerin yanı sıra elektrofizyolojik 

ve elektrokardiyografik değerler de araştırılmıştır. Atriyal iletim anormallikleri ile 

atriyal fibrilasyon oluşumu arasındaki ilişki iyi bilinmektedir (126). Atriyal fibrilasyona 

yatkın atriyumlarda sinus uyarımının homojen şekilde yayılmaması, intraatriyal ve 

interatriyal iletim zamanının uzaması elektrofizyolojik özelliklerdir (127,128). Yapısal 

ve elektrofizyolojik olarak heterojen olan miyokardiyumun erken gelen uyarıya tek 

yönlü bir blok oluşturma olasılığının yüksek olması, atriyal reentrinin başlamasında 

etkin rol oynamaktadır (129). 

Değişik çalışmalarda Pd‟nin prediktif değeri, bilinen kalp hastalığı ve 

hipertansiyonu olmayan, koroner arter hastalıklarında yüksek bulunmuştur. Ayrıca 

atriyal fibrilasyon gelişimini tahmin etmede duyarlılık ve özgüllüğünün yüksek olduğu 

görülmüştür (130). P dalga süresi birçok çalışmada büyüteçler ve cetveller kullanılarak 

elle ölçülmüştür. Bir çalışmada 12 derivasyonlu EKG‟de farklı yöntemleri 

14

karşılaştırarak P dalga sürelerini ölçmüşlerdir. Bu çalışmada üç değişik yöntem 

uygulanmıştır. Birinci yöntem, 12 derivasyonlu EKG çıktılarının büyüteç ile 

büyütülerek ve mekanik ölçüm aletleri kullanılarak yapılan kâğıt üstü ölçüm yöntemi, 

ikincisi EKG kaydının bilgisayara aktarılarak büyütülmesi ile elde edilen ekranda ölçüm 

yöntemidir. Diğeri de dijital ölçüm yöntemidir. P dalga sürelerinin değerlendirilmesinde 

bu üç yöntem arasında fark bulunmamıştır (131). 

Pd ile iliĢkili klinik durumlar 

1. Son dönem böbrek yetmezliğinde ve kronik hemodiyaliz yapılan hastalarda 

iyon dengesizliği veya diyalizin kendisi Pd‟ye neden olabilmektedir (132). 

2. Pd‟de artma kronik obstrüktif pulmoner hastalıklarda atriyal fibrilasyon 

gelişimi için habercidir (133). 

3. Açık kalp ameliyatlarının 2. ve 3. günlerinde Pd en yüksektir ve bu dönem 

atriyal fibrilasyon gelişimi için en riskli dönemdir (134). 

4. Sekundum atriyal septal defekti olan hastalarda defektin büyüklüğü ve sağ 

atrial dilatasyon derecesi ile atrial ileti bozukluğu arasında doğru orantı vardır 

ve bu da artmış Pd olarak bulgu vermektedir (135). 

5. Pd, perkutan transluminal koroner anjioplasti esnasında gelişen akut iskemi ile 

yakından ilişkilidir (136). 

6. Sol atriyumun mikro yapısındaki bozukluklar atriyal miyokardın kasılmasını 

bozmaktadır, bu da Pd artışına neden olup, atrial fibrilasyon sıklığını 

artırmaktadır (137). 

7. Hipertansiyonlu hastalarda atrial elektriksel dengesizlik Pd‟nin artmasına ve 

atriyal fibrilasyon gelişimine neden olmaktadır (138). 

8. Düzeltilmiş Pd, kardiyak organ nakli yapılmış hastalarda rejeksiyon riskini 

değerlendirmekte kullanılmaktadır (139). 

9. Pd, idiyopatik atriyal fibrilasyon gelişimini tahmin etmede kullanılır (140). 

10. Aort darlığında P dalga süresi ve Pd‟nin anlamlı şekilde yüksek olduğu 

izlenmiştir (141). 

11. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda Pd‟de artış gözlenmiştir (142). 

12. Anjinal ataklar sırasında ve ağrısız dönemde kaydedilen P dalga 

dispersiyonları karşılaştırılmış ve Pd‟nin miyokardiyal iskeminin bir 

göstergesi olduğu kabul edilmiştir (143,144). 

15

Erişkinlerde yapılan bir çalışmada, Pd‟nin 40 msn‟ den uzun olması halinde 

duyarlılık % 83 ve özgüllük % 85 olarak bulunmuştur (131). 

2.3. QT ve QTc Dispersiyonu 

QT, QRS başından T dalga sonuna kadar olup ventrikül depolarizasyonu ile 

repolarizasyonunu içerir. Elektriksel sistol olarak da adlandırılır. Oniki derivasyonlu 

EKG kullanılarak maximum ve minimum QT arasındaki farkın değerlendirilmesine QT 

dispersiyonu (QTd= QT maximum-QT minimum) denir. Bu, bize miyokard 

fonksiyonları açısından daha güvenilir sonuçlar vermektedir. QTd, ventriküler 

repolarizasyon heterojenitesinin indirekt göstergesidir (100,101). 

QT intervali ve QTd hesaplamaları, günümüzde ventriküler repolarizasyonu 

ölçmenin invazif olmayan bir yöntemi olarak kullanılmaktadır. QTd, aksiyon 

potansiyelindeki bölgesel varyasyonların değerlendirilmesinde kullanılmaktadır (101– 

103). 

Day ve ark.(104) tarafından ilk defa 1990 yılında, 12 derivasyonlu standart 

EKG‟de bu dispersiyon uygulanmaya başlanmıştır. Tutar ve ark. (105) da Türk 

çocuklarındaki normal QT ve QTc dispersiyonunu (QTcd) belirlemek amaçlı bir 

çalışma yapmış ve Türk çocuklarının normal değerlerini belirlemişlerdir. 

QT intervali tek derivasyondan değerlendirildiğinde düşük amplitüdlü T dalgaları, 

U dalgası, P dalgası ve küçük bifazik T dalgası nedeni ile yanlış ya da standart 

olmayan sonuçlar verir. Tek derivasyonda QT intervali değerlendirmesinin hayatı tehdit 

edebilecek ventriküler aritmiler açısından bir fikir vermesi de mümkün değildir (106– 

108). QTd, ventriküldeki bölgesel değişiklikleri yansıtabilmektedir (109). 

QT aralığı her derivasyonda o lokalizasyona uyan ventriküler miyokardın 

elektriksel aktivasyon ve istirahat toplam süresini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak 

değişir. Taşikardi QT aralığının kısalmasına neden olurken, bradikardi uzamasına neden 

olur. Bu nedenle QT süresinin beklenen değerlerde olduğunu veya anormal olarak 

uzadığını göstermek için kalp hızı hesaplanmalıdır. 

Düzeltilmiş QT kalp hızı dikkate alınarak hesaplanır, bu amaçla geliştirilmiş 

değişik formüller bulunmaktadır. En sık Bazzett formulü kullanılmaktadır. 

16

Bazzett formülü (110) : 

QTc=QT/√RR 

Hodges formülü (111) : 

QTc=QT +1.75(hız–60) 

Fredericia formülü (112) : 

QTc = QT/3RR 

Framingham formülü (113) : 

QTc = QT + 0.154 (1 − RR). 

QTd‟nin miyokard repolarizasyonundaki bölgesel heterojeniteyi gösterdiği kabul 

edilir. Homojen olmayan miyokard repolarizasyon zamanının nedeni; bölgesel ileti 

yavaşlaması veya ileti yolu değişmesi sonucu aksiyon potansiyel süresindeki gecikme 

ile açıklanmaktadır. QTd ne kadar fazla ise ventriküler repolarizasyon homojenitesi o 

kadar azdır ve dolayısıyla ventriküler instabilite o kadar fazla demektir (106). 

Ventriküllerin farklı bölgelerindeki homojen olmayan ileti hızları veya repolarizasyon 

reentri mekanizması yolu ile ciddi ventriküler aritmiler ve dolayısı ile ani kalp ölümleri 

meydana gelebilir (114). 

Uzun QT nedenleri arasında herediter uzun QT sendromu, miyokarditler, 

hipokalsemi, kafa travmaları, serebrovasküler olaylar, ilaç etkileri sayılabilir. 

Hiperkalsemi ve dijital etkisi ile de QT süresi kısalmaktadır. 

Vichnu ve ark. (115), elektrolit anormalliklerinin QTd etkisini incelemiş ve 

hiperkaleminin, hipokalsemi veya hiperkalseminin QTd‟ye etki etmediğini 

göstermişlerdir. 

Macfarlane ve ark. (116), 1555 erişkin hastanın değerlendirildiği bir çalışmada 

QTd‟nin üst sınırının 40 msn olduğunu göstermişlerdir. Yine birçok çalışmada kontrol 

gruplarında QTd ve QTcd‟nin sırasıyla, 30–50 msn ve 40–60 msn olduğu 

gösterilmiştir (117–122). 

Türk çocuklarında yapılan bir çalışmada QTd ve QTcd‟nin normal değerleri 

sırasıyla, 29,9 ±10,2 msn ve 47,3 ±16,6 msn olarak bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada 

QTd veya QTcd‟yi çocukluk çağında cinsiyet, yaş ve kalp hızının etkilemediği 

gösterilmiştir. Çocukluk döneminde sinüs aritmisi sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. 

Sinüs aritmisinin yani RR değişkenliğinin bu çalışmada QTd‟yi etkilemese de QTcd‟yi 

etkilediği saptanmıştır ve QTcd‟nin hesap edilmesi önerilmiştir (123). Anderson (124) 

17

tarafından yapılan bir çalışmada, RR değişiklikleri nedeni ile QT intervalinin her atımda 

göreceli olarak sabit kalmasına rağmen QTc‟nin her atımda değişebileceği 

gösterilmiştir. 

2.4. Otonom Sinir Sistemi ve Kalbe Olan Etkileri 

Otonom sinir sistemi, ağırlıklı olarak santral sinir sisteminden periferik organlara 

uyarıları ileten bir sistemdir. Görevi, temel olarak kalp hızını ve kasılma gücünü kontrol 

etmek, kan damarlarının ve çeşitli organlardaki düz kasların kasılma ve gevşemesini 

düzenlemek, görsel akomodasyonu, iç ve dış salgı bezlerinin sekresyonunu 

sağlamaktır (145). 

Kalbin otomasite fonksiyonu pacemaker görevi gören çeşitli kalp dokuları 

tarafından sağlanmakla birlikte, kalp hızı ve ritim büyük oranda otonom sinir sisteminin 

kontrolü altındadır (146). Vagus siniri, sinüs nodu, atriyoventriküler iletim sistemi ve 

atriyal kas yapısını inerve eder. Sinüs nodunun vagal uyarıma olan cevabı kısa sürede 

gerçekleşir. Vagal uyarı ile bir kaç atımı takiben yanıt başlar. Vagal uyarıya kalp hızı 

doğrusal bir yanıt oluşturur ve yavaşlar. Parasempatik sinir sistemi vagus aracılığı ile 

asetilkolin salgılayarak etkisini gösterir. Muskarinik asetilkolin reseptörleri asetilkolin 

salınışına yanıt olarak hücre membranında K + iletkenliğini artırır (147). 

Sempatik etki, epinefrin ve norepinefrin aracılığı ile kalp hızını etkiler. β- 

adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu ile membran proteinlerinin cAMP aracılı 

fosforilasyonu ve bunun sonucunda yavaş diyastolik depolarizasyon meydana gelir. 

Sempatik sinir sistemine ait postganglionik lifler sinüs nodu, AV nod, atriyum ve 

ventrikül olmak üzere tüm kalbi innerve ederler. Sempatik uyarı sonucu kalp hızı ve 

kasılma gücü artar. Ayrıca tüm kalpte iletim hızı artarken kontraksiyon süresi kısalır. 

Sempatik uyarı sonucu 5 saniyelik latent bir dönemden sonra kalp hızı artar ve 30 sn 

içinde plato yapar (148). 

Normal dinlenme durumunda parasempatik aktivite, yani vagal tonus daha baskın 

durumdadır ve kalp siklusundaki değişiklikler büyük oranda vagal modulasyonun etkisi 

altındadır (149). Parasempatik ve sempatik aktivite devamlı etkileşim içindedir. Sinüs 

nodunun asetilkolinesteraz açısından zengin olması nedeniyle herhangi bir vagal impuls 

asetilkolinin hızla yıkılması sonucu kısa süreli olarak etki gösterir. 

18

Parasempatik etki artışı, sempatik aktiviteye yanıt olarak norepinefrinin salınışının 

kolinerjik yolla azaltılması veya adrenerjik stimulusa yanıt olarak kolinerjik birikim 

sonucu meydana gelir. 

