ÖSTROJEN RESEPTÖRÜ NEGATİF İNVAZİV MEME ...
ÖSTROJEN RESEPTÖRÜ NEGATİF İNVAZİV MEME ...
ÖSTROJEN RESEPTÖRÜ NEGATİF İNVAZİV MEME ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
T.C.<br />
Sa lık Bakanlı ı<br />
stanbul E itim ve Ara tırma Hastanesi<br />
Patoloji Laboratuvarı.<br />
ef: Doç. Dr. Erol Rü tü Bozkurt<br />
<strong>ÖSTROJEN</strong> <strong>RESEPTÖRÜ</strong> NEGAT F<br />
NVAZ V <strong>MEME</strong> KARS NOMLARININ<br />
MORFOLOJ K - MMUNFENOT P K ANAL Z<br />
VE YEN FONKS YONEL <strong>MEME</strong> KARS NOMU<br />
SINIFLAMASINDAK YER<br />
Dr. Fadime BAHADIR<br />
UZMANLIK TEZ<br />
stanbul-2008
ÖNSÖZ<br />
E itime ve bilime önem veren, bizlere rahat bir çalı ma ortamı<br />
sa layan ba hekimimiz; Operatör Dr. Özgür Yi it’e,<br />
Patoloji bilgisi ve bilimselli i ile tanıma ansına sahip oldu um,,etik<br />
yönüyle herkese kar ı samimi, özverili, her zaman sevgi ve saygı ile anaca ım<br />
de erli hocam, klinik efim; sayın Doç. Dr. Erol Rü tü Bozkurt’a,<br />
Aksoy’a,<br />
Asistanlı ım süresince destek olan klinik ef yardımcımız Dr. Bilgin<br />
Bilgisi, karakteri ve yardımseverli i ile bana çok ey ö retti ine<br />
inandı ım, tez danı manım; Dr. Zuhal Gücin’e,<br />
Asistanlı ım süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen, her zaman<br />
destek olduklarını hissettiren, uzmanlarım Dr.Osman Nuri Hüten, Dr.Feray<br />
Günver, Dr. Gülben Erdem Huq, Dr. Kemal Behzato lu, Dr.Cem Leblebici,<br />
Dr.Esra Pa ao lu, Dr.Nevra Dursun’a,<br />
Asistanlık sürecini payla tı ım, dostluk ve arkada lıklarını<br />
unutamayaca ım; Dr. Melin Özgün Geçer, Dr. Nilsen Erdo an, Dr.Tu çe<br />
Güzel Çay, Dr. Meltem Öznur, Dr. Melike Özcan, Dr. Gülzade Karaman,<br />
Dr. ule Canberk, Dr. Pelin Yıldız’a,<br />
Hiçbir zorunlulukları olmamasına ra men çalı malarımda titizlik ve<br />
özverileriyle teknik olarak destek sa layan Burcu Atay, Aslı Tüysüz,<br />
Hacı Ali Kurt, Osman Saman, . Koray Cengiz, Tu ba Ay ar'a,<br />
babama<br />
Her zaman yanımda olan sevgili e ime, canım kızlarım Esra ve Elif’e<br />
Ömür boyu benden deste ini esirgemeyen, beni yeti tiren anneme ve<br />
Sonsuz te ekkür ederim.<br />
i
Ç NDEK LER<br />
1.G R VE AMAÇ .................................................................................. 1<br />
2.GENEL B LG LER............................................................................... 3<br />
2.1.TAR HÇE ................................................................................................................. 3<br />
2.2.EMBR OLOJ ........................................................................................................... 4<br />
2.3.ANATOM ................................................................................................................ 4<br />
Memenin arterleri..................................................................................................... 5<br />
Memenin sinirleri ..................................................................................................... 5<br />
Memenin lenfatik direnajı ........................................................................................ 5<br />
2.4.F ZYOLOJ VE H STOLOJ ................................................................................... 6<br />
2.5.YEN PROGEN TÖR HÜCRE MODEL .......................................................... 7<br />
2.6.<strong>MEME</strong> KANSER .................................................................................................... 10<br />
nsidans ve Epidemiyoloji ........................................................................................ 10<br />
WHO Sınıflaması...................................................................................................... 10<br />
Etyoloji...................................................................................................................... 13<br />
nvaziv meme karsinomu.......................................................................................... 14<br />
nvaziv duktal karsinom...................................................................................... 14<br />
nvaziv lobüler karsinom .................................................................................... 16<br />
Tubuler karsinom................................................................................................ 17<br />
nvaziv kribriform karsinom............................................................................... 18<br />
Medüller karsinom.............................................................................................. 18<br />
Müsin üreten karsinom ....................................................................................... 18<br />
Nöroendokrin tümörler ....................................................................................... 18<br />
nvaziv papiller karsinom ................................................................................... 18<br />
nvaziv mikropapiller karsinom......................................................................... 19<br />
Apokrin karsinom ............................................................................................... 19<br />
Metaplastik karsinom.......................................................................................... 19<br />
Prognostik parametreler.................................................................................................. 20<br />
2.7.<strong>MEME</strong> KANSER SINIFLAMASINA YEN YAKLA IM VE<br />
BAZAL BENZER <strong>MEME</strong> KARS NOMLARI...................................................... 28<br />
3.MATERYAL-METOD.......................................................................... 34<br />
Kullanılan antikorlar ................................................................................................ 35<br />
HK Boyama yöntemi ve de erlendirme ................................................................ 36<br />
statiksel De erlendirme .......................................................................................... 37<br />
4.BULGULAR ........................................................................................... 38<br />
5.TARTI MA ............................................................................................ 58<br />
6.RES MLER............................................................................................. 65<br />
7.SONUÇLAR ........................................................................................... 73<br />
8.KAYNAKLAR........................................................................................ 75<br />
ii
KISALTMALAR<br />
BLBC :Basal like breast carcinoma (bazal benzeri meme kanseri).<br />
BRCA1: Breast Carcinoma- 1.<br />
CK : Cytokeratin.<br />
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor(epidermal büyüme faktör reseptör)<br />
ER : Öströjen Reseptör.<br />
GEP : Gen Ekspresyon Paterni.<br />
H&E : Hematoksilen Eozin.<br />
EAH : stanbul E itim ve Ara tırma Hastanesi.<br />
HK : mmunhistokimya.<br />
NOS : Non othervise spesificiated.<br />
PBS : Phosphate Buffered Saline.<br />
PR : Progesteron Reseptör.<br />
SMA : Smooth Muscle Actin (Düz kas aktini).<br />
TDLU : Terminal Duktal Lobuler Unit.<br />
WHO : World Health Organization(Dünya sa lık örgütü).<br />
iii
ÖZET<br />
Meme kanserleri oldukça sık görülen ancak; biolojik davranı olarak geni bir yelpazede da ılan;<br />
heterojenöz bir hastalık grubudur. Klinik olarak bu kadar geni da ılıma ra men ço u meme<br />
kanseri (%75-80) aynı histolojik tanıyı (NOS- invaziv duktal karsinom) almaktadır. Büyük bir<br />
bölümü luminal fenotipte olup; memenin duktus ve asinüslerindeki luminal yüzde yer alan<br />
hücrelerin salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bunlar; ER, PR, CK8, CK18 ve CK19’ dur.<br />
%2-18’i ise memenin duktus ve asinüslerindeki dı kısımda yer alan kontraktil miyoepitel veya<br />
bazal tabaka hücrelerinin salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bu proteinler yüksek molekül<br />
a ırlıklı sitokeratinler (CK5/14) ve düz kas aktini markerleridir. ( SMA, Calponin, p63 ). Henüz<br />
bu grup tümörler rutin pratikte tanınamamakta ve terminolojileri konusunda da net bir konsensus<br />
yoktur. Bu tümörlere bazaloid, bazal benzeri veya myoepitel diferansiasyon gösteren duktal<br />
karsinom gibi de i ik isimler verilmektedir.<br />
Son yıllarda belirgin olarak birbirlerinden farklı meme kanseri tipleri tanımlanmaktadır. Bunlar:<br />
Luminal A , Luminal B, HER-2(+), Bazal benzeri ve Normal meme benzeri. Bu ayırım temel<br />
olarak tümörün köken aldı ı hücre tipine özgü genler ile belirlenmektedir. Östrojen reseptörü<br />
ta ıyan karsinomlar luminal tipe uymakta ve iyi prognoz gösterip antiöstrojen tedaviden yüksek<br />
oranda yarar görmektedir. En kötü prognozlu grup ise HER-2(+) ve bazal benzeri meme<br />
karsinomlarıdır.. Bazal benzeri meme karsinomları rutin patikte gözden kaçan ya da farkında<br />
olunmayan oysa gelecekte yeni tedavi modelleri için aday tümör gruplarıdır.<br />
Bu çalı manın amacı ER (-) meme kanserlerinin morfolojik ve immunhistokimyasal profillerini<br />
analiz ederek incelemek; HER-2 pozitif, üçlü negatif/ bazal benzeri altgrupları ve bunların görülme<br />
sıklıklarını ara tırmak; benzer ve farklı özelliklerini tanımlamaktır..<br />
Çalı mamızda; 47 ER(-), 16 ER (+) olgunun patoloji ar ivinden blok ve lamları çıkarılarak<br />
yeniden incelendi. H&E ile boyalı tümöral doku kesitlerinde çe itli morfolojik parametreler olan;<br />
tümör marjini, lenfoid stromal infiltrasyon, , berrak hücreli ,basaloid, undiferansiye/küçük hücreli<br />
patern, skuamöz /i si hücreli de i iklik, tumoral dev hücre varlı ı, belirgin santral fibroz/nekroz<br />
varlı ı de erlendirildi. Uygun bloklara HK olarak: ER, PR, HER-2, SMA, Calponin, p63, CK5/6,<br />
CK14, CK17, CK18, BRCA1 antikorları çalı ıldı.. Miyoepitelyal diferansiasyonu belirlemek için;<br />
Calponin , SMA, P63 ,Luminal diferansiasyon için; CK18, Bazaloid diferansiasyon için; CK5/6,<br />
CK14, CK17 kullanıldı.<br />
Sonuç olarak ER(-) meme karsinomlarında; yüksek grade, belirgin lenfoid stroma, santral<br />
fibroz/nekroz, itici invazyon sınırı gibi morfolojik bulgular daha sık izlenmi olup buna ilaveten<br />
skuamoid, berrak hücreli ve i si hücreli de i ikliklerde saptanmı tır.Bazal CK, Düz kas<br />
markerleri, BRCA1 ER(+) kanserlere oranla daha yüksek bulundu.<br />
Anahtar kelimeler: Bazal fenotip, meme kanseri, östrojen reseptörü, yeni fonksiyonel sınıflama,.<br />
iv
SUMMARY<br />
Breast carcinoma is a very common but extremely heterogeneus disease that exhibits a full range<br />
of bilogical behaviour. Despite this range of behaviour most tumors (75%) are categorized within a<br />
single histological diagnostic category of invasive ductal cancer of NST. The majority of those<br />
have a luminal phenotype; that is they express smilar proteins to those found in the normal inner<br />
luminal cells of breast ducts and asini and such as express ER, CK8/18. But 2-18% also coexpress<br />
proteins normally found in the outer contractile myoepithelial or basal layer of normal breast duct<br />
and asini. These proteins include CK5/14, Smooth muscle markers (SMA, Calponin, p63). These<br />
tumors are usually ER(-), PR(-), HER-2(-) (Triple negative ). There are not identified in routine<br />
practice and there is no consensus terminology about these tumors. Their own preferred name, such<br />
as basaloid, basal-like or ductal carcinoma with myoepithelial phenotype to describe them.<br />
In recent years; have identified several distinct breast cancer subtypes.These are: luminalA,<br />
luminalB , Basal-like , HER-2 overexpressing and Normal breast like. These results strongly<br />
support the notion that different tumor subtypes originate from different cell types. The worst<br />
prognosed group is Basal like and HER-2 (+) subtypes. Basal like breast carcinomas can escape<br />