Dış uyarımlar altında, endojen denge mekanizmaları ve kardiyak elektrofizyolojik 

özellikler normalde diurnal değişim gösterirler. Kardiyovasküler sistemde kalp hızı, kan 

basıncı, atriyoventriküler iletim gibi birçok fizyolojik olay ve örneğin kardiyak iskemi, 

ani kardiyak ölüm gibi patolojik olaylar diurnal ritim gösterirler. Bu özellik 

organizmanın dinlenme-efor dönemlerine adaptasyonunu sağlar (149). Kalp hızı, 

uyanma sırasında, uyandıktan sonra ve aktivite sırasında pik yapar. Kalp hızı 

yavaşlayarak geceleri 03.00 ve 05.00 saatleri arası en düşük düzeyine iner. Aynı 

zamanda EKG indekslerinden P süresi, P-R intervali, QRS süresinin de diurnal ritim 

gösterdiği saptanmıştır (150). Gün boyunca sempatik aktivasyon sonucu kalp hızı 

artmakta ve bu indeksler azalmaktadır. Gece boyunca artan parasempatik aktivite 

sonucu kalp hızı yavaşlar ve bu parametreler artar. QT intervalinin kalp hızı 

değişikliklerinden etkilendiği bilinmesine rağmen, son zamanlarda yapılan çalışmalarda 

QTc'nin de diurnal ritim gösterdiği saptanmıştır (151). Bunun dışında kardiyak refrakter 

periyod, iletim, pacing ve defibrilasyon eşiği, kalp hızı değişkenliği indeksleri, QTd, T 

dalga alternansı da diurnal değişim göstermektedir (152). 

2.5. Kalp Hızı DeğiĢkenliği 

Son 3 dekatta kalp hastalıklarından kaynaklanan mortalitenin otonom sinir sistemi 

ilişkisi dikkati çekmeye başlamıştır. Deneysel çalışmalar sempatik aktivitenin artışının 

veya vagal uyarının azalmasının letal aritmi yoğunluğunun artmasına neden olduğunun 

gösterilmesinden sonra otonom sinir sistemi ile ilgili yeni parametrelerin geliştirilmesi 

gündeme gelmiştir (153). Kalp hızı değişkenliği bu parametrelerden bir tanesidir. Kalp 

hızı değişkenliğinin otomasyonunun kolay değerlendirilebilir hale gelmesi hekimler için 

kolaylıkla başvurulabilecek bir yöntem olmasını sağlamıştır. 

Kalp hızı değişkenliğinin klinik uygulamaya girmesi 1965 yılında Hon ve Lee 'nin 

(154) fetal distress sırasında kalp hızında meydana gelen değişiklikleri gözlemlemesi ile 

başlamıştır. Ewing ve ark. (155) 1970'1i yıllarda otonomik nöropatili hastalarda kısa 

süreli RR değişikliklerini saptayan bazı basit testler geliştirmişlerdir. Azalmış kalp hızı 

19

değişkenliği ile beraber miyokardiyal enfarktüslü hastalarda artmış mortalite ilk kez 

Wolf ve ark. (156) tarafından gösterilmiştir. 

Kalp hızı değişkenliğinin azalmasına birçok kardiyak ve kardiyak olmayan 

hastalıkta rastlanılmaktadır. Diyabetik nöropati gelişmiş hasta grubunda kalp hızı 

değişkenliğinin zamana bağımlı parametrelerindeki saptanan değişiklik sadece 

prognozu belirlemekle kalmayıp aynı zamanda nöropati gelişiminin saptanmasında da 

değerli bulunmuştur. Miyokardiyal disfonksiyon ve kalp yetmezliği sempatik sinir 

sistemi aktivasyonu ve dolaşan katekolamin seviyesinin artışı ile karakterize olan 

hastalıklardır. Kalp hızı değişkenliği parametrelerindeki azalma bu durumun ağırlığı ile 

paralel seyreder. Kalp nakli yapılan hastalarda azalmış kalp hızı değişkenliği ile beraber 

spektral komponentlerin olmadığı saptanmıştır. Bu hastalarda spektral komponentlerin 

tespit edilmesi kardiyak inervasyonun tekrar başladığını gösterir. Bu süre organ 

naklinden 1–2 ay sonra başlar ve temel olarak sempatik sistem tarafından 

sağlanır (157,158). 

Bazı antiaritmik ilaçlar (flekainid, propafenon), zamana bağımlı kalp hızı 

değişkenliği parametrelerini azaltırken bu etki amiodaronda saptanmamıştır. Bir başka 

çalışmada propafenonun kalp hızı değişkenliğini azalttığı, düşük frekans (LF) 

parametresini yüksek frekanstan (HF) daha fazla azalttığı, sonuçta LF/HF oranının 

azaldığı saptanmıştır. Bu nedenle bazı antiaritmik ilaçların kalp hızı değişkenliğini 

azaltarak mortaliteyi artırdığına inanılmaktadır. Fakat bu değişikliğin mortaliteye direkt 

etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir. β blokerlerin kalp hızı değişkenliğine olan 

etkisinin beklenildiği kadar fazla olmadığı saptanmıştır. Bununla birlikte β blokerlerin 

sabah saatlerinde LF komponentin artışını önlemektedir. Bilinci açık MI geçirmiş 

köpeklerde kalp hızı değişkenliğinin değişmediği saptanmıştır. Düzenli egzersizin 

insanlarda otonomik dengeyi düzenleyerek kardiyak mortaliteyi önlediği 

saptanmıştır (159–161). 

Kalp hızı değişkenliğinin klinik önemi 1980'lerde akut miyokard enfarktüsü 

sonrası bu yöntemin güçlü bir tahmin edici olduğunun saptanması ile anlaşılmıştır. 

Günümüzde yeni geliştirilen dijital, yüksek frekanslı, 24 saatlik, çok kanallı EKG 

kaydedicilerinin geliştirilmesi sayesinde fizyolojik ve patolojik durumların daha iyi 

anlaşılması ve kalp hızı değişkenliğinin risk belirlenmesindeki değerinin artmasına 

neden olmuştur (162). 

20

2.5.1. Kalp Hızı DeğiĢkenliğinin Değerlendirilmesi 

Klinik kullanımda eğer bilgisayar ortamında kalp hızı değişkenliği ile ilgili bir 

program yoksa Holter raporlarından kalp hızı değişkenliğinin hesaplanması oldukça 

güçtür. Bu durumda kalp hızı değişkenliğinin niceliksel olarak değerlendirilmesi 

(düşük, orta derecede deprese, normal veya yüksek) genellikle EKG kayıtlarından elde 

edilen bilgiler ve grafikler yardımıyla elde edilir. 

Ortalama, maksimum ve minimum kalp hızları: Eğer kayıtlarda otomatik 

olarak belirtilen değerleri gösteren stripler mevcutsa kolayca değerlendirebilir. 

Maksimum ve minimum kalp hızları arasındaki fark fazla ise bu kalp hızı değişkenliği 

için uygun bir durumdur. 

Saatlik ortalama kalp hızı: Sirkadiyan ritim nedeniyle gün boyunca ve gece 

süresince saatlik kalp hızları farklıdır. Eğer bu saptanmıyorsa bu hastada kalp hızı 

değişkenliği düşüktür. 

R-R veya N-N intervali histogramları: Histogram eğrisinin şeklinden kalp 

hızı değişkenliğinin normal, düşük veya çok düşük olduğu anlaşılabilir. Bu 

histogramlardan elde edilen indekslerden birisi olan triangular indeks N-N 

intervallerinin total sayısının histogramdaki en yüksek pik gruplarının sayısına 

bölünmesi ile elde edilir. Kalp hızı değişkenliği triangular indeksi eğer

arasındaki fark hesaplanabilir. Rastgele kalp hızlarında solunum, tilt, valsalva 

manevrası veya fenilefrin infüzyonuna ikincil meydana gelen değişiklikler 

hesaplanabilmektedir (163). 

2.5.3. Zamana Bağımlı Kalp Hızı DeğiĢkenliği Ġndeksleri 

2.5.3.1. Ġstatistiksel Yöntemler 

Zamana bağımlı kalp hızı değişkenliği indekslerinin en iyi bilineni SSNN'dir. 

SSNN tüm N-N intervallerinin standart deviasyonu olarak tanımlanır ve msn olarak 

ifade edilir. Miyokard infarktüsü sonrası otonomik tonus ve reflekslerin belirlendiği bir 

çalışmada, >70 msn ise izlem süresi içerisinde göreceli risk faktörünün 3,2 olduğu 

saptanmıştır (153). Aynı sonuçlar İtalyan miyokard infarktüs çalışma grubu–2 

çalışmasında da gözlenmiştir. SSNN negatif bir risk belirleyicidir. Yüksek SSNN düşük 

risk durumunu göstermektedir. SSNN >100 msn olması çok düşük risk durumunu 

gösterir (164). 

SSANN (msn olarak ortalama 5 dakikalık N-N intervallerinin standart 

deviasyonu) SSNN‟ ye benzer ve kayıt hatalarından daha az etkilenir. “Cut-off” değeri 

daha az çalışılmıştır. Kalp organ nakli bekleyen hastalarda SSANN

2.5.3.2. Geometrik Yöntemler 

N-N intervalleri serisi aynı zamanda geometrik şekle dönüştürülebilir. N-N 

intervalleri süresinin örneklem yoğunluk dağılımı, bitişik N-N intervallerinin farkının 

dağılım yoğunluğu geometrik olarak gösterilebilir. Geometrik yöntemde genellikle 3 

farklı yaklaşım kullanılır. 

1) Basit geometrik ölçümün (çok özel düzeyde dağılım genişliği histogramı) kalp 

hızı değişkenliğine dönüştürülmesi 

2) Geometrik ölçümün matematiksel şekil olarak tanımlanması (örneğin dağılım 

histogramının üçgen veya eksponansiyel eğri olarak tahmini) ve bu 

parametrelerin matematiksel şekil olarak kullanılması 

3) Farklı kalp hızı değişkenliği ölçümlerinin geometriksel şekil olarak 

sınıflandırılması 

Geometriksel yöntemlerde N-N intervallerinin ölçülmesi veya farklı skalalara 

dönüştürülmesi gereklidir. Kalp hızı triangular indeksi ölçümü dağılım yoğunluğu 

integralinin maksimum dağılım yoğunluğuna bölünmesi ile elde edilir. TINN (triangular 

interpolation of N-N interval histogram) N-N interval dağılımının üçgen şekil olarak 

tahmin edilerek ölçülen dağılımın genişliğinin hesaplanmasıdır (168). 

Geometrik yöntemlerin avantajı N-N intervalleri serisinin analitik kalitesinden az 

etkilenmesi, dezavantajı ise uygun sayıda N-N intervalinin bulunmasına olan 

gereksinimdir. Geometrik metotların uygulanması için pratik olarak en az 20 dakikalık, 

tercihen 24 saatlik kayıt gereklidir. 

23

3. GEREÇ ve YÖNTEMLER 

ÇalıĢmanın Yapıldığı Yer 

Bu çalışma Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji 

Bilim Dalı ve Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı 

Laboratuvarı‟nda gerçekleştirildi. Tüm olgulara çalışma öncesi bilgilendirme yapılarak, 

yazılı onam formu imzalatıldı. 

ÇalıĢmanın Tasarımı 

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı‟na 

Temmuz - Ağustos 2007 tarihleri arasında, daha önceden Öktem ve ark.‟nın (58) yaptığı 

bir çalışmada idrarında flor seviyesi 0,6 ppm üzerinde saptanmış olan 35 florozisli olgu 

ile 26 olguluk kontrol grubu çalışmaya alındı. Olgularımız 7-16 yaşlar arasında Dere 

mahallesindeki ilköğretim okullarına devam etmekte olan çocuklardan oluştu. 

Çalışmaya Wang ve ark.‟nın (169) oluşturduğu kriterlere göre kronik florozis 

tanımlamasına uyan olgular alındı. 

Bu kriterler (169): 

1. Doğumundan beri endemik florozis bölgesinde yaşaması, 

2. Dişlerde renk değişikliği bulunması 

3. Tükettikleri sudaki flor seviyesi 1,2 ppm üzerinde olması, 

4. İdrar flor seviyesi 0,6 ppm üzerinde olan olgular, 

5.Yukarıdaki tüm kriterleri karşılaması gerekmektedir. 

Kontrol grubuna ise kronik florozisi olmayan sağlıklı olgular alındı. 