observation in routine practice or not realised however these tumour groups are candidates for<br />
future treatment models.<br />
The purpose of this study was to determine the characteristics of 47 ER(-) breast cancers through<br />
analysis of several morphological and immunophenotypical profile and research the HER-2<br />
positive and triple negative/ basal like subsets and their frequency, common and diverse features<br />
by routin morphologic and immunohistochemical examination.<br />
47 ER (-), 16ER(+) cases with retrievable histological material (blocks and slides) were included<br />
in this study. Patients' clinical history and cancer characteristics including tumor type, histological<br />
grade, tumor size, lymph node status were obtained from the pathology database. An H&E stained<br />
section from a representative tumor block was examined for the various morphological parameters<br />
such as pushing margin, lymphoid stromal infiltrate, clear cell changes, basaloid change,<br />
undifferentiated/small cell pattern, squamoid or spindle cell changes, tumor giant cells and<br />
prominent central fibrosis/necrosis. The antibodies utilized included ER, PR, CK5/6, CK18,<br />
CK14,CK17, SMA, BRCA1, CerbB-2, p63. Calponin, SMA, p63 were utilized to identify<br />
myoepithelial differentiation, CK5/6, CK14, CK17 which identify basal; CK18 luminal epithelial<br />
differentiation respectively were also included.<br />
Finally: High grade,, lymphoid stroma, and central fibrosis/necrosis are the dominant<br />
morphological findings. In addition, squamoid, clear cell and spindle cell differentiation may be<br />
identified. Alterations in protein expression of basal type cytokeratins, SMA, Calponin and<br />
BRCA1, are also more commonly seen than ER(+) invasive breast cancers.<br />
Key words: Basal phenotype, breast cancer, estrogen receptor, new functional classification.<br />
v
1) G R VE AMAÇ<br />
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen karsinomdur. Tüm kanserler içinde<br />
kadınlarda görülme sıklı ı %22 dir; bu oran geli mi ülkelerde %26’ya kadar yükselir.<br />
Mortalite riski %18 olup akci er karsinomundan sonra ikinci sırada yer alır (1).<br />
Ülkemizde bu konuda yeterli istatiksel veri bulunmamakla birlikte Türkiye Bilimsel<br />
Ara tıma Kurumu’nun 1994 yılı verilerine göre 1985-1990 yılları arasında kadınlarda<br />
görülen kanserler arasında %23,2 ile ilk sırada yer almaktadır (2)<br />
Meme karsinomları; morfolojik, klinik, hormon reseptör düzeyi, tedaviye yanıtlarına<br />
göre farklı özellikleri olan, heterojenöz gruplara sahip tümörlerdir. Bu farklılı ın sebebi:<br />
altta yatan hedef hücre (kanser hücresi) popülasyonundaki farklılık, farklı onkogen<br />
aktivasyonu ve/veya tümör supresor gen fonksiyon kayıplarındaki de i ik<br />
kombinasyonlardır. Fakat yıllardır kullanılan klasifikasyon morfoloji esaslıdır (3).<br />
Günümüzde meme karsinomlarına yapılan medikal tedavilerde östrojen / progesteron<br />
reseptörü varlı ı ve CerbB-2 overexpresyon düzeyi oldukça önemlidir. ER (+) meme<br />
karsinomlarında antiöströjen tedavisi (Tamoxifene ve Raloxifene ) primer medikal tedavi<br />
yöntemi olarak uzun yıllardır kullanılmaktadır. Yakla ık meme karsinomlarının % 60-65’i<br />
ER ve PR pozitiftir (4,5).<br />
Histolojik olarak iyi diferansiye tümörler genelde ER(+) olup bu tümörlerin büyük<br />
bir kısmı iyi prognoza sahiptir (6). Buna kar ılık meme karsinomlarının %30’u ER<br />
negatiftir. ER( –) meme karsinomları incelendi inde, genelde az diferansiye, tedaviye<br />
yanıtları zayıf olan, kötü prognoza sahip tümörler oldu u anla ılmı tır (4,1,6).<br />
Pek çok meme karsinomu vakası NOS nvaziv Duktal Karsinom tanısı almasına<br />
ra men çok farklı klinikler gösterebilmektedir. Histopatolojik özellikleri benzer gibi<br />
1
gözükse de farklı davranı ların nedeni tümörün genetik özelliklerinde aranmaya<br />
ba lanmı ve tümörlerde gen ekspresyon paternleri ile ilgili ara tırmalar hız kazanmı tır.<br />
cDNA mikroarray yöntemi ile olu an gen ekspresyon paternlerine göre meme<br />
karsinomları 5 tipe ayrılmaktadır. Luminal A , Luminal B, HER2(+), Bazal benzeri ve<br />
Normal meme benzeri. Bu ayırım temel olarak tümörün köken aldı ı hücre tipine özgü<br />
genler ile belirlenmektedir (3,5,9,10). Yeni fonksiyonel meme karsinomu sınıflamasına<br />
göre östrojen reseptörü ta ıyan karsinomlar luminal tipe uymakta, iyi gidi li grupta yer<br />
almakta ve antiöstrojen tedaviden yüksek oranda yarar görmektedir. En kötü prognozlu<br />
grup ise HER2(+) ve bazal benzeri meme karsinomlarıdır. Bu 2 grup karsinom da genelde<br />
östrojen reseptörü negatif olmakla birlikte HER2(+) olanlar Trastuzumab(Herceptin)<br />
tedavisinden faydalanırken bazal benzeri grupta hem hormon reseptörleri hem de<br />
HER2/neu onkogen ekspresyonu olmadı ından ( triple negatif: ER, PR, HER-2 negatif )<br />
tedavi seçene i kısıtlıdır (3,9).<br />
Bazal benzeri meme karsinomlarının tüm meme karsinomları içinde ortalama (%2-<br />
18) % 10 kadar kısmı olu turdukları; ER (-) grupta % 30; triple (-) grupta ise % 50 den<br />
fazla yer aldıkları belirtilmekte, ancak rutin pratikte gözden kaçan ya da bu ekilde<br />
isimlendirilmedikleri için farkında olunmayan oysa gelecekte yeni tedavi modelleri için<br />
aday tümör grubu oldukları vurgulanmaktadır (7-10). Tümör grupları içinde prognozu<br />
kötü, medikal tedavilere dirençli, ER (-), PR(-), HER2(-) (triple negatif) olan bazal<br />
benzeri meme karsinomları üzerinde çok çe itli çalı malar mevcuttur (5,9).<br />
Bu çalı mada; triple negatif / bazal benzeri karsinom sıklı ının daha fazla olma<br />
olasılı ından hareketle östrojen reseptörü (-) meme karsinomları çalı ma grubu olarak<br />
seçildi. 47 ER(-) invaziv meme karsinomu vakasında; ortak morfolojik prognostik<br />
parametreler, HER2 (+)grup ve bazal benzeri grup oranı, triple negatif tümörlerdeki bazal<br />
benzeri grubun oranı, bu iki subgrup arasındaki farklılıklar ve bazal benzeri meme<br />
karsinomunun tanısında kullanılabilecek immunhistokimyasal panel de erlendirildi.<br />
Sonuç olarak; ER(-) meme karsinomlarının morfolojik, immunhistokimyasal özelliklerini<br />
daha iyi anlamak ve yeni fonksiyonel klasifikasyona göre de erlendirmek hedeflendi.<br />
2
2) GENEL B LG LER<br />
TAR HÇE<br />
Meme kanseri insanlık tarihinde tanımlanmı ilk kanser türlerinden biridir. lk<br />
olarak tarihçi Herodot (M.Ö. 484-425), bir yazısında Darius’un karısı Atossa’nın<br />
memesinde ülserle mi bir tümör oldu unu ve bunun Pers’li doktor Democedes tarafından<br />
tedavi edildi ini belirtmi tir.<br />
Hipokrat (M.Ö 460-370), ilk olarak meme tümörlerini iyi huylu ve kötü huylu olarak<br />
ikiye ayırmı ; kötü huylu olanın yayılabildi ini ve ölüme sebep oldu unu yazmı tır.<br />
Daha sonraları skenderiye’de ya ayan D.r Leonides (M.S 80), mastektomi<br />
ameliyatını anlatmı ; Alman cerrah Wilhelm Fabry von Hilden (M.S. 1560-1624) aksiller<br />
lenf dü ümlerinin de çıkartılması gerekti ini belirtmi tir.<br />
Fransız cerrah Henri François Le Dran (1685-1770) 1757 yılında ‘‘ meme kanserinin<br />
ba langıçta lokal bir hastalık oldu unu, büyüdükçe aksiller lenf dü ümlerine ve buradan da<br />
genel dola ıma geçerek uzak organlara yayıldı ını’’ bildirmi tir.<br />
William Stewart Halsted, 1894’te ilk radikal mastektomiyi yapmı ve yaptı ı 50<br />
vakalık radikal mastektomi serisi meme cerrahisinin temelini olu turmu tur.<br />
1948 yılında Patey ve Dyson “Modifiye Radikal Mastektomi” tekniklerini<br />
açıklamı lardır. Son yıllarda “meme koruyucu cerrahi” teknikleri popülerlik kazanmı tır.<br />
3
EMBR YOLOJ<br />
nsanlarda embriyonal hayatın 6. haftasında, embriyonun üzerinde, aksilladan<br />
inguinal bölgeye, do ru seklinde olan ektodermal kalınla ma süt çizgisini olu turur. Süt<br />
çizgisinin pektoral bölgedeki 1/3’lük parçasının orta kısmı daha belirgin bir ekil alarak<br />
memenin ilk tasla ını olu turur; 2/3’ lik kısmı embriyonal hayatın 9. haftasında atrofiye<br />
olarak kaybolur (13,14).<br />
Bu pektoral ektodermal kalınla ma geli mesine devam ederken, di er taraftan da<br />
derine do ru, gö üs duvarı ve mezenkimine invagine olur ve epitelial tomurcuklar geli ir.<br />
Sayıları yakla ık 15-25 kadar olan bu sekonder solid yapılar, fetal hayatın 4. ayında olu an<br />
ve yüzeyden derine do ru radier bir ekilde da ılan uzantılardır. Gebeli in son üç ayında<br />
plasentaya ait seks hormonları fetal dola ıma girerler ve bu dallanmı epitelial dokuların<br />
kanalize olmasını sa larlar. Bunlar memenin ana duktal sistemini olu tururlar. Zamanla<br />
bunlarında sekonder olarak dallanması sonucu küçük duktus ve asiniler ortaya çıkar.<br />
Do uma yakın ana kanallar ile bunların büyük dallarının geli ti i gözlenir. Parenkimal<br />
differensiasyon gebeli in 32 ile 40. haftalarında lobülo-alveoler yapıların geli mesiyle<br />
olu ur. Ayrıca meme glandı kitlesinde dört misli bir artı olur ve meme ba ını areola<br />
kompleksi geli ir.Yeni do anda uyarılan meme dokusu kolostrum salgılar ve bu salgı<br />
plasental hormonların ortadan kalkmasından sonra, memenin involusyonu sonucu 3-4 hafta<br />
içinde kesilir (13,14,15).<br />
Erken dönemlerde memenin büyümesi seks steroid hormonlarından ba ımsızdır;<br />
ancak 15. haftada meme dokusu testesterona duyarlıdır. Testesteronun mezenkimal<br />
komponentin geli mesinde etkili oldu u dü ünülmektedir (13,14,15).<br />
ANATOM<br />
Eri kin bir kadında meme glandı, genellikle ön gö üs duvarının süperfisyal pektoral<br />
fasyasının süperfisyal ve derin tabakaları arasında bulunur. Memeler 2. veya 3. kaburga ile<br />
6. veya 7. kaburgalar arasında yer alırlar(13,14,15).<br />
Memenin yukarı-a a ı çapı ortalama 10-12 cm ve santral bölgede maksimum<br />
kalınlı ı yakla ık 5-7 cm’dir. Laktasyonda olmayan bir memenin a ırlı ı, 150-200 gr ve<br />
laktasyonda ise 400-500 gr kadardır. Areola yakla ık 2,5 cm kadardır.<br />
4
Memenin arterleri:<br />
nternal meme arteri’nin (internal torasik arter) ön perforan dalları. Memenin yakla ık %<br />
60’ını, özellikle medial ve santral kısımlarını besler.<br />
Lateral torasik arter (eksternal meme arteri). Memenin %30’unu, özelikle üst ve dı<br />
kadranları besler.<br />
Torakoakromial arterin pektoral dalı<br />
En üst torasik arter (Supreme torasik arter)<br />
Posterior interkostal arterlerin lateral dalları<br />
Sub kapsuler arter<br />
Torakodorsalarter<br />
Memenin venleri:<br />
nternal meme veninin perforan dalları (memenin kan ta ıyan en büyük venleridir). Aynı<br />
taraftaki innominat venlere dökülürler.<br />
Aksiller ven;gö üs duvarından ve memenin derin yüzeylerinden gelen birçok dalı<br />
alır.Bunlar genellikle aksiller arterin dallarına yanda lık ederler.<br />
nterkostal venler.Bu venler ile vertebral venler ve sonuç olarak döküldü ü azigos venler<br />
arasında ili ki mevcuttur.Her üç venöz drenaj da tümörlerin akci ere metastazında önemli<br />
rol oynarlar.<br />
Memenin sinirleri:<br />
Sensorial ve sempatik efferentlifler ta ıyan 4.,5.,6. interkostal sinirlerin anterior<br />
ve lateral dallarından geli irler.<br />
Memenin lenfatik drenajı:<br />
Memenin lenfatik drenajının %75’i aksiller lenf nodlarına, %3-25’i internal<br />
mamarial lenf nodlarına ve az bir kısmı posterior interkostal lenf nodlarınadır.<br />
Aksiller lenf nodları meme kanserinin yayılımındaki major yoldur. Aksiller lenf nodları,<br />
1)pektoral kasın orta kısmındaki apikal ve subklaviküler lenf nodları, 2) pektoralis minorun<br />
lateralinde bulunan, aksiller veni izleyen lenf nodları, 3) pektoralis minörün altında<br />
bulunan santral lenf nodları diye üç grupta incelenir (14).<br />
Metastatik ilerlemeyi belirlemek için, aksiller lenf nodları memedeki aksiller lenfatik<br />
drenajın izledi i yola göre derecelendirilmi tir. 1. lenf nodları iki lateral kenarı arasıdır; 2.<br />
derece pektoralis minörün lateral ve medial kenarlarının arası ve arkasıdır; 3.pektoralis<br />