Diş değişikliği “Dean” indeksine göre tecrübeli bir pedodontist tarafından, 

inspeksiyonla belirlendi. 

24

Dean indeksine göre diş değişikliği altı gruba ayrılmaktadır (170): 

1. Normal 

2. ġüpheli Normal şeffaflık biraz azalmış, beyaz noktalanmalar 

şeklinde lekeler mevcuttur. Florozisin en hafif formudur. 

3. Çok hafif Küçük, opak, irregüler, kâğıt beyazı yamalar vardır. Diş 

yüzeyinde tutulum %25‟ten azdır. 

4. Hafif Diş yüzeyinde %50‟den az beyaz opaklar vardır. 

5. Orta Bütün diş yüzeyi etkilenmiştir. Dış yüzey zayıflamıştır ve 

kahverengi lekeler vardır. 

6. Ciddi Bütün diş yüzeyi etkilenmiştir ve hipoplaziler gelişmiştir. 

Dean indeksine göre çok hafif, hafif, orta renk değişikliği saptanmış olan 22 olgu 

Grup 1 (hafif florozisli olgular) ve “Dean” indeksine göre ciddi renk değişikliği 

saptanmış olan 13 olgu Grup 2 (ağır florozisli olgular) olarak ikiye ayrıldı. 

Çalışmadan Dışlanma Kriterleri: 

1. Yapılan ekokardiyografik incelemede aritmiye sebep olabilecek kalp kapak 

hastalığı olan veya konjenital kalp hastası olan olgular 

2. Eşlik eden kronik hastalığı olan olgular 

Olguların öyküleri alındıktan sonra fizik incelemeleri yapıldı. Boy, vücut ağırlığı, 

kan basıncı ölçümleri ve tam fizik incelemeleri yapıldı. Çocukların boyları, duvara 

asılan ve sabit olan metre ile vücut ağırlığı ise tek bir baskülle ölçüldü. Vücut kitle 

indeksi (VKİ) hesaplamaları; VKİ= “ağırlık(kg)/ boy (m²)” formülüyle yapıldı. 

Biyokimya, tam kan ve tiroid fonksiyon testleri için kan, idrar incelemeleri için de 

idrar örnekleri alındı. Tüm örnekler -80 0 C‟de çalışıldığı güne kadar saklandı. 

İdrarda flor ölçümü, literatürdeki çalışmalar örnek alınarak spot idrarda bakıldı 

(171, 172). Ölçüm, Halk Sağlığı Anabilim Dalı Laboratuvarında bulunan Orion marka 

iyon elektrometre ile yine Orion marka (Orion Research, Inc.500 Cummings Center, 

Bevely, MA 01915–6199) flor seçici elektrotu cihazı kullanılarak yapıldı (32). Spot 

idrarda 0,6 ppm üzeri flor düzeyi yüksek olarak kabul edildi (1). 

Tüm olguların 10 mm/mV standardında ve 25 mm/sn hızında 12 kanallı EKG‟leri 

ve telekardiyografileri çekildi. 

25

P Süresi, P Dispersiyon Analizleri 

25 mm/sn hızda çekilmiş EKG kayıtlarından P dalga süreleri cetvelle ölçüldü. P 

dalgasının başlangıcı, P dalgasının izoelektrik hattan ayrıldığı yer; P dalgasının bitişi 

ise, P dalga sonu ile izoelektrik hattın birleştiği yer olarak tanımlandı (142). Her bir 

olgu için en uzun süreli P dalgası (P maksimum) ve en kısa süreli P dalgası (P 

minimum) hesaplandı. P maksimumdan P minimum çıkarılarak Pd elde edildi. 

QT, QTc, QTc Dispersiyon, QT Dispersiyon Analizleri 

QT intervali ölçümünde 12 kanallı 25 mm/sn hızla çekilmiş EKG kaydı kullanıldı. 

QT intervali, cetvel kullanılarak, QRS kompleksinin başlangıcından "T" dalgasının TP 

izoelektrik hattına döndüğü yer olarak tanımlanan, "T" dalgasının sonuna kadar olan 

mesafe olarak ölçüldü. Eğer "U" dalgası varsa "T" dalgasının sonu "T" ve "U" dalgası 

arasındaki en düşük nokta olarak belirlendi. T dalgasının sonunun belirlenemediği ve 

amplitüdünün düşük olduğu derivasyonlardan ölçüm yapılmadı. En az 9 derivasyonda 

QT interval ölçümü yapılan EKG‟ler değerlendirmeye alındı. QTd, ölçülen maksimum 

ve minimum QT intervalleri arasındaki fark olarak tanımlandı (99). Bazzett formülü ile 

kalp hızına göre düzeltilmiş QT intervali (QTc) ve düzeltilmiş QTd (QTcd) hesaplandı. 

Ekokardiyografik Değerlendirme 

Ekokardiyografi incelemeleri 2 boyutlu ve renkli Doppler ekokardiyografi cihazı 

ile [VingMed® System 5 echocardiographic imaging system (General Electric; Horten, 

Norway)] yapıldı. M-mode ekokardiyografide sol ventrikül duvar kalınlıkları, sol 

ventrikül sistolik fonksiyonları, sol ventrikül diyastol sonu (SVDSÇ) ve sistol sonu 

çapları (SVSSÇ) “American Society of Echocardiography guideline” esas alınarak 

gerçekleştirilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (%) : EDV – ESV / EDV x 100, 

olarak hesaplandı. Ejeksiyon fraksiyonu için % 54–75 oranları normal olarak kabul 

edildi. Çalışmaya alınan tüm olgulara ekokardiyografik değerlendirme, tecrübeli 

pediyatrik kardiyologlar tarafından yapıldı. 

26

Holter Analizleri 

Çalışmaya alınan tüm olgulara 24 saatlik ambulatuar EKG uygulandı. Kayıt, cilt 

temizliğinden sonra 6 elektrot kullanılarak gerçekleştirildi. Tüm kayıtlar bilgisayar 

ortamında Holter programı ile (ELA medical MultiChannel-Multiday Version 3.10) 

değerlendirildi. Kalp hızı değişkenliği incelemesinde minimum, maksimum ve ortalama 

kalp hızları, “time domain parametreleri” (SSANN, SSNN, rMMSS, PNN50, PNN30, 

değişkenlik indeksi) elde edildi. Zamana bağımlı kalp hızı değişkenliği parametreleri 

“Task Force of the European Society of Cardiology and American Society of Pacing 

and Electrophysiology” tarafından tanımlanmış olan standartlara göre değerlendirildi. 

Elde edilen 24 saatlik ambulatuar EKG kayıtları kalp hızı değişkenliği ile beraber, 

aritmi yönünden de incelendi. Holter analizleri tecrübeli pediyatrik kardiyologlar 

tarafından yapıldı. 

Ġstatistiksel Analiz 

Bu çalışmanın istatistiksel analizleri SPSS sürüm 15 istatistik programı 

kullanılarak yapıldı. Veriler, ortalama±standart deviasyon (SD) şeklinde sunuldu. 

Grupların cinsiyetlerini karşılaştırmada x 2 kare testi, iki grup arasında verilerin 

karşılaştırılması non-parametrik Mann-Whitney-U testi ile yapıldı. İstatistiksel olarak 

anlamlılık p

4. BULGULAR 

Çalışmaya 15‟i erkek (% 42.8), 20‟si kız (% 57.2) olmak üzere 35 olgu dahil 

edildi. Kontrol grubunda 13 erkek (% 50), 13 kız (% 50) mevcuttu. 

Tablo 1‟de tüm grupların özellikleri gösterildi. 

Vücut ağırlığı, boy, VKİ, sistolik kan basıncı değerleri yönünden gruplar arasında 

istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05). Diyastolik kan basıncı değerleri 

grup 1, grup 2 ve kontrol grubunda sırasıyla, 63,5±8,1, 66,2±9,6 ve 70,0±6,3 mmHg idi. 

Grup 1 ile grup 2‟de kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüklük 

saptandı (p

Hastalarımızın diĢlerindeki renk değiĢikliklerine örnekler 

Resim 1: Kontrol grubundaki hastalarımızın diş görünümü 

29

Resim 2: Grup 1‟deki olgularımızın diş görünümü 

30

Resim 3: Grup 2‟deki olgularımızın dişlerindeki renk değişikliği 

31

Tablo 1: Olguların demografik özellikleri ve idrar flor değerleri 

Kontrol grubu 

(n=26) 

(ortalama±SD) 

Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


Yaş (yıl) 12,8±2,3 11,6±2,1 13,4±1,8 

Cinsiyet 

Erkek/Kız 13/13 10/12 5/8 

Vücut ağırlığı (SDS) -0,3±1,1 -0,3±1,0 -0,2±1,4 

Boy (SDS) -0,3±1,2 -0,2±1,1 -0,2±1,7 

VKİ (SDS) 0.2±1,0 0,2±1,0 0,2±1,1 

Sistolik kan basıncı (mmHg) 103±10,8 95,5±24,8 106,2±12,6 

Diyastolik kan basıncı (mmHg) 70,0±6,3 63,5±8,1* 66,2±9,6** 

İdrar floru (ppm) 0,2±0,1 0,7±0,1 # 0,9±0,5 

*Grup 1 ile kontrol p

Olguların tiroid fonksiyon testleri tablo 2‟de gösterildi. 

Grup 2‟de serbest T4 0,97±0,10 ng/dl olup, kontrol grubuna göre istatistiksel 

olarak anlamlı derecede düşüktü (p0,05). 

Tablo 2: Olguların tiroid fonksiyon testleri 

Kontrol grubu 

(n=26) 


Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


sT3 (pg/mL) 3,52±0,50 3,47±0,47 3,25±0,28 

sT4 (ng/dL ) 1,16±0,18 1,12±0,22 0,97±0,10* 

TSH (µIU/mL) 1,88±0,80 2,04±0,67 2,01±1,5 

Tiroid Fonksiyon Testleri Referans aralıkları: Serbest T3: 1,71-3,7 pg/mL, 

TSH: 0,35-4,94 µIU/mL. 


Olguların biyokimyasal özellikleri tablo 3‟te verildi. 

Serum glukoz, BUN, kreatinin, albümin, AST, ALT, klor, fosfor, ürik asit 

değerlerinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0,05). 

Tablo 3: Olguların kan biyokimyasal değerleri 

Kontrol grubu 

(n=26) 


Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


Glukoz (mg/dL) 92,3±8,2 93,0±9,8 92,0±6,9 

BUN (mg/dL) 12,3±4,5 1,1±3,8 12,3±3,5 

Kreatinin (mg/dL) 0,7±0,1 0,7±0,2 0,7±0,2 

Albümin (g/L) 4,9±0,3 4,8±0,3 4,8±0,2 

AST (IU/L) 25,2±6,1 25,8±6,8 25,5±9,2 

ALT (IU/L) 14,9±5,2 15,6±8,8 16,3±4,5 

Sodyum (mEq/L) 139,1±1,5 140,4±2,5 141,5±2,5* 

Potasyum (mmol/L) 3,9±0,3 4,1±0,4 4,1±0,5 

Klor (mEq/L) 108,2±2,4 108,1±2,9 108,6±2,5 

Kalsiyum (mg/dL) 9,8±0,3 9,5±0,4 # 9,5±0,3 

Fosfor (mg/dL) 4,3±0,9 4,4±0,7 4,0±1,1 

Alkalen Fosfataz (IU/L) 182,2±73,5 202,7±40,7 209,3±96,3 

Ürik asit (mg/dL) 3,7±1,3 3,5±0,8 3,9±1,55 


Olguların serum lipid değerleri tablo 4‟te verildi. 

Gruplar arasında kolesterol seviyesi ve trigliserid seviyeleri açısından istatistiksel 

olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). 

Tablo 4: Olguların serum lipid değerleri 

Kontrol grubu 

(n=26) 


Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


Kolesterol (mg/dL) 144,9±24,2 138,1±14,1 145,7±25,6 

Trigliserid (mg/dL) 80,5±30,8 65,1±25,3 95,9±56,2 

35

Olguların tam kan değerleri tablo 5‟te verildi. 

Tam kan incelemelerinde kırmızı küre sayısı, grup 2‟de kontrol grubundan 

istatistiksel olarak anlamlı bir azlık vardı (p

Olguların serum demir, demir bağlama, transferrin saturasyonu ve ferritin 

değerleri tablo 6‟da verildi. 

Demir düzeyi, total demir bağlama kapasitesi ve transferrin saturasyonu indeksine 

göre, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05). Grup 1 

ve grup 2‟nin ferritin düzeyleri, kontrol grubunun ferritin düzeylerinden daha düşük 

bulunmuş olmasına rağmen, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). 

değerleri 

Tablo 6: Olguların serum demir, demir bağlama, transferrin saturasyonu, ferritin 

Kontrol grubu 

(n=26) 


Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


Serum demir (µg/dL) 96,7±28,2 76,3±29,1 82,2±34,7 

TDBK (µg/dL) 188,7±29,7 217,9±61,3 205,5±48,6 

Transferrin saturasyonu (%) 0,52±0,16 0,41±0,18 0,44±0,22 

Ferritin (ng/dL) 31,6±8,8 35,7±14,2 40,6±27,3 

37

Olguların EKG verileri tablo 7‟de verildi. 

Kalp hızı, P, Pd, PR, QTd, QTcd, değerleri yönünden gruplar arasında istatistiksel 

olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). Grup 1, grup 2 ve kontrol grubunda QT 

değerleri sırasıyla, 337,4±18,9, 348±15,0 ve 332,6±17,8 msn idi. Grup 2‟deki uzunluk 

kontrole göre istatistiksel olarak anlamlıydı. (p

Olguların ekokardiyografik bulguları tablo 8‟de verildi. 

Olguların aort çapı, ejeksiyon fraksiyonu, sol atriyum çapı, sol ventrikül diyastol 

sonu çapı, interventriküler septum ve sol ventrikül arka duvar kalınlığı kontrol grubuna 

göre istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). 

Tablo 8: Olguların EKO bulguları 

Kontrol grubu 

(n=26) 


Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


Ao (mm) 21,9±2,6 22,0±1,9 21,9±1,7 

Ejeksiyon fraksiyonu (%) 71,5±5,7 73,3±6,1 72,5±5,7 

Sol A (mm) 26,0±2,6 26,9±3,8 26,3±2,2 

SVDSÇ (mm) 38,8±5,7 39,0±5,0 38,2±5,2 

IVS (mm) 6,7±1,5 6,7±1,6 7,3±1,5 

Sol VAD (mm) 6,9±0,9 6,8±1,2 7,0±0,7 

Ao: aort çapı, sol A: sol atriyum, SVDSÇ: sol ventrikül diyastol sonu çapı, IVS: interventriküler septum, 

sol VAD: sol ventrikül arka duvar kalınlığı 

39

Olguların holter bulguları tablo 9‟da verildi. 

Minimum kalp hızı, ortalama kalp hızı, maksimum kalp hızı, PNN50, PNN30, 

değişkenlik indeksi, RMSSS, ASSNN ve SSANN açısından gruplar arasında 

istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). 

Tablo 9: Olguların Holter sonuçları 

Kontrol grubu 

(n=26) 


Grup 1 

(n=22) 


Grup 2 

(n=13) 


Minimum HR 46,0±4,5 47,4±4,7 48,5±7,4 

Mean HR 82,3±8,8 80,8±5,6 92,3±28,3 

Maximum HR 165,0±17,5 164,4±26,7 169,0±28,5 

Mean RR (ms) 721,4±77,8 755,4±73,7 719,5±82,2 

PNN50 (%) 25,7±9,4 27,7±11,6 24,1±12,5 

PNN30 (%) 39,9±10,1 45,9±14,9 39,3±14,9 

RMSSD (ms) 67,3±25,0 73,9±29,1 68,6±33,4 

Değişkenlik indeksi 5,3±1,4 5,6±1,8 5,4±2,0 

ASDNN /5 dk 79,5±17,3 85,1±22,3 88,6±32,0 

SDANN /5dk 142,8±38,2 146,7±36,7 143,3±33,0 

SD 166,6±39,0 171,7±33,9 170,9±41,6 

HR: kalp hızı, PNN50: RR>50 msn üzerinde olanların farkının yüzdesi, RMSSD: ardışık RR aralıkları 

farklılıklarının karelerinin toplamının karekökü, değişkenlik indeksi: RR aralıkları farklılıklarının 

yüzdesi, ASDNN/5dk: 5 dakikalık histogramların ortalamasının standart sapması, SDANN/5dk: 5 dk‟lık 

kayıtlarda ortalama RR intervalinin standart sapması SD: 1 saatlik RR histogramlarının standart sapması 

40

5. TARTIġMA 

Sodyum floridin ölümcül etkilere sahip olduğu uzun zamandır bilinmektedir. 

Yüksek dozlarda akut maruziyet sonucunda, ölüm öncesinde ani başlangıçlı bulantı, 

kusma, kramp tarzında karın ağrısı, ishal ve ventriküler fibrilasyon bildirilmiştir. Bazı 

olgularda ise klonik konvülziyonlar ve pulmoner ödem gözlenmiştir (35). 

Uzun süre günlük olarak alınan flor miktarı güvenlik eşiğini aşacak olursa kronik 

flor zehirlenmesi veya florozis olarak bilinen hastalık ortaya çıkmaktadır (1,2). 

Floridlerin aşırı alımı sonrası insan ve hayvanlarda endokrin, gastrointestinal, 

hematolojik, kas-iskelet sistemi, hepatik, renal, respiratuvar, kardiyovasküler, 

immünolojik, lenforetiküler, nörolojik, üreme ve gelişimsel yan etkileri ortaya 

çıkmaktadır. 

Çalışmamızda çocukluk döneminde florozisin başta kardiyovasküler sistem olmak 

üzere çeşitli sistemlere etkilerini inceledik. Bu amaçla daha önceden Öktem ve ark.‟nın 

(58) yaptığı bir çalışmada idrarlarında flor seviyesi yüksek olan ve dişlerinde renk 

değişikliği saptanan 35 olgu kardiyovasküler sistem ile ilgili tüm incelemeleri yapılmak 

üzere Çocuk Kardiyolojisi Ünitesine çağrıldı. Olguların idrar flor seviyelerinin hala 

yüksek olduğunu tespit edildi. Olguların idrar flor seviyeleri kontrol grubu ile 

karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti. 

Çeşitli hayvan çalışmalarında, akut olarak yüksek dozda flora maruz kalmanın 

hipotansiyon yapıcı etkisi olduğu saptanmıştır (93,94). Bizim çalışmamızda 

olgularımızın sistolik kan basınçları yönünden kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 

istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmazken, florozisli olguların tümünde 

diyastolik kan basınçlarının anlamlı olarak düşük olduğu gözlendi. 

Bir çalışmada, içme suyuyla yüksek dozda flor verilen sıçanlarda azalmış T4 

düzeyleri ile artmış T3 uptake oranları saptanmıştır (36). Zhao ve ark. (37) 3,2 mg/kg 

flor verilen farelerde tiroid bezinin iyot uptake oranının önemli ölçüde azaldığını 

göstermişlerdir. Michael ve ark. (38), Hindistan‟da yaptıkları bir çalışmada, içme 

sularında yüksek florid bulunan yerleşim birimlerinde yaşayan bireylerin, serum T4 

düzeylerinin önemli ölçüde arttığı tespit edilmiştir. Aynı çalışmada serum T3 ve TSH 

düzeylerinde anlamlı fark saptanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada, artmış serum epinefrin 

ve norepinefrin düzeylerine de rastlanmıştır. Bachinskii ve ark.‟nın (39) yaptığı bir 

çalışmada, tiroid iyot uptake oranının, kontrol grubundan daha düşük olduğu 

41

gözlenmiştir. Ayrıca serum TSH oranı da kontrol grubundan belirgin yüksek 

saptanmıştır. Bu sonuçlar, yüksek iyot ve florun insanlarda hipotroidiye neden 

olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca aynı çalışmada, idrar flor düzeyinin vücuttaki 

flor düzeyindeki değişiklikleri belirlemede önemli olduğu da saptanmıştır. 

Hipotiroidinin kardiyovasküler sistemdeki etkileri, sinus bradikardisi, 24 saatlik 

ambulatuar holter incelemelerinde ortalama ve maksimum kalp hızında azalmaya sebep 

olmasıdır (173). Hipotiroidinin kardiyovasküler sistemde etki ettiği en kesin olarak 

bilinen ilk bulgu kalp hızındaki düşme ve atriyoventriküler ileti bloklarıdır (174). 

Miyokard kasılma gücünde kayıp, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, diyastolik 

fonksiyonlarda bozulma, bazen kardiyak atım hacminde azalmaya sebep olmakta ve 

nadir olgularda kalp yetersizliğine neden olabilmektedir (175). Tiroid hormon 

eksikliklerinde nadiren perikardiyal effüzyon da saptanabilmektedir. Tiroid hormon 

eksikliği total ve LDL kolesterolde artışa ve HDL kolesterolde azalmaya neden 

olmaktadır (176). 

Çalışmamızda ağır florozisli olguların serum T4 seviyelerinde kontrol grubuna 

göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüklük saptandı. Ağır florozisli olgularda T4 

seviyesi düşük olmasına rağmen kalp hızında istatistiksel olarak anlamlı bir fark 

saptanmadı. Bunun olası sebebi, olgulardaki T4 seviyelerinin normal referans aralığında 

olması dolayısıyla bulgu vermemesi şeklinde yorumlanabilir. 

Karaciğer, metabolizmanın merkezi kontrol organıdır. Serum AST, ALT ve LDH 

karaciğer dokusundaki önemli enzimlerdir (177). Yükselmeleri karaciğer hasarına işaret 

edebilir. Akdoğan ve ark. (178), tavşanlarda akut florozis etkisine bağlı AST, ALT ve 

LDH düzeylerinde düşüş gözlemişlerdir. Araya ve ark. (179), florozisli sığırların AST 

ve ALT aktivitesini önemli derecede yüksek bulmuşlardır. Aynı şekilde Sel (180), 

florozis belirtisi gösteren koyunlarda LDH aktivitesinin düştüğünü tespit etmiştir. Daha 

çok karaciğer fonksiyonları ile ilişkili olan bu enzimlerin üçünde de kontrole göre artış 

görülmüştür. Bu enzim aktivitelerindeki artış, karaciğerde olası bir hasarın işaretidir. 

Akdoğan ve ark. (178) sadece LDH aktivitesinin istatistiksel olarak anlamlı bulunmasını 

doz ve maruziyet süresi ile ilişkilendirmiştir. 

Çalışmamızda AST, ALT ve ALP düzeyleri kontrol grubundan farklı değildi. 

Bunun sebebi yukarıdaki çalışmalardan farklı olarak flor alımının içme suyuyla daha 

ufak dozlarda ve daha uzun sürede olması ile açıklanabilir. 

42

Akut flor zehirlenmesinde başlıca mide, bağırsak, akciğer, kalp, beyin, böbrek, 

sinir ve kaslarda florun, kalsiyumu bağlayıcı ve çeşitli enzim sistemlerini inhibe edici 

etkisine bağlı olarak oluşan hipokalsemi, hiperkalemi ve hücresel hipoksi sonucu çeşitli 

bozukluklar ortaya çıkabilmektedir. Flor düşük molekül ağırlığına sahip bir anyondur ve 

bir katyon olan kalsiyuma kuvvetli bir ilgi göstermektedir. Flor zehirlenmesi sonucu 

oluşan hipokalseminin mekanizması da bu şekilde açıklanmaktadır (181,182). 

Flor bileşiklerinin toksisitesi çözünürlükleri ile ilişkili olarak değişiklik gösterir. 

Örneğin, endüstriyel alanda kullanılan potasyum florobate ve potasyum hexaflorofosfat 

neredeyse hiç çözünür değildir ve pratik olarak toksik değildir. Çünkü vücuttan 

geçerken çok az çözünür. Zıt olarak, sodyum floridin çözünürlüğü yüksektir. Kolayca 

çözünür ve hızlıca emilir. Florun katyonlara yüksek derecede afinitesi mevcuttur. 

Hipokalsemi gelişen tablolar için sıklıkla suçlanmaktadır. Flor toksisitesi, tetaniye, 

nöbetlere, santral sinir sistemi depresyonuna ve kan koagulasyon sisteminin 

bozulmasına neden olur. Ek olarak flor, metallik iyonlar olan çinko, manganez, 

magnezyuma da bağlanarak sayısız enzim için gerekli olan bu kofaktörlerin ortadan 

kalkmasına neden olur. Magnezyum, kalsiyum ve fosfor solüsyonlarının flor 

zehirlenmesinde kullanılması bu nedenledir (9). 