minörün ikik lateral kenarı ve superior kenarı arasıdır. Ayrıca 3. derece subklavikuler,<br />
intraklaviküler ve apikal nodları da içerir (16).<br />
5
F ZYOLOJ VE H STOLOJ<br />
Meme; asini ve duktusları olu turan epitelial parenkim ve onları destekleyen<br />
muskuler ve fasyal elemanlar, de i ik miktarlarda ya , kan damarları, sinirler ve lenfatikler<br />
içerir. Epitelial parenkim, her biri ayrı bir salgı kanalı ile meme ba ına açılan 15-20 lobdan<br />
olu ur. Her lob da 20-40 kadar lobül<br />
içerir.Yani her duktus bir meme lobunu ve 20-<br />
40 kadar lobülü drene eder. Lobül memedeki<br />
temel yapıdır. Lobül içi stroma interlobüler<br />
stromadan daha gev ek ve hücreseldir.Aynı<br />
stroma ince bir tabaka halinde tüm kanal<br />
sistemini çevreler. Her bir lobülde bir toplayıcı<br />
duktus çevresinde gruplanmı , sayıları 10 ile<br />
100 arasında de i en ‘alveol’ ( asinüs duktuli)<br />
içerirler ( ekil1). Bunların sayıları ya a ve<br />
fizyolojik artlara göre de i ir. Genç<br />
kadınlarda sayıları en fazladır ve en büyük<br />
görünümdedirler.Menapozdan sonra ise<br />
lobüllerin sayısı azalır ve her biri ancak birkaç<br />
asini içeren küçük üniteler ekline<br />
dönü ürler(32).<br />
ekil 1: nsan memesindeki lobulüsler ve TDLU görünümü (Anatomy of the human breast).<br />
Kanallar asinüs grubundan ilk çıkı larında ‘terminal duktus’ , birkaç terminal duktus<br />
birle erek ‘subsegmental duktus’ , bunlar birle erek ‘segmental (laktifer ) duktus’ adını<br />
alır.Laktifer duktuslar meme ba ının hemen altında geni leyerek ‘laktifer sinüsü’<br />
olu tururlar.Laktifer sinüsler laktasyon sırasında süt depolarlar. Kanal en son ‘toplayıcı<br />
duktus’ adını alarak meme ba ına açılırlar. Her lobül asinüsler ile terminal duktusun bu<br />
asinüs grubu içindeki kısmını içerir, buna ‘Terminal Duktus-Lobuler Ünite (TDLU)’ denir.<br />
Bu kanal sistemi memenin i levsel bölümüdür. Ancak kanal sistemini çevreleyen<br />
fibroadipöz doku meme hacminin büyük bölümünü olu turur(32,33).<br />
Toplayıcı kanalın meme ba ına açıldı ı küçük bir parçanın çokkatlı yassı epitelle dö eli<br />
olması dı ında kanal sisteminin tamamı içte lüminal kenar boyunca uzanan ve kesintisiz<br />
olarak devam eden epitelial hücre tabakası, dı ta myoepitel tabakası ile kaplıdır (5,7).<br />
6
Epitel tabakasının uzun ekseni myoepitelial tabakanın uzun eksenine diktir.<br />
Myoepitel hücreleri duktuslarda i si görünümdedir ve az çok devamlı bir tabaka<br />
olu turur, alveollerde daha çok yıldızsı görünümdedir ve asinüsler çevresinde sepet<br />
benzeri bir yapı yaparlar, burada luminal epitel hücreleri bazal membranla daha fazla<br />
temas eder.Lobül içinde myoepitel hücreleri effaf halo ile çevrili çıplak nüveler<br />
biçiminde oldu u gibi, myoid görünüm yada ince i si hücreler biçimindede olabilir. Bu<br />
ikili tabakayı lamininden zengin bazal membran çevreler. Bununda çevresinde bir yada<br />
iki tabaka ‘sınırlayıcı fibroblastlar’ vardır (5,7,17,27).<br />
YEN PROGEN TÖR HÜCRE MODEL<br />
Deneysel çalı malar uzun zamandır meme epiteli içinde kendini ve memeyi<br />
yenileyen /tamir eden adult stem hücre varlı ını dü ündürmektedir. Ancak 10 yılı a an<br />
süredir öne sürülen bu hücreleri gösteren spesifik bir belirleyici ortaya konamamı tır. Son<br />
zamanlarda yüksek molekül a ırlıklı keratinler (CK5/14) ve hücre dizisine spesifik<br />
markerlar kullanılarak (CK8/18 ve SMA) ortak progenitör hücre varlı ı hakkında daha çok<br />
delil elde edilebilmi tir. Bildi imiz üzere meme dokusu meme ba ından terminal<br />
ünitelere kadar 2 temel tip hücreden olu ur. Dı ta-bazalde kontraktil özellikli, myoepitel<br />
hücreleri; içte ise sekretuar özellikli luminal hücre (7,17, 18).<br />
Yeni progenitör hücre modeline göre insan memesindeki progenitör hücreler;<br />
myoepitelial hücre ve glandüler hücre diferansiasyonu olmak üzere iki yönde<br />
diferansiasyon göstermektedir ( ekil2). Bu diferansiasyon sırasında ara formlarda<br />
mevcuttur (18) .<br />
Memede stem hücre konsepti giderek kabul görmekte ve bu konsepte göre<br />
fonksiyonel meme gland yapısı tek bir stem hücreden kurulabilmektedir. Karsinogenezdeki<br />
stem hücre modeline göre; stem hücrenin kendini yenileme ve diferansiasyonunda olu an<br />
aberasyon malign formasyonda anahtar rol oynamaktadır (3).<br />
7
ekil2: Memenin progenitör hücresi ve glandüler epitel/ myoepitel hücre yönünde<br />
diferansiasyon a aması.<br />
ekil3: Progenitör hücre modeline göre meme epitel hücrelerinin diferansiasyon a amasına göre<br />
immunhistokimyasal boyanma özellikleri.<br />
Progenitör hücre modeline göre hücrelerin mmunhistokimyasal olarak boyanma<br />
özellikleri özetle u ekildedir ( ekil:3 ).<br />
8
CK5/14 (+): Progenitör hücre.<br />
CK5/14 (+) ve CK8/18 (+) : ntermediate glandüler hücre.<br />
CK5/14 (+) ve SMA(+) : ntermediate miyoepitelial hücre.<br />
CK8/18 (+): Diferansiye glandüler hücre.<br />
SMA(+),Calponin(+),P63(+) : Diferansiye miyoepitelial hücre.<br />
Progenitör hücre: mmunhistokimyasal olarak belirgin yüksek molekül a ırlıklı<br />
sitokeratinlerin (CK5/14) ekspresyonu ile karakterize primitif hücrelerdir.Her iki yöne<br />
diferansiye olma gücüne sahiptir.<br />
ntermediate glandüler hücre:Bu hücreler glandüler diferansiasyon ile progenitör hücre<br />
arasında bulunan geçi a amasındaki ara form hücrelerdir. mmunhistokimyasal olarakda<br />
yüksek molekül a ırlıklı sitokeratinler olan CK5/14 ile beraberinde CK18 ekspresyonu<br />
gösterirler.Östrojen reseptörleri ço unlukla gözlenmez.<br />
Diferansiye glandüler hücre:CK 8/18 ekspresyonu ile karakterizelerdir.Östrojen<br />
reseptörleri vardır. Glandüler diferansiasyonun son a amasındaki hücrelerdir.Laktasyonda<br />
sayıları belirgin olarak artı gösterir.<br />
ntermediate miyoepitelial hücre:CK5/14 ve Düz kas aktini ekspresyonu ile karakterize<br />
hücreler olup, Calponin ekspresyonuda mevcuttur.Bu hücrelerde miyoepitel hücre ile<br />
progenitör hücre arasında bulunan geçi a amasındaki ara form hücrelerden olu maktadır.<br />
Miyoepitelial hücre:Düz kas aktini ve Calponin ekspresyonu gösteren terminal dönemin<br />
diferansiye hücresidir (18).<br />
9
<strong>MEME</strong> KANSER<br />
NS DANS VE EP DEM YOLOJ<br />
Meme kanserleri, meme parenkim epitelinden, özellikle de terminal duktal lobüler<br />
ünitenin hücrelerinden geli ti i dü ünülen adenokarsinomlardır.<br />
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen karsinomdur.Tüm kanserler içinde<br />
kadınlarda görülme sıklı ı %22 dir; bu oran geli mi ülkelerde %26’ya kadar yükselir.<br />
Mortalite açısından %18 ile akci er karsinomundan sonra ikinci sırada yer alır (1).<br />
Türkiye’de Bilimsel ve Teknik Ara tırma Kurumu’nun 1994 verilerine göre; 1985-<br />
1990 yıllarında kadınlarda %23,2 ile en sık görülen kanserdir (2). Tahmin edilen meme<br />
kanseri insidansı yakla ık 10-15/100 000’dir. En yüksek risk ta ıyan Kuzey Amerika,<br />
Avrupa ve Avusturalya gibi zengin ülkelerdeki tüm kadınların %6’sı 75 ya ından önce<br />
meme kanserine yakalanmaktadır (16). Ancak Afrika ve Güney ve Do u Asya ( Japonya<br />
dahil ) da bu oran di er ülkelerin üçte biri kadardır.<br />
1980’lerden itibaren hem geli mi hem de geli mekte olan ülkelerde meme kanseri<br />
insidansı artmaktadır. Ancak erken tanı ve tedavi yöntemlerinde geli meler nedeniyle bazı<br />
ülkelerde son yıllarda mortalitede azalma saptanmı tır (16).<br />
Meme kanserleri insidansı di er pek çok epitelyal tümörde oldu u gibi ya la artar.<br />
SINIFLAMA<br />
Meme tümörlerinde günümüzde en çok Dünya Sa lık Örgütünün ( WHO ) önerdi i<br />
sınıflama kullanılmaktadır (tabo1,2) (16).<br />
10
TABLO 1: DÜNYA SA LIK ÖRGÜTÜ SINIFLAMASI ( WHO 2003)<br />
EP TEL AL VE MYOEP TEL AL TÜMÖRLER<br />
nvaziv Duktal karsinom(NOS)<br />
Mikst tip DC.<br />
Pleomorfik tip DC.<br />
Osteoklastik dev hücreli tip DC.<br />
Koryokarsinomatöz tip DC.<br />
Melanositik tip DC.<br />
• nvaziv lobüler karsinom<br />
• Tubüler karsinom<br />
• nvaziv kribriform karsinom<br />
• Medüller karsinom<br />
• Müsinöz karsinom ve belirgin müsin<br />
• içeren di er tümörler<br />
Müsinöz karsinom<br />
Kistadeno Ca ve kolumnar hücreli<br />
müsinöz karsinom<br />
Ta lı yüzük hücreli karsinom<br />
• Nöroendokrin tümörler<br />
Solid nöroendokrin karsinom<br />
Atipik karsinoid tümör<br />
Küçük hücreli/yulaf hücreli karsinom<br />
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom<br />
• nvaziv papiller karsinom<br />
• nvaziv mikropapiller karsinom<br />
• Apokrin karsinom<br />
• Metaplastik karsinom<br />
Pür epitelyal metaplastik karsinom<br />
Skuamöz hücreli karsinom<br />
si hücreli metaplastik karsinom<br />
Adenoskuamöz karsinom<br />
Mukoepidermoid karsinom<br />
Mikst epitelyal ve mezenkimal<br />
metaplastik<br />
karsinom.<br />
• Ya dan zengin karsinom<br />
• Sekretuar karsinom<br />
• Onkositik karsinom<br />
• Adenoid kistik karsinom<br />
Asinik hücreli karsinom<br />
• Glikojenden zengin berrak hücreli<br />
karsinom<br />
• Sebasöz karsinom<br />
• nflamatuar karsinom<br />
Lobüler neoplazi<br />
Lobüler in situ karsinom<br />
• ntraduktal proliferatif lezyonlar<br />
Basit duktal hiperplazi<br />
Flat epitelyal atipi<br />
Atipik duktal hiperplazi<br />
Duktal in situ karsinom<br />
• Mikroinvaziv karsinom<br />
• ntraduktal papiller neoplaziler<br />
Santral papillom<br />
Periferal papillom<br />
Atipik papillom<br />
ntraduktal papiller karsinom<br />
ntrakistik papiller karsinom<br />
• Benign epitelyal proliferasyonlar<br />
Adenozis ve varyanları<br />
Sklerozan adenozis<br />
Apokrin adenozis<br />
Blunt-duct adenozis<br />
Mikroglandüler adenozis<br />
Adenomiyoepitelyal adenozis<br />
Radyal skar/kompleks sklerozan<br />
lezyon<br />
Adenomlar<br />
Tubüler adenom<br />
Laktasyonel adenom<br />
Apokrin adenom<br />
Pleomorfik adenom<br />
Duktal adenom<br />
11<br />
Miyoepitelyal lezyonlar<br />
• Miyoepiteliyozis<br />
• Adenomiyoepiteliyal adenozis<br />
• Adenomiyoepiteliyoma<br />
• Malign miyoepiteliyoma
TABLO 2: DÜNYA SA LIK ÖRGÜTÜ SINIFLAMASI ( WHO 2003)<br />
MEZENK MAL - F BROEP TEL AL VE D ER TÜMÖRLER<br />
Mezenkimal tümörler<br />
• Hemanjiyom<br />
• Anjiyomatozis<br />
• Hemanjiyoperistom<br />
• Psödoanjiyomatöz stromal hiperplazi<br />
• Myofibroblastom<br />
• Fibromatozis( agresif )<br />
• nflamatuar Myofibroblastik tümör<br />
• Lipom<br />
• Anjiyolipom<br />
• Granüler hücreli tümör<br />
• Nörofibrom<br />
• Schwannom<br />
• Anjiyosarkom<br />
• Liposarkom<br />
• Rabdomyosarkom<br />
• Osteosarkom<br />
• Leiomyom<br />
• Leiomyosarkom<br />
Fibroepiteliyal tümörler<br />
• Fibroadenom<br />
• Filloides tümör<br />
Benign<br />
Borderline<br />
Malign<br />
• Periduktal stromal sarkom<br />
Mamaryal hamartom<br />
12<br />
Meme ba ı tümörleri<br />
• Meme ba ı adenomu<br />
• Siringomatöz adenom<br />
• Meme ba ının Paget hastalı ı<br />
Malign lenfoma<br />
• Diffüz B-hücreli lenfoma<br />
• Burkitt lenfoma<br />
• Ekstranodal malt tipi marjinal zon<br />
B-hücreli lenfoma<br />
• Folliküler lenfoma<br />
Metastatik tümörler<br />
Erkek memesinin tümörleri<br />
- Jinekomasti<br />
- Karsinom<br />
nvaziv/in situ
ETYOLOJ<br />
Meme kanserinin etyolojisi multifaktoriyeldir ve genetik, diet, üreme faktörleri,<br />
hormonal dengesizlik gibi pekçok faktöre ba lıdır.Yapılan çalı malar meme kanserinin<br />
fiziksel egzersizin az oldu u ancak yüksek kalorili, hayvansal ya lar ve proteinlerden<br />
zengin olan "Batılı" ya am tarzı ile arttı ı gösterilmi tir ( 16).<br />
Genetik ve ailesel öykü:<br />
Meme kanseri di er kanserlere göre çok daha fazla ailesel kümelenme gösterir.<br />
Meme kanserlerinin ortalama %5-10’unun spesifik herediter mutasyonlarla ilgili oldu u<br />
kabul edilmektedir..Herediter meme kanserli kadınlarında ortalama yarısı BRCA1 geninde<br />
(kromozom 17q21.3’de lokalize ) mutasyonlara sahiptir ve ayrıca 1/3’ünde BRCA2’de<br />
mutasyonlar (kromozom 13q12-13’te) söz konusudur. Bunlar büyük kompleks yapıya<br />