Baltazaar ve ark. (9), flor zehirlenmesi sonrası iki olguda ventriküler fibrilasyon 

geliştiğini ve elektriksel defibrilasyona cevap vermeyecek şekilde tekrarlayıcı ve 

dirençli olduğunu bildirmiştir. Buradan yola çıkarak yaptıkları hayvan deneyinde 

sürekli olarak sodyum florür enjeksiyonu ile T dalga değişikliklerini ve T dalgasındaki 

piklerin sebebinin hiperkalemi olduğunu belirlemişlerdir. 

Çalışmamızda hafif ve ağır florozisli olguların kalsiyum seviyeleri kontrol grubu 

ile karşılaştırıldığında düşüktü. Fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Ağır florozis 

grubundaki olguların sodyum seviyeleri kontrol grubundan istatistiksel olarak yüksekti. 

Bu bulgular literatürde florun hipokalsemi, hipernatremi yapıcı etkisi ile benzerlik 

göstermekle birlikte, düzeyler olgularımızın hepsinde normal referans aralığında idi. 

Flor zehirlenmesinde, intrasellüler kalsiyum artması, vücut yağ miktarını artırır ve 

lipolizin azalmasına neden olur (182). Khandare ve ark. (182) flor verdikleri tavşanlarda 

serum kolesterol ve trigliserid seviyelerinin önemli derecede arttığını saptamışlardır. 

Domuzlar ve tavşanlar üzerinde yapılan iki çalışmada da benzer sonuçlar verilmiştir 

43

(183,184). Çalışmamızda ise florozis grubu ile kontrol grubunu karşılaştırdığımızda 

trigliserid ve kolesterol seviyeleri kontrol grubundan farklı değildi. 

Hayvanlarda kronik flor zehirlenmelerinde ortaya çıkan klinik bulgular kısmen 

ortaya konmuş olsa da hematolojik tablodaki değişikliklere ait bilgilerin farklılığı dikkat 

çekmektedir (46-49). 

İnsanlarda ise hematolojik parametrelere florozisin etkilerini inceleyen az sayıda 

çalışma yer almaktadır. Bir çalışmada, flor tarafından indüklenen zar yıkımı ile 

eritrositlerin ekinositlere döndüğü saptanmıştır (185). İçme sularında flor miktarı 

yüksek olan bölgelerde anemi insidansının 2,35 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir 

(186). Endüstriyel flor ile kirlenmiş bölgelerde bulunan çocuklarda eritrosit sayısında ve 

hemoglobin seviyesinde azalma gözlenmiştir (187). 

Çalışmamızda, ağır florozisli olguların eritrosit sayısında ve hafif florozisli 

olguların ortalama trombosit hacminde düşüklük saptandı. Bulgularımız literatürde 

yapılan çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (185-187). 

Florozisli olgularımızda demir, demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu 

ile ferritin seviyelerinde fark gözlemedik. 

Doğal ortamlarında yüksek düzeyde floridlere maruz kalan koyunlar üzerinde 

yaptıkları elektrokardiyografik çalışmada sinüs bradikardisi ve PR mesafesinde uzama 

tespit edilmiştir (82). Benzer bulgular, endemik florozis bulunan bölgelerde yaşayan 

Japon halkı üzerindeki çalışmada da saptanmıştır (83). 

Çin‟in içme sularında yüksek florid bulunan bölgelerinde yaşayan iskeletsel 

florozisli bireylerde kontrol grubuna göre daha anlamlı derecede elektrokardiyografik 

değişikliklere rastlanmıştır. İskelet florozisi saptanmış olan erişkin hastalarda anormal 

EKG bulguları sinüs ritim düzensizlikleri, sinüs bradikardisi, düşük voltaj, ST ve T 

dalga değişiklikleri bildirilmiştir (84). Metal endüstrisi işçilerinde sinüs aritmisi ve/veya 

bradikardisi ile değişik ileti bozuklukları, T dalga değişiklikleri, prematür atımlar ve 

miyokardiyal iskemi saptanmıştır (85). Bir köpek deneyinde, kronik florozisli 

köpeklerin EKG ile değerlendirilmesinde, sinüs bradikardisi, P-Q aralığında uzama, T 

süresi ve yüksekliğindeki artış, kalp hızında yavaşlama tespit edilmiştir (89) 

Çalışmamızda florozisli olguların elektrokardiyografik değerlendirilmesinde kalp 

hızı, PR, P intervalleri, Pd, QTd ve QTcd değerleri kontrol grubundan farklı değildi. 

44

Ağır florozisli olgularda ise QT ve QTc intervalleri kontrolden uzundu. Bu fark 

istatistiksel olarak anlamlıydı. Bu sonuçların olgularda saptadığımız göreceli kalsiyum 

düşüklüğü ile ilişkili olabileceği düşünüldü Bulduğumuz sonuçlar normal referans 

aralığında idi ve herhangi bir yakınmaya neden olmuyordu. Ancak klinik olarak daha 

ağır florozisli olgularda QT ve/veya QTc‟de uzamanın daha semptomatik olabileceği 

düşünüldü. Bu sebeple hastaların senkop ile karşımıza gelebileceği unutulmamalıdır. 

Kalpte hipokalsemiye bağlı olarak kalp kasının kasılma yeteneğinde azalma, 

aritmi, sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklukları ortaya çıkmaktadır (68,69). 

Miyokardiyal kasılmayı başlatan iyon, membran depolarizasyonu sonucunda 

sarkolemma yoluyla hücre içine giren kalsiyumdur. Miyokardiyal hücrelerdeki uyarıkasılma-gevşeme 

zincirinin mekanizması sitozole kalsiyum girişi ve çıkışı esasına 

dayanmaktadır (68). Belirgin hipokalsemilerde sol ventrikül kasılma yeteneğinin 

azalması beklenir (72,73). Yapılan çalışmalarda, dilate (konjestif) kardiyomiyopatide 

görülen tipik bozukluklar yani sol ventrikül dilatasyonu, interventriküler septum ve arka 

duvar kalınlığında incelme, fraksiyonel kısalma ve ejeksiyon fraksiyonunda azalma 

gözlenmiştir (70,71). Sol ventrikül disfonksiyonundan hipokalseminin sorumlu olduğu 

ileri sürülmüştür. Kalsiyumun flor tarafından tutulmasına bağlı olarak gelişen 

hipokalsemi kalp kasının kasılma yeteneği azaltmaktadır (73). 

Yüksek doz flora maruz kalmış tavşanlarda miyokard hücrelerinde şişmeler, 

yuvarlak hücre infiltrasyonu, adventisya tabakasında kalınlaşma, yaygın hemoraji, 

miyokartta vakuolar ve kolloid dejenerasyon saptanmıştır (79). Değişiklikler dış 

kardiyak duvarda, miyokard kasının içinde ve papiller kaslarda daha belirgindir. Kronik 

olarak flora maruz kalan bireylerde EKG‟de miyokard hasarı ve röntgen filmlerinde 

kardiyak dilatasyon gözlemlenmiştir (95). Yüksek doz flora maruz kalmış insanlarda 

elektrokardiyografik olarak kardiyak dilatasyon saptanmış ve dişlerdeki renk değişikliği 

ile kardiyak dilatasyon arasında doğru bir orantı olduğu gözlenmiştir (83). 

Çalışmamızda, olguların ekokardiyografik değerlendirilmesinde, aort çapı, 

ejeksiyon fraksiyonu, sol atriyum çapı, sol ventrikül diyastol sonu çapı, interventriküler 

septum ve sol ventrikül arka duvar kalınlığı değerlendirildi. Kontrol grubu ile 

karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Bu durum, olgularda 

kalsiyum değerleri kontrol grubuna göre daha düşük olsa da klinik olarak bulgu 

vermeyecek bir düzeyde olması ile açıklanabilir. 

45

Flora maruz kalındığında sempatik sinir sisteminin aktivasyonu, dolaşan 

katekolaminlerin seviyesini yükselterek kalp hızı ve kasılmasında artışa neden olurken, 

anjiyotensin salınışı ise sistemik damar direncini artırmakta ve hayati organlara kan 

akımını sağlamaktadır. Aynı zamanda aldesteron seviyesindeki artış da su ve tuz 

tutulumunu sağlayarak kan hacminin artışına ve dolayısıyla, Frank-Starling 

mekanizmasının işlevinin artmasına neden olmaktadır (10). Bu bilgiler bize florozisin 

kalp hızı değişkenliğine etki edebileceğini göstermektedir. Literatürde florun kalp hızı 

değişkenliğine etkisi ile ilgili bilgiye rastlayamadık. Çalışmamızda kalp hızı 

değişkenliği değerlendirilmesinde minimum kalp hızı, ortalama kalp hızı, maksimum 

kalp hızı, PNN50, PNN30, değişkenlik indeksi, RMSSD, ASDNN ve SDANN incelendi 

ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. 

Sonuç olarak, literatürde kronik florozisin kalp ritmine etkilerini ve kalp kasında 

yaptığı zedelenmeyi inceleyen çalışmalar bulunmasına rağmen, kronik florozisin 

çocuklarda P, QTd, QTc dispersiyonu, kalp hızı değişkenliğine etkilerini inceleyen bir 

çalışmaya rastlayamadık. Çalışmamızda kronik olarak flora maruz kalmanın, kalsiyum 

düşüklüğüne neden olduğu ve bunun QT ve QTc sürelerini uzattığı, fakat QTd ve QTc 

dispersiyonunu etkilemediği, P dispersiyonunda anlamlı bir farklılığa neden olmadığı, 

PR mesafesini uzatmadığını ve kalp hızı değişkenliklerine etki etmediği saptandı. 

Çalışmamızdaki olgu sayısının az olması ve çok ağır florozisli olguların olmaması 

kısıtlayıcı faktörlerdir. Klinik olarak daha ağır olguların bulunduğu ve hasta sayılarının 

daha fazla olduğu çalışmalara ihtiyaç olduğu kanaatindeyiz. 

46

6. ÖZET 

Bu çalışmada, çocuklardaki florozisin kardiyovasküler sistem üzerine olan 

etkilerini, Pd, QTd, QTcd, kalp hızı değişkenliği ve EKO bulgularını inceleyerek 

araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla dental florozis saptanan 35 çocuk ile, 26 sağlıklı 

çocuk çalışmaya alınmıştır. Olguların dental tanısı bir pedodontist tarafından 

konulmuştur. Olguların öyküleri alınıp, fizik incelemeleri yapılmıştır. Böbrek 

fonksiyonları, elektrolitler, karaciğer fonksiyonları, lipid profilleri ve tam kan sayımları 

değerlendirilmiştir. İdrarda flor seviyeleri iyon elektrod metodu kullanılarak 

ölçülmüştür. Elektrokardiyografik, ekokardiografik ve 24 saatlik ambulatuar holter 

monitorizasyonları çalışmaya katılan tüm çocuklara uygulanmıştır. 

Bu çalışmada, klinik olarak ağır florozisi bulunan çocuklarda T4, kalsiyum ve 

sodyum seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma, QT ve QTc sürelerinde 

istatistiksel olarak anlamlı bir uzama saptanmıştır (p

7. SUMMARY 

This study was conducted to investigate effects of fluorosis on cardiovascular 

system in children by measuring Pd, QTd, QTcd, heart rate variability and studying 

echocardiography findings. Thirty-five children with dental fluorosis and twenty-six 

children as control group were included in this study. The dental diagnosis of the cases 

was established by a pedodontist. The medical histories were noted and physical 

examinations were performed. Blood samples were analyzed for renal functions, 

electrolytes, liver functions, lipid profile, and whole blood count. The fluoride levels in 

urine were measured by using the ion electrode method. Electrocardiography, 

echocardiography and 24-hour ambulatory holter monitorization were applied to all of 

the children. 

We found statistically significant low T4, calcium and sodium levels, increased 

QT and QTc intervals in children severely affected with dental fluorosis (p

8. KAYNAKLAR 

1. WHO. Guidelines for Drinking Water Equality, World Health Organisation, Geneva, 

1984; 2: 249. 

2. IS: 10500, “Indian Standard code for drinking water”, BIS, INDIA. 1983. 

3. Underwood E J. Fluorine. In: Trace elements in human and animal nutrition. (2 nd. Ed) 

Academic pres, London. 1962; 259–289. 

4. Usmen E. Isparta il, ilçe ve köylerinde diş fluorosisi. İ.Ü.Diş Hek. Fak. Derg 1976; 

10:285–296. 

5. Öztürk M, Kişioğlu N, Akdoğan M, Demirel R. Kırbıyık S, Malgır İ. Isparta‟daki içme su 

kaynakları, depoları ve çeşme sularının flor düzeylerinin dağılımlarının incelenmesi. VIII. 