sahip tümör supressör geni özelli inde genlerdir ve bu genlerin karsinogenezisteki rolü ve<br />
meme kanserine ili kin rölatif spesifitesi hala tam olarak açıklı a kavu mu olmamakla<br />
birlikte, bu genlerin ikisininde DNA tamirinde kritik bir rol oynadı ı dü ünülmektedir.<br />
(11,15,16).<br />
Reprodüktif ya am tarzı<br />
Meme kanseri riski sıklıkla erken menarj, nulliparite ve/veya geç ya ta az sayıda<br />
çocuk do urmu kadınlarda,infertil hastalarda, geç ya ta menapoza girmi kadınlarda<br />
artmı tır (19). Ayrıca laktasyonun meme kanserinde koruyucu bir faktör oldu u<br />
bulunmu tur (16).<br />
Eksojen hormonlar<br />
ki tip hormonal komponentin meme kanseri artı ıyla ilgisi bulunmu tur: oral<br />
kontraseptifler ve menapozda kullanılan hormon replasman tedavisi. Her iki ilacın<br />
kullanımında da uzun süre ve tekrarlayan kullanımlarda çok az rölatif artmı bir risk<br />
mevcuttur (15).<br />
Beslenme<br />
Yüksek oran da meyve ve sebze alımı meme kanseri riskini azaltır. Yüksek vücut<br />
kitlesi, postmenopozal hastalarda kanser geli me riskini artırır. Benzer olarak hayvansal<br />
ya ların yüksek alımı, kırmızı et tüketimi de kanser geli im riskini artırır (20).<br />
13
Alkol ve sigara<br />
Alkol tüketimi meme kanseri riskini azaltır. Ancak sigaranın anti-östrojenik etki ile<br />
kanser geli im riskini azalttı ı dü ünülmektedir (21).<br />
Vücut a ırlı ı<br />
Otuz yıldır yapılan 100’den fazla çalı ma yüksek vücut a ırlı ının postmenopozal<br />
hastalarda meme kanseri riskini artırdı ını göstermi tir. Vücut a ırlı ı, reprodüktif, ya am<br />
tarzı risk faktörleri ve fiziksel aktiviteden ba ımsız bir risk faktörüdür. Vücut-kitle indeksi<br />
24kg/m²’nin üstünde olan postmenapozal kadınlarda insidans oranı artmı tır (16).<br />
Fiziksel aktivite<br />
Fiziksel aktivite ve meme kanseri arasındaki ili ki menopozdan ba ımsızdır. Fiziksel<br />
olarak aktif kadınlarda bu oran %20-40 oranında azalmaktadır (20).<br />
Endojen hormonlar<br />
Epidemyolojik çalı malar seks steroidlerinin (östrojen, progesteron ve androjenlerin)<br />
meme kanserinin geli mesinde önemli rol aldı ını göstermektedir. Meme kanseri riski,<br />
ovaryal östrojen ve progesteron sentezinin kesildi i ve ovaryal androjen sentezinin<br />
kademeli olarak arttı ı, menopoz öncesi dönemde menapoz sonrası döneme göre çok daha<br />
hızlı bir artı gösterir. Yapılan havyan çalı malarında östrojenin meme dokusunda hücresel<br />
proliferasyonu artırdı ı ve apopitozisi inhibe etti i gösterilmi tir. Azalmı seks hormonu<br />
ba layan globuline ra men, artmı testesteron ve androstenodion seviyesi olanlarda,ayrıca<br />
seks hormonu ba layan globuline ba lanmamı serbest östron, östrodiol ve biyolojik<br />
olarak kullanılabilen östrodiol seviyesi yüksek postmenopozal kadınlarda artmı risk<br />
bulunmu tur.<br />
NVAZ V <strong>MEME</strong> KARS NOMU<br />
nvaziv meme kanserleri, kom u dokulara invazyon gösteren ve uzak bölgelere<br />
metastaz yapmaya meyilli olan tümör grubudur. nvaziv meme karsinomlarının yakla ık<br />
%70-80’i invaziv duktal karsinomlardır (16).<br />
NVAZ V DUKTAL KARS NOM<br />
nvaziv duktal karsinom özel tiplerin herhangi biri içinde sınıflandırılamayan tüm<br />
meme kanserleri için kullanılan bir terimdir ve bu tümörün özel bir biçimde duktal<br />
sistemden köken aldı ını göstermez.Ancak meme kanserlerinin ço unun köken aldı ı gibi,<br />
14
invaziv duktal karsinomun da terminal duktal lobüler üniteden kaynaklandı ı<br />
dü ünülmektedir. Son yıllarda invaziv duktal karsinom adının, duktal NOS karsinom<br />
olarak kullanılması tercih edilir hale gelmi tir.Duktal NOS karsinomlar di er meme<br />
tümörlerinde oldu u gibi nadiren 40 ya altında görülürler. En sık görülen meme<br />
kanseridir. Meme kanserlerinin yakla ık %75’i invaziv duktal karsinomdur (15,16,23).<br />
Makroskobik olarak tipik vakalar sarımsı-gri renkte, çevre meme dokusuna ı ınsal<br />
uzanımlar gösteren santral bir kitle eklindedir. Kesit yüzü kumludur, nekrozun sebep<br />
oldu u beyazımsı çizgilenmeler (chalky white) bu tipe özgü bir özelliktir. Gri-beyaz sert<br />
alanlar desmoplastik stromal yanıtı gösterir. Bazen iyi sınırlı ve lobule konturlu<br />
olabilir.Tümör boyutu 10mm ile 100mm arasında de i kenlik gösterir (15,16,20,23).<br />
Mikroskobik olarak tümör hücreleri solid adalar ya da trabeküller eklinde dizilim<br />
gösterebilir, tümörün diferansiyasyonuna göre de i ken oranlarda tubül yapıları<br />
olu turabilir. Duktal karsinom hücreleri ekil ve boyutta oldukça de i kenlik gösterir,<br />
lobüler karsinoma oranla daha büyük ve pleomorfiktir, nükleolleri belirgindir. Mitoz oranı<br />
de i kendir, atipik mitozlar görülebilir. Bazen psödokist formasyonuna neden olacak kadar<br />
yo un nekroz bulunabilir. ntrasellüler ya da intralüminal müsin bulunabilir. Epitel<br />
hücrelerinde apokrin, skuamöz ya da berrak hücre metaplazisi görülebilir. nvaziv duktal<br />
karsinomlarda stroma miktarı büyük de i kenlik gösterir. Yo un hyalin ya da sellüler<br />
fibroblastik stroma görülebilir. Büyük oranda yo un hyalin stroma içermesi nedeniyle sert<br />
kıvamlı olan tümörlere eskiden skiro karsinomlar adı verilmekteydi. Kalsifikasyon sıktır,<br />
genelde epitelyal komponentin içinde bazen de stroma yer alır. Nadiren stroma da<br />
osteoklast benzeri dev hücreler ve dev hücreli granülomlar görülebilir.<br />
nvaziv duktal karsinomların %20’sinde de i en oranlarda lenfoplasmositik yanıt<br />
geli ir. Perinöral invazyon (%28), lenfatik invazyon (%33) ve kan damarı invazyonu<br />
görülebilir(15,16,20,23).<br />
Yeterli örnekleme yapıldı ında in situ karsinom oda ı görülebilir. n situ komponent<br />
genellikle duktaldir, ancak bazen in situ duktal ve in situ lobüler karsinom birarada<br />
bulunabilir (15,20). Olguların küçük bir kısmında intraduktal karsinom olmaksızın in situ<br />
lobüler karsinom invaziv duktal karsinom ile birlikte bulunabilir.<br />
nvaziv duktal karsinomun %50’sinden fazlası özel bir yapı olu turuyorsa mikst tip<br />
karsinom olarak adlandırılır (16). Duktal komponenet tümörün %10-%49’unu<br />
olu turmalıdır. Mikst karsinomlar iki grup olarak tanımlanırlar: mikst duktal ve özel tip<br />
veya mikst duktal ve lobüler karsinom.<br />
15
Duktal NOS karsinomda 10 yıllık ya am %30-%50 arasında de i ir. Prognoz, grade,<br />
tümör boyutu, lenf nodu tutulumu ve östrojen-progesteron ve c-erbB-2 durumuna göre<br />
de i iklik gösterir (15,16). Ayrıca tümörün fokal olması ve memedeki pozisyonu da<br />
prognozda etkilidir.<br />
Pleomorfik karsinom<br />
Pleomorfik ve bizar dev tümör hücrelerinin, tümörün %50’den fazlasını olu turdu u<br />
veya tümör hücrelerinin yüksek oranda i si ve skuamöz diferansiyasyon gösterdi i yüksek<br />
gradeli bir duktal NOS karsinom tipidir. Tümöre tanı konuldu unda %12 aksiller metastaz<br />
vardır ve tümör boyutu ortalama 5,4 cm kadardır. Kavitasyon ve nekroz sık görülür. Grade<br />
III tümörlerdir. %19 lenfovasküler invazyon görülür. 3 veya daha aksiller lenf nodu<br />
metastazı olguların %50’sinde izlenir (15,16,24).<br />
Osteoklastik dev hücreli karsinom<br />
Osteoklastik dev hücrelerin karsinomların stromasında bulunmasıyla karekterlidir.<br />
Bu olguların 1/3’ünde lenf nodu metastazı mevcuttur. Be yılık ya am di er<br />
karsinomlardan daha yüksektir (%70). Prognoz karsinomun özellikleriyle ilgilidir (16).<br />
Koryokarsinomatöz özellik ta ıyan karsinom<br />
Duktal NOS karsinomlu hastaların serumlarında bazen ß-HCG düzeyleri nadiren<br />
yüksek bulunabilir(16).<br />
Melanositik özellikleri olan karsinomlar<br />
vardır (16).<br />
Literatürde duktal karsinom ve melanom birlikteli i sadece birkaç vakada<br />
NVAZ V LOBÜLER KARS NOM<br />
nvaziv lobüler karsinom varyantlarıyla birlikte tüm invaziv meme karsinomlarının<br />
yakla ık %15’ini olu turur ( 24).<br />
Makroskopik olarak düzensiz infiltratif ya da iyi sınırlı olabilece i gibi bazen lezyon<br />
çıplak gözle görülmeyebilir. Kalsifilasyonun sık görülmeyi i, diffüz büyüme paterni ve<br />
multifokal olabilmesi mamografide saptanmasını güçle tirir. Bilateral karsinom de i ik<br />
serilerde %6-28 oranında bildirilmi tir (15).<br />
16
Mikroskobik olarak kohezyonları zayıf, küçük, üniform, yuvarlak hücrelerin lineer<br />
bir dizilim göstermesi (indian file) ya da stroma içinde dar trabeküller eklinde<br />
infiltrasyonu ile karakterizedir. Kohezyon yoklu u bu tümör için ayırt edici bir özelliktir.<br />
Tümör hücreleri duktuslar ve lobülüsler etrafında targetoid dizilim gösterirler (16,21,28).<br />
Normal glandüler yapıların korunmasına lobüler karsinomlarda sık rastlanır. Atlayıcı<br />
lezyonlar da lobüler karsinomlarda sık görülür (21). Malign hücreler daha küçük, daha az<br />
pleomorfik, mitotik figürler daha az, nekroz nadirdir. ntrasitoplazmik lümen varlı ı sık<br />
görülür. Ta lı yüzük hücreli alanlar görülebilir (15,16). nvaziv lobüler karsinomlarda<br />
stroma genellikle abondan ve yo un fibröz tiptedir. Hemen her vakada periduktal ve<br />
perivenöz elastozis oda ı görülür.<br />
nvaziv lobüler karsinomun farklı büyüme paternine sahip ancak klasik tiple aynı<br />
sitolojik özellikleri ve kohezyon kaybını gösteren bir takım varyantları vardır: solid patern,<br />
alveoler patern, tubülolobüler patern, pleomorfik-apokrin varyant (15,,16,28). nvaziv<br />
lobüler karsinomun subtiplerini mikroskopik olarak invaziv duktal karsinomdan ayırt<br />
etmek bazen çok güçtür. Klasik invaziv lobüler karsinomda %80-90 varyantlarında<br />
%50’den az in situ lobüler karsinom birlikteli i görülmektedir (15).<br />
nvaziv lobüler karsinomda aksiller lenf nodu tutunumu %3-10 arasında de i ir.<br />
Metastatik yayılım bazen izole hücreler eklinde olabilir ve histiyositlerden ayırım için<br />
immunhistokimyasal boyama gerekebilir.<br />
fazladır (15).<br />
nvaziv lobüler karsinomun metastatik kapasitesi invaziv duktal karsinoma göre daha<br />
TUBÜLER KARS NOM<br />
Meme kanserlerinin %2’sini olu turan iyi prognozlu bir tümörüdür. Genellikle duktal<br />
NOS karsinomdan daha ya lı hastalarda daha küçük boyutta, daha az aksiller metastaz<br />
yapmı olarak kar ımıza çıkar (16,20). Makroskobik olarak duktal NOS karsinomdan farkı<br />
yoktur. Ancak boyutu genellikle 0,2-2 cm arasında de i ir. Mikroskobik olarak açık bir<br />
lümen etrafını çevreleyen tek tabaka epitelyal hücrelerin olu turdu u yuvarlak veya oval<br />
tubüllerle karakterlidir. Tubüllerin bir kenarı uzamı görünümdedir. Nükleer plemorfizm<br />
ve mitotik aktivite azdır. Myoepital tabakası yoktur. Bu durum sklerozan adenozis ile<br />
ayırıcı tanısında önemlidir (15).<br />
17
NVAZ V KR BR FORM KARS NOM<br />
Meme kanserlerinin %0.8-3.5’ini olu turur. yi prognozludur. 53-58 ya ları arasında<br />
görülür. Genellikle kitle olu turmaz. Mamografide mikrokalsifikasyonlarla karakterlidir.<br />
On yıllık ya am süresi %90-100 arasında de i ir (24).<br />
MEDÜLLER KARS NOM<br />
Meme karsinomlarının %1-7’sini olu turur. Ortalama görülme ya ı 45-52’dir.<br />
Makroskobik olarak yuvarlak iyi sınırlı ve yumu aktır. Griden beyaza kadar de i en,<br />
sıklıkla nekroz ve kanama içeren kesit yüzü vardır. Boyutu genellikle 2.0-2.9 cm<br />
arasındadır.<br />
Mikroskobik olarak medüller karsinom çok az stroma, belirgin lenfoplazmositer<br />
infiltrasyon içerisinde az diferansiye hücrelerin olu turdu u kordonlarla karekterize iyi<br />
sınırlı bir tümördür. Tümör hücrleri genellikle belirgin kırmızı bir sitoplazmaya sahiptir.<br />
Nükleer pleomorfizm ve mitoz yüksek seviyededir. Sinsityal bir yapı mevcuttur. Tümör<br />
hücreleri glandüler yapı olu turmazlar. yi bir prognoza sahiptir (15,16).<br />
MÜS N ÜRETEN KARS NOMLAR<br />
Belirgin ekstrasellüler ve intrasellüler müsin üreten tümörlerdir. Bu tümörler;<br />
müsinöz karsinom, müsinöz kist adenokarsinom ve ta lı yüzük hücreli karsinom olarak<br />
üçe ayrılırlar (16).<br />
NÖROENDOKR N TÜMÖRLER<br />
Memenin nöroendokrin tümörleri gastrointestinal sistem ve akci erdeki<br />
nöroendokrin tümörlerle aynı morfolojik özellikleri ta ırlar. %2-5 oranında görülürler ve<br />
hastaların ço unlu u altıncı veya yedinci dekadtadır. Solid nöroendokrin karsinom, küçük<br />
hücreli karsinom ve büyük hücreli nöroendokrin karsinom olarak üçe ayrılırlar (15,20).<br />
NVAZ V PAP LLER KARS NOM<br />
yi prognozlu, %1-2’den az görülen meme tümörleridir. Sıklıkla postmenopozal<br />
hastalarda görülür. Di er meme kanserlerinden ayırıcı belirgin makroskobik bir özelli i<br />
yoktur (15,16). Mikroskobik olarak, sınırlı ince veya künt papillalar ve bunların solid<br />
alanlar eklinde stromaya uzanımları ile karakterlidir. Genellikle grade II tümörlerdir.<br />
Vakaların %25’inde duktal in situ karsinom mevcuttur. Üçte birinde lenfatik invazyon<br />
vardır (15).<br />
18
NVAZ V M KROPAP LLER KARS NOM<br />
Meme kanserleri içinde görülme sıklı ı %2’den azdır. Klini e solid kitle olarak<br />
gelirler ve ilk ba vuruda hastaların %72-75’inde aksiller lenf nodu metastazı<br />
mevcuttur (16).<br />
APOKR N KARS NOM<br />
Tümör hücrelerinin sitolojik ve immunhistokimyasal olarak %90’dan fazlasını<br />
apokrin hücrelerin olu turdu u bir karsinomdur. Prospektif serilerde meme tümörleri<br />
içinde görülme sıklı ı %0.4 bulunmu tur (15,21).<br />
METAPLAST K KARS NOMLAR<br />
Bütün meme kanserleri içinde görülme sıklı ı %1’den azdır. A a ıdaki gibi<br />
sınıflandırılırlar:<br />
Saf epitelyal<br />
Skuamöz:Büyük hücreli keratinize, i si hücreli, akantolitik tip skuamöz karsinom.<br />
si hücre differasiyasyonu gösteren adenokarsinom.<br />
Adenoskuamöz, mukoepidermoid karsinomu da içerir.<br />
Epitelyal ve mezenkimal karı ık<br />
Kondroid metaplazili karsinom<br />
Osseoz metaplazili karsinom<br />
Karsinosarkom<br />
19
PROGNOST K PARAMETRELER<br />
1- Hasta ya ı: 50 ya üzeri ve 35 ya altı hastaların kötü prognoza sahip oldu u<br />
bulunmu tur (10).<br />
2- Nodal metastaz: Mastektomi ile tedavi edilen invaziv karsinomlu hastalarda, pozitif<br />
aksiller lenf nodu en önemli prognostik faktördür. Hastalıksız ya am süresi, rekürrens,<br />
rekürrens hızı ve tedaviye yanıtsızlık pozitif aksiller lenf nodu sayısı ile orantılıdır(15).<br />
Ayrıca lenf nodu metastazında ekstranodal yayılımın varlı ı da kötü bir prognostik<br />
faktördür (29).<br />
3-Stromal invazyon:Morfololojik parametreler içinde en önemli prognostik<br />
belirleyicidir(10).<br />
4- Tümör çapı: Evreleme sisteminde kullanılan ba ımsız bir prognostik faktördür. Primer<br />
tümörün çapı, nodal metastaz insidensi ve survi ile iyi korelasyon gösterir (15,16).<br />
5- Tümör tipi: Klasik duktal ve lobüler karsinom arasında anlamlı prognostik bir farklılık<br />
yoktur. Tubüler karsinom, kribriform karsinom ,müsinöz karsinom, papillaer karsinom ve<br />
adenoid kistik karsinomda prognoz daha iyi, ta lı yüzük hücreli karsinom ve<br />
karsinosarkom da prognoz oldukça kötüdür (15,16,21).<br />
6- Grade: nvaziv duktal karsinom ve di er tüm invaziv tümörler, tubül/gland formasyonu,<br />
nükleer pleomorfizm, mitotik sayıya göre "grade"lendirilir (Tablo 3) (16,20).<br />
20
Tablo 3:Meme’nin histolojik semi-kantitatif grade’leme metodu.<br />
(Elston ve Elis’e göre)<br />
Özellik Skor<br />
Tubül ve gland formasyonu<br />
Tümörün büyük ço unlu u (>%75) 1<br />
Orta derecede (10-75%) 2<br />
Az veya hiç (11 >20 >23<br />
Grade 1 – iyi diferansiye: 3-5 puan<br />
Grade 2 – orta diferansiye: 6-7 puan<br />
Grade 3 – az diferansiye: 8-9 puan<br />
Ancak yapılan bazı çalı malar yukarıdaki histolojik gradelemenin yanında nükleer<br />
bir gradeleme sistemininde yapılması gerekti ini, nükleer gradelemenin histolojik<br />
gradeleme dı ında prognostik bir faktör oldu unu savunmu lardır. Ayrıca duktal karsinom<br />
dı ındaki meme karsinomlarında histolojik grade kullanıllamaz, daha çok nükleer<br />
gradeleme sistemi kullanılır. Contesso ve arkada larının nükleer gradeleme sistemi<br />
a a ıdaki gibidir:<br />
Nükleer Grade I- Uniform boyutta ve ekilde nukleuslar.<br />
Nükleer Grade II- Nukleuslarda orta derecede boyut artı ı ve de i kenlik.<br />
Nükleer Grade III- Yüksek seviyede de i ken, bizar, dev nukleuslar (15).<br />
7- Evre: Çok güçlü bir prognostik faktördür. Meme kanserinin evrelendirilmesi hastalı ın<br />
anotomik yaygınlı ını de erlendirmek ve tedavinin tipini belirlemek için gereklidir.<br />
Evrelemede tümörün boyutu (T), lenf nodu metastazının olup olmaması (N) ve uzak<br />
metastazın olup olmamasını (M) esas alan TNM evreleme sistemi kullanılmaktadır (16).<br />
21
<strong>MEME</strong> KARS NOMUNDA TNM SINIFLAMASI (WHO 2003)<br />
T- Primer tümör<br />
Tx Saptanamayan tümör.<br />
T0 Primer tümöre ait bulgu yok.<br />
Tis Karsinoma in situ.<br />
Tis(DC S) Duktal karsinoma in situ.<br />
Tis(LC S) Lobüler karsinoma in situ.<br />
Tis(Paget) Tümör olmaksızın meme ba ının Paget hastalı ı.<br />
Not:Tümörlü Paget hastalı ı tümörün boyutuna göre sınıflandırılır.<br />
T1 Tümör en büyük boyutunda 2cm veya daha az.<br />
T1mic Mikroinvazyon en büyük boyutunda 0,1cm veya daha az.*<br />
T1a Tümör en büyük boyutunda 0,1cm’den büyük , 0,5cm’den küçük ölçüde.<br />
T1b Tümör en büyük boyutunda 0,5cm’den büyük , 1cm’den küçük ölçüde.<br />
T1c Tümör en büyük boyutunda 1cm’den büyük , 2cm’den küçük ölçüde.<br />
T2 Tümör en büyük boyutunda 2cm’den büyük , 5cm’den küçük ölçüde.<br />
T3 Tümör en büyük boyutunda 5cm’den büyük ölçüde.<br />
T4 Tümörün boyutuna bakmaksızın gögüs duvarına veya deriye direkt yayılımın<br />
bulunması.<br />
Not:Gö üs duvarı tanımı, kaburgalar, interkostal kaslar,ve serratus anterior kasını içerir, ancak pektoral<br />
kası içermez.<br />
T4a Gö üs duvarına yayılım.<br />
T4b Ödem (portakal kabu u görünümü) veya meme derisinde ülserasyon veya aynı<br />
taraf memede satellit deri nodülleri.<br />
T4c Yukarıda belirtilen 4a ve4b’nin birlikte görülmesi.<br />
T4d nflamatuar karsinom.**<br />
Not:*Mikroinvazyon en büyük çapında 0,1cm’den büyük bir oda ı içermeyen kanser hücrelerinin bazal<br />
membranı a arak çevre dokulara yayılmasıdır.birden fazla mikroinvazyon oda ı varsa mikroinvazyonu<br />
sınıflamak için sadece en büyük oda ın ölçüsü de erlendirilir(tüm odakların toplamını<br />
kullanmayınız).Birden çok mikroinvazyon oda ının varlı ı, birden çok ve daha büyük invaziv karsinomlarla<br />
birlikte olabilece inden belirtilmelidir.<br />
** Memenin inflamatuar karsinomugenellikle altta bir kitle olmaksızın meme derisinin erizipeloid sınırları<br />
olan diffüz belirgin deri endürasyonu ile karekterlidir.Klinik olarak inflamatuar karsinomun patolojik<br />
evrelemesi sırasında (T4d) ,e er deri biopsisisi negatifse ve lokalize ölçülebilir primer bir kanser yoksa T<br />
kategorisi evre pTx kabul edilir.Evre T4b veT4d’de belirtilenler hariç, meme ba ının retraksiyonu,veya di er<br />
deri de i iklikleri T1,T2,T3,,2de de sınıflamayı etkilemeksizin görülebilir.<br />
22
N- Bölgesel Lenf Nodları<br />
Nx Bölgesel lenf nodları elde edilemiyor (örn: daha önce çıkartılmı ).<br />
N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok.<br />
N1 Aynı taraf fikse olmayan lenf nodları metastazı.<br />
N2 Aynı tarafın fikse lenf nodlarında metastaz veya aksiller lenf nodlarıının metaztazı<br />
olmadı ı durumlarda aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin<br />
metastaz.<br />
N2a Birbirlerine veya di er yapılara fikse olan aksiller lenf nodlarında metastaz.<br />
N2b Klinik olarak tesbit edilebilen* aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında metastaz,<br />
kinik olarak aksiller lenf nodları tespit edilemiyor.<br />
N3 Aynı taraf infraklaviküler lenf nodları aksiller lenf nodu metastazı olarak veya<br />
olmaksızın metastazlı;veya klinik olara aynı taraf aksiller lenf nodları ve internal mamaryal<br />
lenf nodları metastazlı; veya aynı taraf supraklaviküler lenf nodlarında aksiller ve internal<br />
mamaryal lenf nodu tututlumu olarak veya olmaksızın metastazlı.<br />
N3a nfraklaviküler lenf nodu(ları) metastazı.<br />
N3b nternal mamaryal ve aksiller lenf nodu metastazları.<br />
N3c Supraklaviküler lenf nodu(ları) metastazı.<br />
M- Uzak Metastaz<br />
Mx Uzak metastaz de erlendirilemiyor.<br />
M0 Uzak metastaz yok.<br />
M1 Uzak metastaz var.<br />
PTNM Patolojik Sınıflama<br />
pT- Primer Tümör<br />
Primer kanserin patolojik sınıflaması için rezeksiyon sınırlarında makroskobik olarak<br />
tümör hücresi görülmemelidir.Cerrahi sınırlarda sadece mikroskobik boyutlarda tümör<br />
varsa bu olgu pT olarak sınıflanabilir.<br />
pN- Bölgesel lenf nodları<br />
pNx Bölgesel lenf nodları de erlendirilemedi (daha önce çıkartılmı veya hiç<br />
çıkartılmamı ).<br />
pN0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok.*<br />
pN1mi Mikrometastazlar (hepsi 0,2mm’den büyük fakat hiçbiri en büyük boyutunda<br />
2mm’den büyük de il).<br />
23
pN1 Aynı taraf 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve/veya klinik olarak tespit edilemeyen,<br />
ancak sentinel lenf nodu ara tırılmasında internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik<br />
metastaz.**<br />
pN1a En azından bir tanesi en geni boyutunda 2mm’den büyük, 1-3 aksiller lenf bezinde<br />
metastaz.<br />
pN1b Klinik olarak tespit edilemeyen ancak sentinel lenf nodu biopsisi ile tespit edilen<br />
internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik metastaz.<br />
pN1c 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve klinik olarak tespit edilemeyen ancak sentinel<br />
lenf nodu incelemesinde tespit edilen internal mamaryal lenf nodlarında mikroskobik<br />
metastaz.<br />
pN2 Aynı taraf aksiller lenf nodlarında 4-9 metastaz ve/veya aynı taraf aksiller lenf nodu<br />
metastazı olmaksızın, aynı taraf internal mamaryal lenf nodlarında klinik olarak tespit<br />
edilmi .<br />
pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı,en az bir tanesinde çap 2mm’den büyük.<br />
pN2b Aksiller lenf nodu metastazı olmaksızın klinik olarak tespit edilebilen internal<br />
mamaryal lenf nodlarında metastaz.<br />
pN3 Aynı taraf aksiller lenf nodlarında 10 veya daha fazla lenf nodu, veya infraklaviküler<br />
lenf nodlarında metastaz, veya klinik olarak tespit edilmi aynı taraf internal mamaryal lenf<br />
nodu metastazı ve bununla birlikte bir veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, veya<br />
3’den daha fazla aksiller lenf nodu metastazı ve bununla birlikte klinik olarak tespit<br />
edilememi ancak internal mamaryal lenf nodlarında metastaz, veya ipsilateral<br />
supraklaviküler lenf nodlarında metastaz.<br />
pN3a Aksiller lenf nodlarında 10 veya daha fazla metastaz (en az bir tanesi<br />
2mm’den büyük) veya infraklaviküler lenf nodlarında metastaz.<br />
pN3b Klinik olarak tespit edilmi internal mamaryal lenf nodu metastazı ve bununla<br />
birlikte bir veya daha fazla aksiller lenf nodu pozitifli i, veya 3’den fazla aksiller lenf<br />
nodunda metastaz ve klinik olarak tespit edilmemi ancak sentinel lenf nodu biopsisi ile<br />
tespit edilmi internal mamaryal lenf nodunda metastaz.<br />
pN3c Supraklaviküler lenf nodlarında metastaz.<br />
Not:* Rejyonel lenf nodlarında sadece izole tümör hücrelerinin oldu u vakalar pN0 olarak<br />
sınıflandırılır. sole tümör hücreleri H&E ile bulunamayan ancak immunhistokimyasal<br />
veya moleküler metodlarla bulunan 0,2mm’den daha küçük çapa sahip tek tümör hücresi<br />
veya küçük hücre kümeleridir. TC’ler tipik olarak metastatik aktivite kanıtları<br />
göstermezler.<br />
pM- Uzak metastaz. pM kategorileri di er m kategorileri ile aynıdır (15).<br />
24
STAGE SINIFLAMASI WHO 2003<br />
Stage0 Tis N0 M0<br />
Stage I T1 N0 M0<br />
StageIIA T0 N1 M0<br />
T1 N1 M0<br />
T2 N0 M0<br />
StageIIB T2 N1 M0<br />
T3 N0 M0<br />
StageIIIA T0 N2 M0<br />
T1 N2 M0<br />
T2 N2 M0<br />
T3 N1,2 M0<br />
StageIIIB T4 N0,N1,N2 M0<br />
StageIIIC Herhangi T N3 M0<br />
StageIV Herhangi T Herhangi N M1<br />
8- Vasküler invazyon: Tümör hücrelerinin vasküler bo luklarında görülmesi lenf bezi<br />
metastazı ile kuvvetli ili kilidir. Vasküler invazyon erken lokal rekürrens ve uzak<br />