Ulusal Halk Sağlığı Kongresi 23-28 Eylül 2002 Diyarbakır. 2002; 434-435. 

6. Tamer MN, Kale Koroglu B, Arslan C, Akdogan M, Koroglu M, Cam H, Yıldız M. 

Osteosclerosis due to endemic fluorosis. Sci Total Enviro. 2007; 373(1):43-48. 

7. Yildiz M, Oral B. The effect of pregnancy and lactation on bone mineral density in 

fluoride-exposed rats. Toxicol Ind Health 2006; 22(5):217-222. 

8. Palmer C, Wolfe SH. American Dietetic Association. Position of the American Dietetic 

Association: the impact of fluoride on health. J Am Diet Assoc 2005; 105(10):1620-1628. 

9. Baltazaar RF, Mover MM, Funk M. Acute florid poisoning leading to fatal hyperkalemia 

Chest 1980;78(4);660-663. 

10. Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC. Fluoride. Clinical Toxicology and Commercial 

Products. 5 th Ed. Tarcy TM, William Wilkins, Baltimore, 1984; 3: 185-197. 

11. Redda TH, Haimanot RT, Fekadu A, Bushra B. Endemic fluorosis in the Ethiopian rift 

valley. Trop Geogr Med 1987; 39(3):209-217. 

12. Oruç N, Vıcıl M. Güllü köyü (Uşak–Eşme) içme sularında florür düzeyi ve kökeni. 

Türkiye Jeoloji Kurumu. 38. Bilimsel ve Teknik Kurultayı MTA Ankara; 1984. 

13. Hapçıoğlu B, Dişci R, Demir L, Başak E, Güray Ö, Özer N Türkiye içme sularında 

florürün bölgesel dağılımı. İ Ü Diş Hek Fak Derg 1992; 26(4):222–223. 

14. Çelebi H, Seyrek A, Hanelçi Ş. Karamağara (Keban/Elazığ) Fluorit–Molibdenit 

oluşuklarının jeokimyası. Çukurova Ün. Jeoloji ve Maden Mühendisleri Derneği Yayını 

1998; 32:91–103. 

15. Fidancı UR, Salmanoğlu B, Maraşlı Ş, Maraşlı, N. İç Anadolu Bölgesinde doğal ve 

endüstriyel florozis ve bunun hayvan sağlığı üzerine etkileri. Tr J Vet Anim Sci 1998; 

22:537–544. 

16. Whitford GM: Acute and chronic fluoride toxicity. J Dent Res 1992; 71(5):1249–1254. 

17. Carlson CH, Armstrong WD, Singer L. Distribution and excretion of radiofluoride in the 

human. Proc Soc Exp Biol Med 1960; 104:235–239. 

18. Ekstrand J. Relationship between fluoride in the drinking water and the plasma fluoride 

concentration in man. Caries Res 1978; 12(3):123–127. 

19. U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service Agency for Toxic 

Substances and Disease Registry. Toxicological Profile for Fluorides, Hydrogen Fluoride 

and Fluorine. September 2003. 

49

20. Messer HH, Ophaug RH. Influence of gastric acidity on fluoride absorption in rats. J Dent 

Res 1993; 72(3):619–622. 

21. Kaminsky L, Mahony M, Leach J. Fluoride: Benefits and risks of exposure. Crit Rev Oral 

Biol Med 1990; 1(4):261–281. 

22. Luke J. Fluoride deposition in the aged human pineal gland. Caries Res 2001; 35(2):125– 

128. 

23. Turner CH, Boivin G, Meunier PJ. A mathematical model for fluoride uptake by the 

skeleton. Calcif Tissue Int 1993; 52(2):130–138. 

24. Richards A, Kragstrup J, Nielsen-Kudsk F. Pharmacokinetics of chronic fluoride ingestion 

in growing pigs. J Dent Res 1985; 64(3):425–430. 

25. Ergun HS, Rüssel–Sinn HA, Bayşu N, Dündar Y. Studies on the fluoride contents in water 

and soil, urine, bone, and theeth of sheep and urine of human from eastern and western 

parts of Turkey. Dtsch Tierarztl Wschr 1987; 94:416–420. 

26. Waterhouse C, Taves D, Munzer A. Serum inorganic fluoride: Changes related to previous 

fluoride intake renal function and bone resorption. Clin Sci 1980; 58(2):145–152. 

27. Pereira AC, Moreira BH. Analysis of three dental fluorosis indexes used in epidemiologic 

trials. Braz Dent J 1999; 10(1):29-37. 

28. Czarnowski W, Krechniak J. Urinary fluoride of schoolchildren in Gdansk. Fluoride 

2002; 35(4): 239-243. 

29. Lin FF, Aihaiti, Zhao HX, Lin J, Jiang JY, Ma L, Maimaiti, Ai K. The relationship of a 

low-iodine and high-fluoride environment to subclinical cretinism in Xinjiang. ICCID 

Newsletter 1991; 7:24-25. 

30. Fidancı UR, Sel T. The industrial fluorosis caused by a coal–burning power station and its 

effects on sheep. Tr J Vet Anim Sci 2001; 25(5):735–741. 

31. Kır E. Isparta ili içme suyu kaynaklarında nitrat, fosfat ve florür dağılımı. (Yüksek Lisans 

Tezi) Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Bölümü 1996. 

32. Savas S, Cetin M, Akdogan M, Heybeli N. Endemic fluorosis in Turkish patients: 

relationship with knee osteoarthritis. Rheumatol Int 2001; 21(1):30–35. 

33. Oruç N, Sancarcı H. Isparta şehir merkezinde içme sularındaki florür miktarının 

azaltılması. Akdeniz Üniversitesi. I. Mühendislik Haftası Tebliğleri 1983; 35-45. 

34. Ekstrand J, Glowacki J. Toxicological profile for fluorides, hydrogen fluoride, and 

fluorine. U.S. Department of Health and Human Servıces. William Wilkins, Atlanta 2003; 

100–120. 

35. Sharkey TP, Simpson WM. Accidental sodium fluoride poisoning: Report of eight cases, 

with one fatality. JAMA 1933; 100:97–100. 

36. Hodge HC, Smith FA. Biological properties of inorganic fluorides. In: Simmons JH, ed. 

Fluorine chemistry 1965; 4: 2–16. 

37. Zhao W, Zhu H, Yu Z, Aoki K, Misumi J, Zhang X. Long-term Effects of Various Iodine 

and Fluorine Doses on the Thyroid and Fluorosis in Mice. Endocr Regul 1998; 32(2):63- 

70. 

38. Michael M, Barot VV, Chinoy NJ. Investigations of soft tissue functions in fluorotic 

individuals of north Gujarat. Fluoride 1996; 29:63–71. 

50

39. Bachinskii PP, Gutsalenko OA, Naryzhniuk ND, Sidora VD, Schliaktha AI. Action of the 

body fluorine of healthy persons and thyroidopathy patients on the function of 

hypophyseal-thyroid the system. Probl Endokrinol (Mosk) 1985; 31(6): 25-29. 

40. Day TK, Powell-Jackson PR. Fluoride, Water Hardness, and Endemic Goitre. Lancet 

1972; 1(7761):1135-1138. 

41. Srivastava RN, Gill DS, Moudgil A, Menon RK, Thomas M, Dandona P. Normal ionized 

calcium, parathyroid hypersecretion, and elevated osteocalcin in a family with fluorosis. 

Metabolism 1989; 38(2):120-124. 

42. Teotia SP, Teotia M, Singh RK, Taves DR, Heels S. Endocrine aspects of endemic skeletal 

fluorosis. J Assoc Physicians India 1978;26(11):995-1000. 

43. Gupta SK, Khan TI, Gupta RC. Compensatory hyperparathyroidism following high 

fluorine ingestions -a clinico-biochemical correlation. Indian Pediatr 2001; 38(2):139-146. 

44. Trivedi N, Mithal A, Gupta SK, Godbole MM. Reversible impairment of glucose tolerance 

in patients with endemic fluorosis. Diabetologia 1993; 36(9):39. 

45. Zhan XA, Wang M, Xu ZR, Li WF, Li JX. Evaluation of caspase-dependent apoptosis 

during fluoride-induced liver lesion in pigs. Arch Toxicol 2006; 80(2):74–80. 

46. Mohiuddin SM, Reddy MV. Haematological and biochemical studies on fluoride toxicity 

in sheep. Indian Vet J 1989; 66:1089-1091. 

47. Karram MH, Ibrahim A. Effect of industrial fluorosis on heamogram of camels. Fluoride 

1992; 25: 23-36. 

48. Emre B, Pişkin İ, Şireli M. Kobaylarda akut flor zehirlenmesinin bazı kan parametreleri 

üzerine etkisi. A Ü Vet Fak Derg 1994; 41: 182-188. 

49. Eren E, Öztürk M, Mumcu MF and Canatan D. Fluorosis and its hematological effects 

Toxicol Ind Health 2005; 21(10): 255-258. 

50. Marquis RE. Diminished acid tolerance of plaque bacteria caused by fluoride. J Dent Res 

1990; 69: 672–675. 

51. Clarkson JJ. Role of fluoride in oral health promotion. Int Dent Jl 2000; 50(3):119–128. 

52. McDonagh MS, Whiting PF, Wilson PM, Sutton AJ, Chestnutt I, Cooper J Misso K, 

Bradley M, Treasure E, Kleijnen J.. Systematic review of water fluoridation. Br Med J 

2000; 321:855–859. 

53. Vignarajah S. Dental caries experience and enamel opacities in children residing in urban 

and rural areas of Antigua with different levels of natural fluoride in drinking water. 

Community Dent Health 1993;10(2):159-166. 

54. Chachra D, Turner CH, Dunipace AJ, Grynpas AD. The effect of fluoride treatment on 

bone mineral in rabbits. Calcif Tissue Int 1999; 64(4):345–351. 

55. Bayless JM, Tinanoff N. Diagnosis and treatment of acute fluoride toxicity. J Am Dent 

Assoc 1985; 110(2):209–211. 

56. Lantz O, Jouvin MH, DeVernejoul MC, Druet P. Fluoride-induced chronic renal failure. 

Am J Kidney Dis 1987; 10(2):136–139. 

57. Greenberg SR. Response of the renal supporting tissues to chronic fluoride exposure as 

revealed by a special technique. Urol Int 1986; 41(2):91–94. 

58. Öktem F, Arslan MK, Kılbaş A, Sütçü R, Tola T, Olgar Ş. Endemik florozisli olgularda 

üriner elektrolit ve N-asetil-β-glukozaminidaz düzeyleri değişmez. 43. Türk Pediyatri 

Kongresi Kitabı 2007; TP-01:sayfa 249-250. 

51

59. Kessabi M, Hamliri A, Braun JP, Rico AG. Experimental acute sodium fluoride poisoning 

in sheep: Renal, hepatic, and metabolic effects. Fundam Appl Toxicol 1985; 5(6 Pt 

1):1025-1033. 

60. Purohit SS, Gupta RC, Mathur AK, Gupta N, Jeswani ID, Choudhary VK, Purohit SK. 

Experimental pulmonary fluorosis. Indian J Chest Dis Allied Sci 1999; 41(1):27–34. 

61. Austen KF, Dworetzky M, Farr RS, Logan GB, Malkiel S, Middleton E Jr, Miller MM, 

Patterson R, Reed CE, Siegel SC, Van ArSSel PP Jr. A statement on the question of 

allergy to fluoride as used in the fluoridation of community water supplies. J Allergy 1971; 

47(6):347–348. 

62. Jain SK, Susheela AK. Effect of sodium fluoride on antibody formation in rabbits. Environ 

Res 1987; 44(1):117–125. 

63. Butler JE, Satam M, Ekstrand J. Fluoride: an adjuvant for mucosal and systemic immunity. 

Immunol Lett 1990; 26(3):217–220. 

64. Eichler HG, Lenz K, Fuhrmann M, Hruby K. Accidental ingestion of NaF tablets by 

children. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1982; 20(7):334–338. 

65. Lu Y, Sun ZR, Wu LN, Lu W, Liu SS. Effect of high-fluoride water on intelligence in 

children. Fluoride 2000; 33:74–78. 

66. Morgan DP. Recognition and management of pesticide poisonings. Fourth edition. 

Washington, DC: U.S. Environmental Protection Agency. EPA-540/9-1989;88-101. 

67. Paul V, Ekambaram P, Jayakumar AR. Effects of sodium fluoride on locomotor behavior 

and a few biochemical parameters in rats. Environ Toxicol Pharmacol 1998; 6:187–191. 