metastazın önemli bir belirleyicisidir (15).<br />
9- Stromal reaksiyon (30).<br />
10- Tümör nekrozu (15).<br />
11- Cilt ve meme ba ı invazyonu (21).<br />
12- Bilateralite (15,16).<br />
13- Hormon reseptörleri: (ER ve PR)<br />
Hormon reseptörlerinin pozitifli i hormon tedavisi ve kemoterapiye cevap ile ili kili<br />
oldu undan meme kanserlerinde tedavinin düzenlenmesi için öströjen ve progesteron<br />
reseptörlerinin belirlenmesi günümüzde standart bir çalı madır.(10 ). Öströjen pozitif<br />
hastalarda tedaviye yanıt oranı %70 iken reseptör negatif hastalarda bu oran %5’dir.Her<br />
iki resptörüde pozitif olan hastalarda tedaviye yanıt çok daha iyidir (2,20,30).<br />
Östrojen ve benzeri ligandlar etkilerini hücre içine sızarak ve çekirdekteki ER’ne<br />
ba lanarak yapmaktadır. Bu ba lanma ile dimerize olan reseptör DNA üzerindeki hedef<br />
noktalara ba lanmaktadır (10).<br />
25
Alfa ve Beta iki izoformu olan ER’nün alfa izoformu ‘’klasik’’ER olarak bilinen ve 595<br />
aminoasitlik bir moleküldür.Beta formu daha kısadır ve 530 amiasitten olu ur.Her iki<br />
molekülün DNA’yı ba layan bölümü %95’e yakın bir benzerlik gösterir.Bu iki izoformun<br />
kendilerine has fizyolojik rollerini yapan hormon ba ladıkları bölümlerdeki<br />
farklılıklardır (49).<br />
ER ve PR onkogen veya tümör supressör gen sınıfına dahil edilmezler ancak meme<br />
kanserinin hem ba langıcında hemde ilerlemesinde aracı rol oynadıkllarından kanser geni<br />
gibi dü ünülebilir (49).<br />
14- Hücre proliferasyonu: Yüksek proliferasyon hızına sahip tümörler daha kötü<br />
prognozludur. Hücre proliferasyonu mitoz sayımı, immun histokiyasal olarak ki-67,<br />
PCNA, katepsin D, p53, bcl-2, CerbB-2, EGFR ekspresyonu analizi ve flow sitometri gibi<br />
yöntemlerle belirlenir (16).<br />
Katepsin D:Asidik lizozomal bir proteazdır.Meme kanser hücrelerinin proliferasyonu ve<br />
tümör invazyonunda rol oynayan prognozla ili kili bir enzimdir (20).<br />
p53: 17. Kromozomun kısa kolunda yer alan bir tümör supressör genidir. Hücre siklusunda<br />
özellikle DNA hasarında hücrenin G1 fazından S fazına geçi in denetlenmesinde görevi<br />
vardır. p53 geninde mutasyon geli mesi bu fonksiyonun durmasına yol açar (20,30).<br />
Yapılan bir çok çalı mada meme kanserlerindeki 17 P’nin kaybı ile malign histolojik<br />
özellikler arasında yakın ili ki gösterilmi tir. P53 ekspresyonu gösteren meme<br />
kanserlerinde; yüksek histolojik grade,yüksek proliferasyon indeksi, aneploidi, ER ve PR<br />
yoklu u arasında korelasyon mevcuttur. Meme kanserlerinin %20-30’unda p53<br />
inaktivasyonu gözlenmi tir (32).<br />
bcl-2:Mitokondrion, Endoplazmik retikulum ve nükleus membranında yerle ik bir<br />
proteindir.Hücrelerin apopitoza gidi inde rolleri vardır. bcl-2’nin meme tümör dokularında<br />
varlı ını gösteren bir çok çalı ma mevcuttur.Genelde bcl-2 ekspresyonu ER varlı ı ile<br />
korelasyon gösterirken EGFR ve p53 ekspresyonu ile zıt korelasyon gösterirler (25).<br />
CerbB-2: (Her2 /Neu): p185 olarak isimlendirilen bu onkogen 17.kromozomda q122ye<br />
yerle mi tir ve protein ürünü hücre bölünmesi ve farklıla masına katılır. Ancak gen<br />
yapısında bir de i iklik meydana geldi inde veya amplifikasyonu ve a ırı ekspresyonu<br />
nedeniyle kanser patogenezine katılan bu onkogen meme kanserleri için önemli bir<br />
prognostik marker olarak kabul edilmektedir (26).<br />
26
CerbB-2 onkoproteini plazma membranına yerle en epidermal büyüme faktörüne benzer<br />
bir transmembran reseptör proteinidir.Bu onkogen EGFR ailesinin ikinci üyesidir. Meme<br />
karsinomlarının %15-25’unda FISH ile saptanan HER-2 amplifikasyonu ve<br />
immunhistokimyasal yöntemle saptanan protein overekspresyonu vardır (26).<br />
HER-2overekspresyonu kötü prognostik parametredir ve genellikle histolojik grade’i<br />
yüksek, lenf nodumetastazı olan ve hormon reseptörleri negatif tümörlerde<br />
görülmektedir(.mavi kitap 31,26.) CerbB-2 genini a ırı ekspreyonu veya amplifikasyonu<br />
meme kanserlerindeki transforme hücrelerin %10-40’ında gösterilmi tir.Bu onkogenin<br />
kopya sayılarının yüksek bulunu u, tümörün grade’i ile do ru orantılı olarak<br />
saptanmı tır.CerbB-2 geninin amplifikasyonuna sahip hastalarda ve metastazı bulunan<br />
meme kanserli hastalarda kullanılan ve de ilk olu turulan bioiojil düzenleyici Trastuzumab<br />
(Herceptin )’dir.Bu ilaç CerbB-2 proteinine yüksek ba lanma kapasitesine sahip, insana<br />
göre geli tirilmi rekombinant monoklonal antikordur ve CerbB-2’yi a ırı üreten meme<br />
kanser hücrelerinin büyümesini baskılar (26)<br />
EGFR:(Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü,HER1):Hücre memebran reseptörü olan<br />
EGFR ailesi HER1,HER2,HER3,HER4’den olu ur.Her üçüde yapısal homoloji<br />
gösterirler.EGFR;170 kD’luk bir transmembran glikoproteinidir ve stoplazmik parçası<br />
trozin kinaz aktivitesi gösterir.Ligandları EGF,Heregulin ve Kripto-1’dir. EGFR gen<br />
amplifikasyonunun kötü prognozla il kili oldu u bir çok karsinomda gösterilmi tir.Kanser<br />
hücrelerinde gen amplifikasyonunun gözlenmesi onun onkogen oldu unun göstergesidir.<br />
Hormona ba ımlı ve ba ımsız meme kanserleri üzerinde yapılan bir çok çalı mada ER (-)<br />
olan tümör gruplarının ER(+) gruplardan anlamlı olarak EGFR ekspresyonu daha yüksek<br />
oranda izlenmi tir (31).<br />
BRCA1 ve BRCA2: Son 20 yıllık bir çalı mada meme karsinomlarında BRCA1 ve<br />
BRCA2 yatkınlık genleri klonlanmı tır. Bu genler DNA hasarının tamirinde rol oynayan<br />
proteinleri kodlar.Bu genlerin eksikli inde ortaya çıkan DNA hasar birikimleri kansere yol<br />
açar.Meme karsinomlarının %10’unda BRCA gen mutasyonları saptanmı tır.BRCA1<br />
17.kromozomun q21 bölgesinde lokalizedir.BRCA2 geni ise 13.kromozomun q12-13<br />
bölgesindedir (31).<br />
27
Meme kanseri olan kadınların %5-10 ‘unda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarının<br />
oldu u tahmin ediliyor. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları, Yahudi kökenli kadınlarda daha<br />
yaygın. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları ta ıyan kadınlarda, ya am boyu meme kanseri<br />
olu ma riski %40-85 arasında de i iyor. Meme kanseri hikayesi olan ta ıyıcıların<br />
kontralateral hastalık riski, yılda %5 kadar yüksektir.<br />
BRCA2 mutasyonları ta ıyan erkekler de yüksek meme kanseri riski ta ıyorlar. Her<br />
iki gendeki mutasyonlar aynı zamanda yüksek over kanseri riskine de yol açar. Ek olarak,<br />
mutasyon ta ıyıcıları di er kanserler için de yüksek risk ta ıyor olabilirler ( 31,47 ).<br />
<strong>MEME</strong> KANSER SINIFLAMASINA YEN YAKLA IM VE<br />
BAZAL BENZER <strong>MEME</strong> KARS NOMLARI<br />
Meme kanseri; morfolojik, prognostik ve tedaviye cevap açısından oldukça<br />
heterojen bir hastalık olup bu heterojenite nedeni olarak altta yatan hedef hücre (kanser<br />
hücresi) popülasyonundaki farklılık, farklı onkogen aktivasyonu ve/veya tümör supresor<br />
gen fonksiyon kayıplarındaki de i ik kombinasyonlar suçlanmaktadır. Fakat yıllardır<br />
morfoloji temelli bir klasifikasyon temelinden hareket edilmektedir. Son çalı malar meme<br />
kanserlerinde CK5 ve CK14 ve CK 17 varlı ını ara tırmakta ve klasifikasyonu buna<br />
dayanarak yapmaya yönelmektedir. Bu tip keratin ekspresyonunu gösteren sporadik<br />
karsinomların kötü prognozlu ve BRCA1 ile ili kili oldukları üzerinde durulmaktadır (47).<br />
Bu önemli gözlem “fonksiyonel meme kanseri”denen yeni bir sınıflamaya götürmektedir.<br />
Bu sonuçlar kanserli meme dokusu kadar normal meme dokusunun da incelenmesi ve<br />
ekspresyon profilinin ara tırılmasına yöneltmi tir.<br />
Meme dokusu meme ba ından terminal ünitelere kadar 2 temel tip hücreden olu ur.<br />
Dı ta-bazalde kontraktil özellikli, epitel hücreleri (myoepitel) ; içte ise sekretuar özellikli<br />
luminal hücre. Deneysel çalı malar uzun zamandır meme epiteli içinde kendini ve memeyi<br />
yenileyen /tamir eden adult stem hücre varlı ını ara tırmaktadır. Ancak 10 yılı a an süredir<br />
öne sürülen bu hücreleri gösteren spesifik bir belirleyici ortaya konamamı tır. Son<br />
zamanlarda yüksek molkül.a ırlıklı keratinler (CK5/14) ve hücre dizisine spesifik<br />
markerler kullanılarak (CK8/18 ve SMA) ortak progenitör hücre varlı ı hakkında daha çok<br />
delil elde edilebilmi tir (9).<br />
28
1980’li yılların ba larında Moll ve arkada ları de i ik insan tümörlerinde CK<br />
ekspresyonlarını ara tırarak katalog haline getirmeyi amaçladılar ve çalı maya alınan 7<br />
meme kanseri olgusundan 4’ü basit tip sitokeratinleri (CK 7, 8,18 ve 19) eksprese ederken<br />
3’ünde ilaveten Ck 6 ekspresyonu bulundu. Daha sonraki 3 yılda epidermisin bazal tabaka<br />
hücrelerinin CK 5 ve CK14’ ün de içinde oldu u bir grup sitokeratini eksprese etti i<br />
anla ıldı ve bu keratinlere bazal tip keratinler dendi. Meme ve bazı organlarda myoepitel<br />
denilen hücrelerin bazal CK eksprese etti i de anla ıldı. Ayrıca myoepitelial tümör /<br />
karsinomlar yanısıra duktal ve lobüler karsinomlarda da bazal tip siitokeratinlerin<br />
ekspresse olabildi i görüldü ( % 0- % 17,4) (34).<br />
1987’de Dairkee ve arkada ları memede bazal CK(+) karsinomların daha erken<br />
rekürrens yaptı ını ve prognostik öneme sahip olabilece ini belirttiler (35).<br />
1990 da Domagala ve arkada ları vimentin ekpresse eden lenf nodu metastazı<br />
negatif, fakat 5 yıl içinde kötü gidi gösteren bir grup tümör tanımladılar. Bunlar aynı<br />
zamanda geni santral nekrozlu, yüksek grade’li, mitotik indeksi yüksek, ER(-)<br />
tümörlerdi.(35)<br />
Santini ve arkada ları da benzer özellikte ayrıca EGFR(+), CK14-17 (+), SMA(+)<br />
tümörler tanımladılar (36).<br />
1998’de Malzahn ve arkada ları vimentin(-), grade3 ve ER(-) tümörler içinde<br />
CK5-14-17 pozitifli i gösteren küçük bir alt grubun tüm sa kalım ve hastalıksız sa kalım<br />
açısından kısa survive sahip olabilece ini ileri sürdüler.<br />
Sonuç olarak bu grup tümörler son zamanlarda sık bahsedilen moleküler<br />
çalı malarında ilgi oda ı haline gelmi ve son 10 yılda moleküler çalı malar hız kazanmı<br />
binlerce genin e zamanlı olarak de erlendirilmesi imkanı do mu tur. Tümör dokusu<br />
örneklerinden gen ekspresyon profili (GEP) çıkarılarak meme kanserlerinde yeni<br />
moleküler klasifikasyona gidilmi tir (37).<br />
Memede GEP’e dayalı kanser klasifikasyon çalı maları ilk kez 2000’de Perou ve<br />
arkada ları tarafından ba latıldı ( 38 ).<br />
Meme karsinomlarının cDNA mikroarray yöntemi ile gen ekspresyonları incelendi<br />
ve bu sonuçlara göre gruplara ayrıldı (38). GEP sonuçları genellikle 5 ana gruptan<br />
bahsetmektedir ( ekil4). Luminal A, Luminal B, Normal meme benzeri, Her-2<br />
overeksprese eden, Bazal benzeri (9).<br />
29
Luminal: ER(+)dir.ve ER ‘ye cevap veren genler ekspresse olmu tur. Ayrıca PR, GATA3,<br />
BCL2 ekspresyonuda yüksektir. Her-2 overekspresyonu zayıftır.<br />
Luminal A’da ER ile ili kili genler daha fazla ekspresse edilirken, Luminal B’de<br />
proliferatif genlerin ekspresyonu daha fazladır. Özellikle Her-2 overekspresyonu yüksektir.<br />
CK8/18 Luminal A’da yüksek orandadır, Luminal B’de de i kendir .<br />
Bazal benzeri : ER(-), Her-2(-), Myoepitel marker ekspresyonu dü ük, EGFR, Pcatherin,<br />
cKit, Bazal sitokeratin(CK5/6,CK14,CK17) ekspresyonu yüksek, kötü prognoz, genç ya ,<br />
BRCA1 gen mutasyonu ile ili kili tümörlerdir .<br />
ncelenen bazal benzeri tümörlerin morfolojik olarak genelde grade 3, Duktal/NOS veya<br />
metaplastik., co rafik nekrozu sık, itici invazyon sınırı, stromal lenfositik cevabı yüksek<br />
oldu u gözlenmi tir.<br />
Her-2 overekspresse eden:HER-2 onkogen ekspresyonu yüksek olup, ER(-) tümörlerdir.<br />
Normal meme benzeri: Gen ekspresyonu olarak Bazal epitel hücre ve adipöz doku hücre<br />
genleri yüksek derecede eksprese edilirken, lüminal epitel gen ekpresyonu. Zayıftır. Bazı<br />
literatürlerde yapılan HK çalı malarında boyanma izlenemedi inden dolayı<br />
isimlendirilemeyen (undetermine) grup da denilmektedir(18,40,47,51).<br />