68. Bayless JM, Tinanoff N. Diagnosis and treatment of acute fluoride toxicity. J Am Dent 

Assoc 1985; 110(2):209–211. 

69. Morgan JP, Emy RE, Allen PD, Grosman WG. Abnormal intracellular calcium handling. 

A major cause of systolic and diastolic dysfunction in ventricular myocardium. 

Circulation Research, 1980; 81 (supl. III): 21-23. 

70. Strubelt O, Iven H, Younes M. The pathophysiological profile of the acute cardiovascular 

toxicity of sodium fluoride. Toxicology 1982; 2483-49: 313-323. 

71. Gooding, JP, Robinson WF, Mews GC. Echocardiographic characterization of dilated 

cardiomyopathy in Englısh Cocker Spaniel Am J Vet Res 1986; 47 (9): 1978-1983. 

72. Calvert CA, Brown J. Use of M- mode echocardiography in the diagnosis of congestive 

cardiomyopathy in Doberman Pinschers. JAVMA 1986; 189(3): 293-297. 

73. Klinik Kardiyoloji, 1. Baskı, Nobel tıp Kitapevleri Ltd. Şti., İstanbul, 1996. 

74. Brigss GM, Philips PH. Development of fluorine toxicosis in the rabbits. SEBM 1952; 80: 

30-33. 

75. Çenesiz S, Özcan A. Chronic effects of fluoride in tuj sheep on serum levels of total 

protein, albumin, uric acid, and nitric oxide and activities of lactate dehydrogenase and 

leucine aminopeptidase. Fluoride 2005; 38(2):52–56. 

76. Wang FY, Zhang DX, Wang RM. Toxic effects of fluoride on beating myocardial cells 

cultured in vitro. Fluoride 1998; 31(1):26–32. 

77. Rzeuski R, Chlubek D, Machoy Z. Interactions between fluoride and biological free 

radical reactions. Fluoride 1998; 31(1):43–45. 

78. Cummings CC, McIvor ME. Fluoride-induced hyperkalemia: The role of Ca2+-dependent 

K+ channels. Am J Emerg Med 1988 ; 6(1):1-3. 

52

79. Şireli M, Bülbül A. The Effect of Acute Fluoride Poisoning on Nitric Oxide and 

Methemoglobin Formation in the Guinea pig. Turk J Vet Anim Sci 2004; 28:591–595. 

80. Okushi I. Experimental studies on the effects of sodium fluoride upon the heart muscle of 

rabbits. Fluoride 1971; 4(4):199–203. 

81. Shashi A, Thapar SP. Histopathology of myocardial damage in experimental fluorosis in 

rabbits. Fluoride 2001; 34(1):43–50. 

82. Çiçek E, Aydın G, Akdoğan M, Okutan H. Effects of chronic ingestion of sodium fluoride 

on myocardium in a second generation of rats. Hum Exp Tox 2005; 24(2): 79–87. 

83. Donmez N, Cinar A. Effects of chronic fluorosis on electrocardiogram in sheep. Biol 

Trace Elem Res 2003; 92(2):115-122. 

84. Takamori T, Miyanaga S, Kawahara H, Okushi D, Hirao M, Wakatsuki H. 

Electrocardiographic studies of the inhabitants in high fluoride districts. Tokushima J 

Experimental Medicine 1956; 3:50–53. 

85. Xu R, Xu R. Electrocardiogram analysis of patients with skeletal fluorosis. Fluoride 1997; 

30(1):16–18. 

86. Zhiliang Y, Yihua L, Liansheng Z, Zhengping Z. Industrial fluoride pollution in the 

metallurgical industry in China. Fluoride 1987; 20(3):118-125. 

87. Bildik A, Camas H. Research on some specific liver enzyme activities and PBI values in 

the blood serum of sheep with fluorosis. Kafkas Univ J Sciences 1996; 1:16-23. 

88. Guan ZZ, Zhuang ZJ, Yang PS, Pan S. Synergistic action of iodine deficiency and fluorine 

intoxication on rat thyroid. Chin Med J 1988; 101(9):679-684. 

89. Guyton AC. Textbook of Medical Physiology. 8th ed. W.B. Saunders Company; 1991. 

90. Kiliçalp D, Çınar A, Belge F. Effects of chronic fluorosis on electrocardiogram in dogs 

Fluoride 2004; 37 (2): 96–101. 

91. Sharma A, Chinoy NJ. Role of free radicals in fluoride induced toxicity in liver and kidney 

of mice and its reversal. Fluoride 1998; 31(3): 27–29. 

92. Rzeuski R, Chlubek D, Machoy Z. Interactions between fluoride and biological free 

radical reactions. Fluoride 1998; 31(1):43–45. 

93. Akdogan M, Bilgili A, Karaoz E, Gokçimen A, Yarsan E, Eraslan G. The structural and 

biochemical alternations in liver tissue of rabbits, received flour with water for particular 

dose and period. Fırat University J Health Sci 2002; 16(1): 41–46. 

94. Takamori T. The heart changes of growing albino rats fed on varied contents of fluorine 

In: Gordonoff T, editor. The toxicology of fluorine symposium;1962 Oct 15-17. 

95. Leone NC, Geever EF, Moran NC. Acute and subacute toxicity studies of sodium fluoride 

in animals. Public Health Rep 1956;71(5):459-467. 

96. Okushi I. Changes of the heart muscle due to chronic fluorosis Part I. Electrocardiogram 

and cardiac X-rays in inhabitants of high fluoride zone. Shikoku Acta Med 1954;5:159- 

165. 

97. Müller W, Block KD. Acute poisoning with hydrosilicofluoric acid. Med Klin 

1958;53:502-503. 

98. Fasske E. Acute fluoride poisoning. Gordonoff T, editor. In: The toxicology of fluorine 

symposium; 1962 Oct 15-17; Bern, Switzerland. Basel/Stuttgart: Schabe; 1964. p. 130- 

135. 

53

99. Pribilla O. Four cases of acute silicofluoride intoxication, Clinical and pathological 

findings. Fluoride 1968;1:102-109. 

100. Day CP, McComb JM, Campbell RWF. QT dispersion in sinus beats and ventricular 

extrasystoles in normal hearts Br Heart J 1992; 67(1):39-41. 

101. Zabel M, Portnoy S, Franz MR. Electrocardiographic indexes of ventricular repolarization: 

an isolated heart validation study. J Am Coll Cardiol 1995;25(3):746-752. 

102. Higham PD, Hilton CJ, Aitcheson JD. Does QT dispersion reflect dispersion of ventricular 

recovery? Circulation 1992;86:1392. 

103. Drighil A, Madias JE, Benjelloun M. Changes in the QT intervals, QT dispersion, and 

amplitude of T waves after hemodialysis. ANE 2007;12(2):137–144. 

104. Day CP, McComb JM, Campbell RWF. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in 

patients with long QT intervals. Br Heart J 1990;63(6):342-344. 

105. Tutar HE, Öcal B, İmamoğlu A, Atalay S. Dispersion of QT and QTc interval in healthy 

children, and effects of sinus arrythmia on QT dispersion. Heart 1998;80(1):77-79. 

106. Higham PD, Campbell RWF. QT dispersion. Br Heart J 1994; 71(6): 508-510. 

107. Morganroth J. Relations of QTc prolongation on the electrocardiogram to torsades de 

pointes: definitions and mechanisms. Am J Cardiol 1993;72(6):10B-13B. 

108. Garson A. How to measure the QT interval - what is normal? Am J Cardio 

1993;72(6):14B-16B. 

109. Mirvis DM. Spatial variation of QT intervals in normal persons and patients with acute 

myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1985; 5(3):625-631. 

110. Bazett JC. An analysis of time relation of electrocardiograms. Heart 1920;7:353–367. 

111. Hodges M, Salerno Q, Erlien D. Bazett‟s QT correction reviewed. Evidence that a linear 

QT correction for heart rate is better. J Am Coll Cardiol 1983;1:694. 

112. Fridericia LS. Dir Systolendaeur in Elektrokardiogram bei normalen Menchen und bei 

Herzkranken. Acta Med Scand 1920; 53:469–486. 

113. Sagie A, Larson MG, Goldberg RJ, Bengtson JR, Levy D. An improved method for 

adjusting the QT interval for heart rate (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 

1992;70(7):797–801. 

114. Pye MP, Cobbe SM. Mechanisms of ventricular arrhythmias in cardiac failure and 

hypertrophy. Cardiovasc Res 1992; 26(8):740-750. 

115. Yelamanchi VP, Molnar J, Ranade V, Somberg JC. Influence of electrolyte abnormalities 

on interlead variability of ventricular repolarization times in 12-lead electrocardiography. 

Am J Ther 2001; 8(2):117–122. 

116. Macfarlane PW, McLaughlin SC, Yang TF. Effects of age, sex, and race on ECG interval 

measurements. J Electrocardiol 1994;27(suppl):14–19. 

117. Fei L, Statters DJ, Camm AJ. QT-interval dispersion on 12-lead electrocardiogram in 

normal subjects: its reproducibility and relation to the T wave. Am Heart J 1994; 

127(6):1654–655. 

118. Kautzner J, Yi G, Camm AJ, Malik M. Short and long term reproducibility of QT, QTc, 

and QT dispersion measurement in healthy subjects. Pace 1994;17(5 Pt 1):928–937. 

54

119. Linker NJ, Colonna P, Kekwick CA, Till J, Camm AJ, Ward DE. Assessment of QT 

dispersion in symptomatic patients with congenital long QT syndromes. Am J Cardiol 

1992;69(6):634–638. 

120. Grimm W, Steder U, Menz V, Hoffman J, Maisch B. QT dispersion and arrhythmic events 

in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996;78(4):458–461. 

121. Barr CS, Naas A, Freeman M, Lang CC, Struthers AD. QT dispersion and sudden 

unexpected death in chronic heart failure. Lancet 1994;343(8893):327–329. 

122. Durakovic Z, Durakovic A, Korsic M. Changes of the corrected Q-T interval in the 

electrocardiogram of patients with anorexia nervosa. Int J Cardiol 1994; 45(2):115–120. 

123. Tutar HE, Öcal B, İmamoglu A, Atalay S. Dispersion of QT and QTc interval in healthy 

children, and effects of sinus arrhythmia on QT dispersion. Heart 1998; 80(1):77–79. 

124. Kerim Çağlı, Kumral Ergün, Gökhan Lafçı. QT and P wave dispersion. Ankara 

Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2005; 58:42-46. 

125. Kose S, Aytemir K, Can I, Iyisoy A, Kılıç A, Amasyalı B, Kursaklıoğlu H, Işık E, Oto A, 

Demirtaş E. Seasonal variation of P wave dispersion in healthy subjects. J Electrocardiol 

2002; 35(4):307-311. 

126. Leier CV, Meacham JA, Schaal SF. Prolonged atriyal conduction. A major predisposing 

factor for the development of atriyal flutter. Circulation 1978; 57(2):213-216. 

127. Gialafos JE, Dilaveris PE, Gialafos EJ. P wave dispersion: a valuable electrocardiographic 

marker for the prediction of paroxysmal lone atrial fibrillation. Ann Noninvas 

Electrocardiol 1999; 4(1):39-45. 

128. Dilaveris PE, Gialafos EJ, Andrikopoulos GK, Richter DJ, Papanikolaou V, Poralis K, 

Gialafos JE. Clinical and electrocardiographic predictors of recurrent atrial fibrillation. 

Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23(3):352–358. 

129. Allessie MA, Bonke FI, Schopman FJ. Circus movement in rabbit atrial muscle as a 

mechanism of tachycardia. II. The role of nonuniform recovery of excitability in the 

occurrence of unidirectional block, as studied with multiple microelectrodes. Circ Res 

1977; 41(1):9-18. 

130. Dilaveris PE, Gialafus JE. P wave dispersion: a novel predictor of paroxysmal atrial 

fibrilation. Ann Noninvasive Electrocardiol 2001;6(2):159-165. 

131. Dilaveris PE, Gialafos EJ, Sideris SK, Theopistou AM, Andrikopoulos GK, Kyriakidis M, 

Gialafos JE, Toutouzas PK. Simple electrocardiographic markers for the prediction of 

paroxysmal idiopathic atrial fibrillation. Am Heart J 1998;135(5):733-8. 

132. Szabó Z, Kakuk G, Fülöp T, Mátyus J, Balla J, Kárpáti I, Juhász A, Kun C, Karányi Z, 

Lorincz I. Effects of haemodialysis on maximum P wave duration and P wave dispersion. 

Nephrol Dial Transplant 2002;17(9):1634-1638. 

133. Tükek T, Yildiz P, Akkaya V, Karan MA, Atilgan D, Yilmaz V, Korkut F. Factors 

associated with the development of atrial fibrillation in COPD patients: the role of P wave 

dispersion. Ann Noninvasive Electrocardiol 2002; 7(3):222-227. 

134. Tsikouris JP, Kuger J, Song J, White CM. Changes in P wave dispersion and P wave 

duration after open heart surgery associated with the peak incidence of atrial fibrillation. 

Heart Lung 2001; 30(6):466-471. 

135. Ho TF, Chia EL, Yip WC, Chan KY. Analysis of P wave and P dispersion in children with 

secundum ASS. Ann Noninvasive Electrocardiol 2001; 6(4):305-309. 

55

136. Ozmen F, Atalar E, Aytemir K, Ozer N, Açil T, Ovünç K, Aksöyek S, Kes S. Effects of 

balloon induced acute ischemia on P wave dispersion during PTCA. Europace 2001; 

3(4):299-303. 

137. Tükek T, Yildiz P, Akkaya V, Karan MA, Atilgan D, Yilmaz V, Korkut F. Effects of left 

atrial size and function on P wave dispersion: a study in patients with paroxysmal atrial 

fibrillation. Clin Cardiol 2001; 24(10):676-860. 

138. Ozer N, Aytemir K, Atalar E, Sade E, Aksöyek S, Ovünç K, Açil T, Nazlı N, Ozmen F, 

Oto A, Kes S. P wave dispersion in hypertensive patients with paroxysmal atrial 

fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23(7):1859-1862. 

139. Cui G, Kabashigawa J, Chung T, Sen L. Atrial conduction disturbance as an indicator of 

rejection after cardiac transplantation. Transplantation 2000; 70(1):223-227. 

140. Andrikopoulos GK, Dilaveris PE, Richter DJ, Gialafos EJ, Synetos AG, Gialafos JE.. 

Increased variance of P wave duration on the electrocardiogram distinguishes patients with 

idiopathic paroxysmal atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23(7):1127- 

1132. 

141. Turhan H, Yetkin E, Atak R, Altinok T, Senen K, Ileri M, Sasmaz H, Cehreli S, Kutuk E.. 

Increased p-wave duration and p-wave dispersion in patients with aortic stenosis. Ann 

Noninvasive Electrocardiol. 2003; 8(1):18-21 

142. Senen K, Turhan H, Erbay AR, Basar N, Saatci Yasar A, Sahin O, Yetkin E . P-wave 

duration and P-wave dispersion in patients with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 

2004; 6(5):567-569 

143. Dilaveris PE, Andrikopoulos GK, Metaxas G, Richter DJ, Avgeropoulou CK, Androulakis 

AM, Gialafos EJ, Michaelides AP, Toutouzas PK, Gialafos JE. Effects of ischemia on P 

wave dispersion and maximum P wave duration during spontaneous anginal episodes. 

Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22(11):1640-1647. 

144. Cheema AN, Ahmed MW, Kadish AH, Goldberger JJ.. Effects of autonomic stimulation 

and blockade on signal-averaged P wave duration. J Am Coll Cardiol 1995; 26(2):497- 

502. 

145. Bakewell S. The autonomic nervous system. Update in Anesthesia 1995; 5 (6): 1-2. 

146. Guo YF, Stein P. Circadian rhthym in the cardiovascular system: Considerations in noninvasive 

electrophysiology. Cardiac Electrophysiol Review 2002; 6(3):267-272. 

147. Cooke HM, Lynch A. Biorhythms and chronotherapy in cardiovascular disease. Am J 

Hosp Parm 1994; 51(20):2569-2580. 

148. Dilaveris PE, Farbom P, Batchvarov V, Ghuran A, Malik M. Circadian behaviour of P- 

wave duration, P-wave area, and PR interval in healthy subjects. Ann Noninvas 

Electrocardiol 2001; 6(2):92-97. 

149. Molnar J, Zhang F, Weiss J, Ehlert FA, Rosenthal JE. Diurnal pattern of QTc interval: How 

long is prolonged? Possible relation to circadian triggers of cardiovascular events. J Am 

Coll Cardiol 1996; 27(1):76-83. 

150. Yetkin E, Senen K, İleri M, Atak R, Topaloğlu S, Ergün K, Yanik A, Tandoğan I, Cehreli 

S, Duru E, Demirkan D. Diurnal variation of QT dispersion in patients with and without 

coronary artery disease. Angioiogy 2001; 52(5):311-316. 

151. Brembilla-Perrot B. Age-related changes in arrhythmias and electrophysiologic properties. 

Cardiac Electrophysiol Review. 2003; 7(1):88-91. 

56

152. Watanabe MA. Heart rate turbulance: A review. Indian Pacing Electrophysiology J 2003; 

3(1):10-22. 

153. American Heart Association Inc. Task Forc ofthe European Society of Cardiology the 

North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. 

Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 

1996; 93(5):1043-1065. 

154. Hon EH, Lee ST. Electronic evaluations ofthe fetal heart rate patterns preceding fetal 

death: further observations. Am J Obstet Gynecol 1965; 87:814-826. 

155. Ewing DJ, Martin CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic 

function tests: 10 years' experience in diabetes. Diabetes Care 1985; 8(5):491-498. 

156. Wolf MM, Varigos GA, Hunt D, Sloman JG. Sinus arrhythmia in acute myocardial 

infarction. Med J Aust 1978; 2(2):52-53. 

157. Lombardi F, Malliani A, Pagani M, Cerutti S. Heart rate variability and its sympatho-vagal 

modulation. Cardiovasc Res 1996; 32(2):208-216. 

158. Brouwer J, van Veldhuisen DJ, Man in t'Veld AJ, Haaksma J, Dijk WA, Visser KR, 

Boomsma F, Dunselman PH. Prognostic value of heart rate variability during long-term 

follow-up in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 

28(5):1183-1189. 

159. Lombardi F, Mortara A. Heart rate variability and cardiac failure. Heart 1998; 80(3):213- 

214. 

160. Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S, Rimoldi O, Furlan R, Pizzinelli P, Sandrone G, 

Malfatto G, DelI'Orto S, Piccaluga E, Turiel M, Baselli G, Cerutti S, Malliani A. Power 

spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of 

sympathovagal interaction in man and conscious dog. Circ Res 1986; 59(2):178-193. 

161. Ohuchi H, Suzuki H, Yasuda K, Arakaki Y, Echigo S, Kamiya T. Heart rate recovery after 

exercise and cardiac autonomic nervous in children. Pediatr Res 2000; 47(3):329-335. 

162. Lombardi F. Chaos theory, heart rate variability, and arrhythmic mortality. Circulation 

2000; 101 (1):8-10. 

163. Lombardı F. Clinical implications of present physiological understanding of HRV 

components. Card Electrophysiol Rev 2002; 6(3): 245-249. 

164. Schmidt G, Monfill GE. Nonlinear methods for heart rate variability assessment. In: Malik 

M, Camm AJ, eds. Heart Rate Variability. Armonk, NY, Fütura, 1995:page 87-98. 

165. Fauchier L, Babutj D, Cosnay P, Autret ML, Fauchier JP. Heart rate variability in 

idiopathic dilated cardiomyopathy characteristics and prognostic value. J Am Coll Cardiol 

1997; 30(4):1009-1014. 

166. Lown B, Verrier RL. Neural activity and ventricular fibrillation. N Engl J Med 1976; 

294(21):1165-1176. 

167. Stein PK. Assesing Heart Rate variability from Real-World Holter Reports. Cardiac 

Electrophysiol Review 2002; 6(3): 239-244. 

168. Lombardi F, Colombo A, Porta A, Baselli G, Cerutti S, Fiorentini C.Assesment of the 

coupling between RT-apex and RR interval as an index of temporal dispersion of 

ventricular repolarisation. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21(11):2396-2400. 

169. Wang Y, Yuming Y, Gilula LA, Wilson AJ. Endemic fluorosis of the skeleton: 

radiographic features in 127 patients. AJR Am J Roentgenol 1994; 162(1):93-98. 

57

170. Dean H.T. „The investigation of physiological effects by the epidemiological method‟, in 

F.R. Moulton (ed.): „Fluorine and dental health‟, AAAS, Washington, 1942: 23. 

171. Czarnowski W, Krechniak J. Urinary fluoride of schoolchildren in Gdansk. Fluoride 2002; 

35(4): 239-243. 

172. Zohouri FV, Swinbank CM, Maguire A, Moynihan PJ. Is the fluoride/creatinine ratio of a 

spot urine sample indicative of 24-h urinary fluoride? Community Dent Oral Epidemiol 

2006; 34(2):130. 

173. Gamage M, Franklyn J. Hypothyroidism, thyroxine treatment, and the heart. Heart 

1997;77(3):189-190. 

174. Fazio S, Biondi B, Carella C, Sabatini D, Cittadini A, Panza N, Lombardi G, Saccà L. 

Diastolic dysfunction in patients on thyroid stimulating hormone suppressive therapy with 

levothyroxine: beneficial effect of beta-blockade. J Clin Endocrinol Metab 1995; 

80(7):2222-2226. 

175. Polikar R, Feld GK, Dittrich HC, SmithJ, Nicod P. Effect of thyroid replacement therapy 

on the frequency of benign atrial and ventricular arrhythmias. J Am Coll Cardiol 

1989;14(4):999-1002. 

176. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, Wilson PW, Benjamin 

EJ, D'Agostino RB.. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial 

fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331(19):1249-52. 

177. Bozkurt B, Koç M, Coşkun F, Cengiz Ö, Bilgin A, Demirpençe E, Kılınç K, Aksoy F. 

Ratlarda oluşturulan endotoksemide glutatyon eksikliğinin karaciğer histopatoloji ve 

fonksiyonlarına etkisi. T Klin Tıp Bilimleri 1998; 18(6): 388. 

178. Akdoğan M, Bilgili A, Karaöz E, Gökçimen A, Yarsan E, Eraslan G. İçme suyu ile belirli 

dozlarda flor verilen tavşanların karaciğer dokusundaki yapısal ve biyokimyasal 

değişiklikler. F Ü Sağlık Bil Dergisi 2002; 16 (1): 41-46. 

179. Araya O, Wittwer F, Villa A, Ducom C. Bovine fluorosis following volcanic activity in 

the Southern Andes. Vet Rec 1990; 126(26): 641-642. 

180. Sel T. Doğu Anadolu Bölgesinde normal ve florosis belirtisi gösteren koyunlarda serum 

spesifik karaciğer enzimleri (Glutamat Oksalasetat Transaminaz, Glutamat Piruvat 

transaminaz, Laktad Dehidrojenaz) ve alkalen fosfataz düzeylerinin araştırılması. AÜ 

Sağlık Bilimleri Enstitüsü. Doktora Tezi. 1991. 

181. Dure-Smith BA, Farley SM, Linkhart SG, Farley JR, Baylink DJ. Calcium deficiency in 

fluoride-treated osteoporotic patients despite calcium supplementation. J Clin Endocrinol 

Metab 1996;81(1):269-75. 

182. Khandare AL, Kumar PU, Shankar NH, Kalyanasundaram S, Rao GS. Effect of calcium 

deficiency induced by F intoxication on lipid metabolism in rabbits. Research report 

Fluoride 2007; 40(3): 184–189. 

183. Iacono JM. Effect of varying the dietary level of calcium on plasma and tissue lipids of 

rabbits. J Nutr 1974; 10:1165-1171. 

184. Dousset JS, Rioufol C, Feliste R, Levy P, Bourbon P. Effect of inhaled hydrofluoric acid 

(HF) on lipid metabolism in guinea pig. Fundam Appl Toxicol 1984; 4:618-623. 

185. Susheela AK, Moolenburgh HC. Treatise on fluorosis. Fluoride 2001; 34(3):181-183. 

186. Hilleboe HE, Schlesinger ER, Chase HC. Newburgh-Kingston caries-fluorine study: final 

report. J Am Dent Assoc 1956; 52(3); 290. 

58

187. Balazowa G, Macuch P, Rippel A. Effects of fluorine emissions on the living organism. 

Fluoride 1969; 2(1):33-39. 

59

Ã§ocukluk Ã§aÄÄ±nda kronÄ¡k florozÄ¡sÄ¡n kardÄ¡yak etkÄ¡lerÄ¡ - SÃ¼leyman ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?

Ã§ocukluk Ã§aÄÄ±nda kronÄ¡k florozÄ¡sÄ¡n kardÄ¡yak etkÄ¡lerÄ¡ - SÃ¼leyman ...