ekil 4: Perou ve arkada larının 82 meme karsinomu olgusunda 689 intrensek gen seti<br />
hazırlanarak yapılan GEP sonucunda olu an 4 subgrup. Her-2 pozitif (kahverengi), luminal (mavi),<br />
normal meme benzeri (ye il), bazal benzeri (turuncu). (From Rouzier R, Perou CM, Symmans WF<br />
et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative) .<br />
30
Nielsen ve arkada ları bazal benzeri tümör grubunu incelediler ve bu gruba yapılan IHK<br />
çalı malar sonucu: ER(-), HER.2(-), Bazal CK(+), EGFR(+), c.kit(+) buldular (tablo 4). Bu<br />
panelin basal benzeri meme karsinomların identifikasyonu için çok uygun oldu unu,<br />
EGFR (HER.-1) ve c.kit pozitifli inin yeni tedavi hedefi olabilece ini vurguladılar (40).<br />
Tablo 4: Nielsen.O.T ve arkada larının çalı masında 663 meme karsinomu olgusuna uygulanan<br />
cDNA Mikroarray analizi sonucu olu an 4 grubun mmun histokimyasal karakterleri . (a) HER2<br />
pozitif ( 3+ membranöz boyanma ) grup H olarak isimlendirilmi .; (b) HER2 negatif ve ER<br />
pozitif, ise grup E; (c) E er tümor HER-2 ve ER negatif ama bazal sitokeratin ve veya EGFR ile<br />
pozitif ise (CK 5/6, ve/veya EGFR) grup B; (d) E er tumor 4 marker ile boyanmıyorsa , grup N<br />
(undetermine) olarak isimlendirilmi tir. Bazal grup % 15 oranında izlenmi tir (40).<br />
Grup HER2 ER sitokeratin 5/6 ve/veya EGFR<br />
Boyanma oranı<br />
(%)<br />
H (HER2) Pozitif negatif negatif 150 (%23)<br />
E (luminal) Negatif Pozitif negatif 263 (%40)<br />
B (bazal tip) Negatif Negatif Biri veya her ikisi pozitif 102 (%15)<br />
N (negatif) Negatif Negatif Negatif 148 (22)<br />
Fulford ve Easton a göre; meme kanseri yaygın ve heterojen bir hastalık grubudur.<br />
Klinik olarak bu kadar geni da ılım göstermelerine ra men ço u meme kanseri (%75-80)<br />
aynı histolojik tanıyı (NOS- invaziv duktal karsinom) almaktadır. Tümörlerin büyük bir<br />
bölümü luminal fenotipte olup; memenin duktus ve asinüslerindeki iç kısımda (luminal<br />
yüz) yer alan hücrelerin salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bunlar; ER, PR, CK8,<br />
CK18 ve CK19’ dur. Ancak meme kanserlerinin %2-18’i ise memenin duktus ve<br />
asinüslerindeki dı kısımda yer alan kontraktil miyoepitel veya bazal tabaka hücrelerinin<br />
salgıladı ı proteinleri ekspresse ederler. Bu proteinler yüksek molekül a ırlıklı<br />
sitokeratinler CK14, CK5/6, CK17 ) ve düz kas aktini markerleridir. ( SMA, Calponin,<br />
p63 ). Henüz bu grup tümörler rutin pratikte tanınamamakta ve terminolojileri konusunda<br />
da net bir konsensus yoktur. Bu kadar büyük oranda görülen kanserin tek bir histolojik<br />
kategoriye sokulması çok anlamlı de ildir. Farklı ara tırmacılar, bu tümörlere bazaloid,<br />
bazal benzeri veya miyoepitel diferansiasyon gösteren duktal karsinom gibi de i ik<br />
isimler vermektedir. Bu tipler genelde kötü prognozlu, beyin ve akci er metastazları<br />
sıktır. Surveyleri kısa, ER(-) ve HER-2 (-) oldukları için monoterapi ansları yoktur.<br />
31
Sonuç olarak; mmunhistokimyasal olarak CK5/6, ER, HER-2, EGFR paneli basal<br />
benzeri meme karsinomlarını belirlemek için iyi bir kombinasyon’dur (9).<br />
Fulford G ve arkada ları ba ka bir çalı masında bazal benzeri meme karsinomlarını<br />
uzun dönem survey ve metastaz açısından incelediler ve 443 grade3 Invaziv duktal<br />
karsinom olgusunda yapılan HK çalı mada %20 olguda CK14 (+) bulundu. Basal<br />
benzeri tümörlerin farklı biyolojik davranı a sahip olup lenf nodu , karaci er ve kemik<br />
metastazları az ancak beyin metastazı daha çok oldu u gözlendi. Uzun süreli survey CK14<br />
pozitiflerde negatiflere göre daha iyi gibi görünsede metastaz yaptı ında kötü klinik<br />
seyirin hızlandı ı gözlendi. Bazal benzeri tümörlerinde kendi aralarında da heterojen<br />
oldu u; >%90 CK 14 (+) ise : Diffüz Bazal : daha iyi prognozlu, < %90 CK(+)ise<br />
Bazoluminal tip : Daha kötü prognozlu oldu u gözlendi ( ekil 5) (41).<br />
Laakso M ve arkada larına göre, bazal CK eksprese eden meme kanserleri tipik<br />
olarak ER(-)’dir ve farklı gen ekspresyonları ile ayrı bir antitedir denildi. Bu grup içinde<br />
de birden fazla biyolojik antite oldu u ileri sürüldü. IHK olarak CK5/14 ekspresyonlarına<br />
bakıldı, image analizi ile boyanma yüzdeleri de erlendirildi. Sonuçlar olguların<br />
klinikopatolojik özellikleri ve relapssız geçen süreleri ile kar ıla tırıldı. CK5/14 pozitifli i<br />
% 10,5 olguda saptandı. %5-69 boyanma heterojen (dama tahtası benzeri) bazoluminal,<br />
%70> boyanma diffüz bazal olarak kabul edildi (grafik1) (42).<br />
Grafik1: Tümör hücrelerinin CK5/14 ekspresyon derecelerine göre da ılımı. Hetrojenöz boyanma<br />
gösterenler bazoluminal, uniform boyanma gösterenler diffüz bazal subtip olarak isimlendirilmi tir.<br />
CK14 ile boyanma oranı: %5-69:bazoluminal tip , % 70 ise diffüz bazal tip ( 42).<br />
32
ekil 5 .Bazal CK ve Luminal CK ekspreyonuna göre meme karsinomu klasifikasyonu. Bazal<br />
benzeri tümörler ço unlukla memenin (primitif )progenitör hücreleri ile aynı özellikte olup<br />
luminal fenotipli tümörler; memenin diferansiye glandüler hücresiyle benzer özellik gösterirler.<br />
Bazoluminal tümörler intermediate fenotipte olup, heterojenöz bazal sitokeratin ekspresyonu ve<br />
yüksek HER-2 overekspresyonu gözlenir (41 ).<br />
33
3) MATERYAL VE METOD<br />
Çalı mamızda 2001-2007 tarihleri arasında stanbul E itim ve Ara tırma<br />
Hastanesinde meme karsinomu nedeniyle opere edilerek patoloji labaratuarına gönderilen<br />
mastektomi ve eksizyonel biopsi materyalleri incelendi. Bunlardan 47 Öströjen reseptörü<br />
ile negatif boyanan, 16 Öströjen reseptörü ile pozitif boyanan invaziv meme karsinomu<br />
olgusu de erlendirilmeye elveri li bulunarak çalı ma kapsamına alındı. Hastalara ait klinik<br />
bilgiler, tümörün lokalizasyonu, boyutu ve aksiller lenf nodlarına yayılıp yayılmadı ı ar iv<br />
kayıtlarından elde edildi.<br />
Olgulara ait labratuarımızın ar ivinde bulunan H&E ile boyalı preparatlar yeniden<br />
incelendi. Tümörün histolojik tipi, histolojik grade, anjiolenfatik invazyon, aksiller lenf<br />
nodu metastaz sayısı, santral nekroz ve fibroz, inflamatuar stromal cevap, infiltrasyon<br />
paterni de erlendirildi. Her olgu için kanama ve nekroz içermeyen ve tümörü en iyi temsil<br />
eden bloklar seçildi. Bu bloklardan 4 mikron kalınlı ında kesitler elde edilip immun-<br />
histokimyasal olarak; ER, PR, CerbB-2, SMA, Calponin, P63, CK5/6, CK14, CK17, CK<br />
18, BRCA1 antikorları uygulandı.<br />
Olgular tümör boyutuna göre pTNM sınıflaması esas alınarak 0-2cm (T1), 2-5cm<br />
(T2), 5cm’nin üstü (T3) olarak gruplara ayrıldı.<br />
Gradeleme Elston ve Ellis’in histolojik grade’leme sistemine göre ve Contesso’nun<br />
nükleer gradeleme sistemine göre yapıldı. Tümöral lenfositik yanıt, tümör çevresindeki<br />
lenfoplazmositer infiltrasyonun iddetine göre hafif, orta, a ır eklinde gruplandırıldı.<br />
34
Anjiolenfatik invazyon için lenfatikleri ve vasküler yapıları dö eyici endotel<br />
hücrelerinin seçilmesi ve bu hücre gruplarının, endotel hücreleri ile temasta olması esas<br />
alınarak pozitif ve negatif olarak de erlendirildi.<br />
Aksiller lenf nodu durumu de erlendirmesi pTNM sınıflamasındaki N sınıflaması<br />
esas olarak alınarak; aynı taraf lenf nodunda metastaz yok(N0), aynı taraf 1-3 aksiller lenf<br />
nodunda metastaz (N1), aynı taraf 4-9 aksiller lenf nodunda metastaz (N2), aynı taraf<br />
aksiller lenf nodunda 10 veya daha fazla metastaz (N3) eklinde de erlendirildi. nternal<br />
mamaryal ve di er bölgesel lenf nodları klinik bilgi yetersiz oldu u için<br />
de erlendirilemedi.<br />
Östrojen-progesteron reseptör boyanması %5’dan az ise ( - ), %5’dan fazla ise (+)<br />
olarak de erlendirildi. CerbB-2 için overekspresyon skoru kullanıldı. Yaygın, kuvvetli<br />
komplet membranöz boyanma: skor3 pozitif olarak kabul edidi.<br />
KULLANILAN ANT KORLAR<br />
Çalı mamızda toplam 63 olguya ER, PR, CerbB-2, Calponin, SMA, p63, CK5/6,<br />
CK14, CK17, CK18, BRCA1 antikorları çalı ıldı . Kullandı ımız antikorlardan CK14<br />
kullanıma hazır olup di erleri liyofilize doku kültürlerinden elde edildi i için, kendi<br />
dilüsyon oranlarına göre distile su ile sulandırıldı (Tablo5).<br />
TABLO 5: KULLANILAN PR MER ANT KORLAR<br />
Antikor Firma Klon Dilusyon<br />
ER Neomarkers SP1 1:80<br />
PR Neomarkers SP2 1:200<br />
CerbB2 Neomarkers e-4001+3B5 1:600<br />
SMA Neomarkers 1A4 1:150<br />
P63 Neomarkers 4A4+Y4A3 1:300<br />
Calponin Neomarkers CALP 1:200<br />
CK5/6 Dako D5/6B4 1:100<br />
CK14 Neomarkers LL002 Kullanıma hazır.<br />
CK17 Neomarkers E3 1:100<br />
CK18 Thermo DCLO 1:200<br />
BRCA-1 Dako GLK-2 1:100<br />
35
MUNH STOK MYASAL BOYAMA YÖNTEM<br />
mmunhistokimyasal çalı ma streptovidin – avidin – biotin yöntemiyle yapıldı.<br />
Olgulara immunhistokimyasal yöntem ile boyama için formalin fiksasyonlu parafin<br />
gömülü bloklardan Pozitif Charge'li lamlara 4-5 mikronluk kesitler alındı. Tüm kesitler<br />
deparafinize edilmek üzere etüvde bir gece bekletildi. 15 dakika içinde be kez ksilenden<br />
geçirilmek suretiyle deparafinizasyona devam edildi. Daha sonra 20 dakika içinde üç farklı<br />
%99’luk etil alkol ve üç farklı %96’lık alkolden geçirilerek kesitler hidrate edildi. Distile<br />
suda be dakika yıkandı. Mikrodalga fırında 4 defa 5 dakika CK5/6 için 0.01M’lik edta<br />
buffer, di erleri için 0.01M’lik sitrat buffer uygulaması yapıldı. Mikrodalgadan sonra, 20<br />
dakika oda ısısına gelinceya kadar bekletildi. Distile su ile yıkandı. PBS (Phosphate<br />
Buffered Saline)‘de 2 kez 3’er dakika bekletildi. Lam üzerindeki dokuların etrafı<br />
hidrofobik kalemle çizildi. %3’lük Hidrojen peroksit ile 15 dakika bekletildikten sonra,<br />
enzim isteyen antikorlardan Calponin için; Tripsin, CK5/6 için Proteinaz K damlatılıp 5<br />
dakika bekletildikten sonra PBS’de 2 kez 3’er dakika bekletildi. Ultra V Blok damlatılarak<br />
10 dakika inkübasyona bırakıldı.<br />
Yıkamadan sonra primer antikorları damlatılarak 1 saat süreyle inkübasyona<br />
bırakıldı. PBS’de 2 kez 3’er dakika geçirildi. “Polyvalent secondary antibody” ile 15<br />
dakika inkübe edildi. PBS’de 2 kez 3’er dakika bekletildikten sonra 15 dakika süreyle<br />
Streptavidin Peroksidaz serumu uygulandı. Tekrar PBS’den geçirilen dokular<br />
AEC(kromojen) ile 15 dakika inkübe edildi. Renk alan camlar çe me suyunda yıkandıktan<br />
sonra mayer hematoksilende bir dakika bekletildi. Son olarak kesitler su bazlı bir balsam<br />
ile kapatıldı.<br />
MMUNH STOK MYASAL DE ERLEND RME<br />
Boyanan preparatlar ı ık mikroskobunda incelendi.<br />
ER, PR, Sitokeratinler (CK5/6, CK14, CK17, CK18), BRCA1, p63, Calponin, SMA<br />
için pozitif kontrol olarak internal alanlardaki normal memenin epitelial ve miyoepitelial<br />
ve düz kas hücreleri kullanıldı.<br />
CerbB-2 için pozitif kontrol olarak, daha önce kuvvetli pozitif boyandı ı bilinen,<br />
eksternal kontrol bloklar kullanıldı. Hücrelerdeki boyanma semikantitatif bir skala ile<br />
de erlendirildi (H skoru).<br />
- Boyanma yok.<br />
- Fokal alanlarda seyrek boyanma( %1-4 ) veya arada tek tek pozitif hücreler.<br />
- En azından bir odakta( %5-69) kuvvetli boyanma veya çok sayıda alanda ortadan<br />
zayıfa kadar de i en boyanma.<br />
36
- Neoplastik hücrelerin %70’inden daha fazlasında kuvvetli boyanma .<br />
ER, PR, P63 için nükleer boyanma, CerbB-2, için stoplazmik membranöz boyanma,<br />
Sitokeratinler, SMA, Calponin, BRCA1 için stoplazmik boyanma paternleri pozitif olarak<br />
kabul edildi.<br />
STAT KSEL DE ERLEND RME<br />
yapılmı tır.<br />
Bu çalı mada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile<br />
Verilerin de erlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart<br />
sapma) yanı sıra nitel verilerin kar ıla tırmalarında ki-kare gerçeklik testi ve Fisher’in<br />
kesin olasılık testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p
4) BULGULAR<br />
2000-2007 yılları arasında stanbul E itim ve Ara tırma Hastanesi’nde, eksizyonel<br />
biopsi, lumpektomi, basit mastektomi, modifiye radikal mastektomi ve aksiller disseksiyon<br />
yapılan, patoloji bölümünde invaziv meme karsinomu tanısı alan, öströjen reseptörü<br />
negatif 47 olgu çalı ma grubunu olu turdu. Kontrol grubu olarak 16 Östrojen reseptörü<br />
pozitif invaziv meme karsinomu olgusu kullanıldı. ER (-) olguların %’78’i invaziv duktal<br />
karsinom NOS, %6,3’ü metaplastik karsinom, %'6,3’ü myoepitelial diferansiasyon<br />
gösteren nvaziv duktal karsinom, %2,2’si nöroendokrin diferansiasyon gösteren nvaziv<br />
duktal karsinom, % 2,2'si Apokrin diferansiasyon gösteren nvaziv duktal karsinom,<br />
%4,25'i invaziv lobüler karsinom, % 2,2’si’ mikst(müsinöz+ duktal) karsinom, %<br />
2,2’si’mikst (lobuler+müsinöz) karsinomdu. En genç hasta 27, en ya lı hasta 79 ya ında<br />
olup, ortalama hasta ya ı 52’idi. Tüm karsinomlara nükleer grade’leme yapıldı.<br />
Olguların %36’sı nükleer grade (NG)II, %64’ü nükleer grade (NG)III olarak<br />
de erlendirildi. Tümör çapları TNM klasifikasyonuna göre gruplandırıldı. Olguların<br />
ortalama tumor çapı 3,6 cm olup %14’ü T1(0-2 cm), %.86.'sı T2(2-5 cm) ve T3 (5 cm<br />
üzeri)'dü.<br />
Olguların %64’ünde anjiolenfatik invazyon tespit edilmedi; % 36’sında anjiolenfatik<br />
invazyon mevcuttu. %36,5’inde iltihabi stromal yanıt hafif, %29,5’inde orta, %39,5’inde<br />
belirgindi.(Resim: 2). %27,65’inde pushing margin (Resim1 ) , %42,5’inde santral fibroz-<br />
nekroz mevcuttu. Tümör nekrozu 41 (%87,23) olguda mevcut olup 6 (%12,77) olguda<br />
izlenmedi.<br />
38
Aksiller lenf bezi metastazı sınıflandırılması TNM klasifikasyonuna göre yapıldı.<br />
ER(-) olguların %41,2’sinde aksiller lenf bezi metastazı saptanmadı (N0), %58,8’inde<br />
aksiller lenf bezi metastazı mevcuttu. %25,6’sı N1(1-3), %7,6’sı N2(4-9), %25,6’sı N3(10<br />
ve üzeri) olarak saptandı (Tablo14).<br />
Kontrol grubu olan ER (+) olguların %81,25’ NOS nvaziv Duktal Karsinom,<br />
%6,25’i mikst( lobüler+ duktal) karsinom, %12,25'i lobuler karsinomdu. En genç hasta<br />
22, en ya lı hasta 70ya ında olup, ortalama hasta ya 53’dü. %18,5’i nükleer grade<br />
(NG)I, %68,5'i nükleer grade (NG)II, %13'ü nükleer grade (NG)III olarak de erlendirildi.<br />
Tümör çapları ortalama 3,4 cm olup, TNM’e göre %33,5’i’ T1(0-2 cm), %66,5’i T2(2-5<br />
cm) ve T3(5 cm üzeri)’ dü. %87,5’inde anjiolenfatik invazyon tespit edilmedi; %12,5’inde<br />
anjiolenfatik invazyon mevcuttu. %64,5’inde iltahabi stromal yanıt hafif, %23,5’inda orta,<br />
%12'sinde belirgindi. . Olguların hepsi infiltratif karakterde olup santral fibrozis-nekroz<br />
izlenmedi. Tümör nekrozu %37,5 olguda mevcut olup %62 olguda izlenmedi (Tablo15).<br />
ER negatif olgularında yapılan immunhistokimyasal boyanma sonuçlarına göre;<br />
CerbB-2 ile %21.2, CK5/6 ile %42.4, CK14 ile %38.3, CK17 ile %36.2, CK18 ile %63.6,<br />
SMA ile %21.2, Calponin ile %21.2, p63 ile %14.9, BRCA1 ile %.55.3 pozitif boyanma<br />
izlendi (Tablo:16,18).<br />
Kontrol grubu olan ER pozitif olguların immunhistokimyasal boyanma sonuçlarına<br />
göre; CerbB-2 ile %.25, CK5/6 ile %6.25, CK14 ile %6.25, CK17 ile %6.25, CK18 ile<br />
%100, BRCA1 ile %31.25 pozitif boyanma izlendi. SMA, Calponin, p63 ile boyanma<br />
izlenmedi (Tablo17,18).<br />
HK analiz sonucunda ER negatif tümörlerde 6 olguda( %12,76 ) sadece bazal<br />
sitokeratinlerle ( CK5/6, CK17, CK 14) pozitif boyanma izlendi. 10 Olguda( %21,7 )<br />
bazal sitokeratin ve luminal sitokeratin( CK18) ile pozitif boyanma izlendi. 10 olguda<br />
(%21) myoepitel markerler ( SMA, Calponin, p63) , ve veya CK14, CK18 ile pozitif<br />
boyanma izlendi. 4 olguda (%8,5) luminal sitokeratin, bazal sitokeratin ve miyoepitel<br />
markerlerle boyanma izlenmedi. 17 olguda(%36,17) sadece luminal sitokeratin(CK18)'le<br />
pozitif boyanma izlendi (Tablo:16,19).<br />
ER(-) tumor grubunda CerbB-2 ile 10 olguda overekspresyon izlendi.(resim8).<br />
Bunlardan bir olguda skor:2, di erlerin skor:3’dü. HER-2 pozitif 10 olgunun 6’sı sadece<br />
luminal sitokeratin(CK18) ile , 3 tanesi bazal ve luminal sitokeratinlerle, 1 olguda sadece<br />
bazal sitokeratinlerle pozitif boyanma izlendi (Tablo16).<br />
39
Triple negatif 37 olgu saptandı. Bunlardan 11 olguda sadece luminal sitokeratinlerle,<br />
5 olguda sadece bazal sitokeratinlerle, 7 olguda bazal ve luminal sitokeratinlerle pozitif<br />
boyanma izlendi. 4 olguda hiçbir antikorla boyanma izlenmedi. (Tablo:16,25)<br />
ER (+) tümörlerin HK analiz sonuçlarına göre bir olguda (%6,25) bazal CK+luminal<br />
CK ile pozitif boyanma ve CerbB-2 ile overekspresyon izlendi. 16 olguda da luminal<br />
sitokeratin(CK18)'le pozitif boyanma mevcuttu (tablo19).<br />
Çalı mamızdaki verilerin de erlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların<br />
(ortalama,standart sapma) yanı sıra nitel verilerin kar ıla tırmalarında ki-kare gerçeklik<br />
testi ve Fisher’in kesin olasılık testi kullanıldı.<br />
TABLO 6: ER NEGAT FL VE HASTA YA I L K S<br />
HASTA YA I ER POZ T F<br />
(kontrol grup)<br />
ER NEGAT F<br />
Hasta ya ı N:16 N:47 ²:1,9 P=0,169<br />
50 Ya altı 4 %25 23 49<br />
50 Ya üzeri 12 %75 24 51<br />
ER negatifli i ile hasta ya ları kar ıla tırıldı ında ER negatif olguların ya<br />
ortalaması 52, ER pozitif olguların ya ortalaması 53 bulunmu ; ER negatifli i ve ya<br />
arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05)<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
ER negatifli i ve hasta ya ı<br />
ER(+) ER(-)<br />
Grafik 2: ER negatifli i ve hasta ya ı.<br />
40<br />
50 ta altı<br />
50 ya üstü
TABLO 7: ER NEGAT FL VE TÜMÖR ÇAPI L K S<br />
TÜMÖR<br />
ER POZ T F<br />
(kontrol grup)<br />
ER NEGAT F<br />
N:16 % N:47 % Ki-kare P<br />
TÜMÖR ÇAPI ²:0,57 P=0,446<br />
0-2 CM 4 %33.5 6 %14.6<br />
2 CM ÜZER 12 %66.5 41 %85.4<br />
ER negatifli i ile tumor çapları kar ıla tırıldı ında ER (-) olguların tumor çapı<br />
ortalaması 3.6 cm , ER pozitif olguların tumor çapı ortalaması 3.4 cm bulunmu ve ER<br />
negatifli i ile tümör çapı arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05)<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
TÜMÖR ÇAPI<br />
ER POZ T F ER NEGAT F<br />
Grafik 3:ER negatifli i ve tümör çapı<br />
TABLO 8: ER (-) GRUBUN MORFOLOJ K ÖZELL KLER<br />
41<br />
0-2 CM<br />
2 CM ÜZER<br />
- Morfolojik özellikler olgu sayısı (%)<br />
- Pushing margin 13 %27,6<br />
- Lymphoid stroma (belirgin) 16 %34<br />
- Berrak hücreli de i iklik 9 %19,15<br />
- I si hücreli de i iklik 9 %19,15<br />
- Komedo-tip nekroz 17 %36,2<br />
- Skuamoid de i iklik 6 %12,75<br />
- Undiferansiye/küçük hücre 2 %4,25<br />
- Tumöral dev hücre 15 %32<br />
- Santral nekroz/fibroz 20 %42
TABLO 9: ER NEGAT FL VE LT HAB STROMAL YANIT<br />
ER POZ T F ER NEGAT F<br />
ltihabi yanıt N:16 % N:47 % ²:6,3 P=0,041<br />
HAF F 11 %64,5 17 %36.5<br />
ORTA 4 %23.5 14 %29.5<br />
DDETL 1 %12 16 %34<br />
ER negatifli i ile iltihabi stromal yanıt kar ıla tırıldı ında ER negative olguların<br />
% 34’ünde belirgin iltihabi yanıt varken , ER pozitif olguların %12’sinde belirgin iltihabi<br />
yanıt gözlenmi tir ve ER negatifli i ile iltihabi stromal cevap arasında istatiksel olarak<br />
belirgin anlamda ili ki elde edilmi tir. (p
TABLO 11: ER NEGAT FL VE DAMAR NVAZYONU<br />
DAMAR<br />
NVAZYONU<br />
ER POZ T F<br />
(kontrol grup)<br />
ER NEGAT F<br />
N:16 % N:47 % ²:2,15<br />
VAR 2 %12,5 17 %36,17<br />
YOK 14 %87,5 30 %63,83<br />
43<br />
P=0,142<br />
ER negatifli i ile anjiolenfatik invazyon kar ıla tırıldı ında ER negative olguların<br />
%36,17’sinde anjiolenfatik invazyon varken, ER pozitif olguların %12,5’inde<br />
anjiolenfatik invazyon saptanmı tır. ER negatifli i ile anjiolenfatik invazyon arasında<br />
istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05).<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
DAMAR NVAZYONU<br />
ER POZ T F ER NEGAT F<br />
Grafik 5: ER negatifli i ve anjiolenfatik invazyon.<br />
VAR<br />
YOK
TABLO 12: ER NEGAT FL VE TÜMÖR NEKROZU<br />
ER POZ T F<br />
(kontrol grup)<br />
ER NEGAT F<br />
Tümör nekrozu N:16 % N:47 % ²:13,06 P=0,0003<br />
VAR 6 %37,5 41 %87,23<br />
YOK 10 %62,5 6 %12,77<br />
ER negatifli i ile tümör nekrozu kar ıla tırıldı ında ER (-) olguların % 87,23’ünde<br />
nekroz mevcut iken, ER(+) olguların %37,5’inde nekroz gözlenmi tir .ER negatifli i ile<br />
tumor nekrozu arasında istatiksel olarak belirgin anlamda ili ki elde edilmi tir (p
TABLO 13: ER NEGAT FL VE NODAL STATÜ<br />
ER POZ T F<br />
(kontrol grup)<br />
ER NEGAT F<br />
Nodal statü N:16 % N:39 % Ki-kare ²:4,3 P=0,230<br />
pN0 4 %30,7 16 41,2<br />
pN1 5 %38,4 10 25,6<br />
pN2 3 %23.3 3 7,6<br />
pN3 1 %7.6 10 25,6<br />
ER (-)’li i ile nodal statü kar ıla tırıldı ında ER (-)’li i ile nodal statü arasında<br />
istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (P>0.05)<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
ER NEGAT FL VE NODAL STATÜ<br />
N0 N1 N2 N3<br />
Grafik 7:ER negatifli i ve nodal statü.<br />
45<br />
ER POZ T F<br />
ER NEGAT F
TABLO 14:ER (-) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER VE<br />
D ER K N K PARAMETRELER<br />
Histolojik tumor tipi Olgu sayısı:47 yüzde<br />
NOS. nvaziv Duktal Karsinom ( DC) 37 %78,7<br />
Metaplastik karsinom 3 %6.3<br />
Mikst(müsinöz+ duktal ) karsinom 1 %2,12<br />
Nöroendokrin diferansiasyon gösteren DC 1 %2,12<br />
Myoepitel diferansiasyon gösteren DC 3 %6.3<br />
Mikst (lobuler+müsinöz) karsinom 1 %2,12<br />
Lobular karsinom. 2 %4.25<br />
Hasta ya ı 27–79 (ortalama ya :52 )<br />
Tumor çapı (cm)<br />
2cm’den küçük 6 %12.7<br />
2cm’den büyük 41 %87.3<br />
Nodal statü<br />
Staga 0: (node negative) 16 % 33,2<br />
Stage 1( 1–3 nodes positive) 10 % 25,6<br />
Stage 2 ( 4 or more nodespositive) 3 % 7,6<br />
Stage 3 (4 or more nodespositive) 10 %25,6<br />
2 17 % 36<br />
3 30 %64<br />
Vasküler invazyon 17/47 %36.1<br />
ER(-) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER<br />
Grafik 8:ER negatif olguların histoloik tümör tipleri.<br />
46<br />
DC.NOS<br />
METAPLAST K CA<br />
Myoepitel dif..<br />
gösteren DC.<br />
Nöröendokrin dif.<br />
gösteren DC<br />
LOBÜLER CA.<br />
M KST(Lobüler+ Duktal)<br />
M KST(Müsinöz+Duktal)
TABLO 15:ER (+) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER VE<br />
D ER K N K PARAMETRELER<br />
Histolojik tumor tipi Olgu sayısı:16 yüzde (%)<br />
NOS. nvaziv Duktal Karsinom ( DC) 13 %81,25<br />
Mikst(lobüler + duktal ) karsinom 1 %6,25<br />
Lobular karsinom 2 %12,25<br />
Hasta ya ı 22–70 (ortalama ya : 53)<br />
Tumor çapı (cm)<br />
2 cm’den küçük 4 %25<br />
2 cm’den büyük 12 %75<br />
Nodal statü<br />
Stage0: (node negatif) 4 %25<br />
Stage 1( 1–3 nodes positif) 5 %31,25<br />
Stage 2 ( 4 or more nodespositif) 3 %18,25<br />
Stage 3 (4 or more nodespositif) 1 %6,25<br />
Nükleer Grade<br />
1 3 %18,25<br />
2 11 %68,75<br />
3 2 %12,25<br />
Vasküler invazyon 2/16 %12,25<br />
ER(+) GRUPTAK H STOLOJ K TÜMÖR T PLER<br />
Grafik 9: ER pozitif olguların histoloik tümör tipleri.<br />
47<br />
DC.NOS<br />
LOBÜLER CA.<br />
M KST(lObüler+ Duktal)
TABLO 16: ER(-) ÇALI MA GRUBU HK BOYANMA SONUÇLARI<br />
Bp no ER PR her-2 ck5/6 ck14 Ck17 Ck18 sma calponin P63 Brca1<br />
1229/03 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
1338/03 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-)<br />
2390/03 (-) (-) (-) (+) (-) (+) (-) (++) (++) (+) (++)<br />
2579/03 (-) (-) (-) (+) (+) (-) (+) (-) (-) (-) (++)<br />
5069/03 (-) (-) (-) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-)<br />
8366/03 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
10513/03 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+)<br />
12880/03 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
12169/03 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
1816/03 (-) (-) (-) (+) (-) (+) (+++) (-) (-) (-) (+)<br />
5096/04 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
8703/05 (-) (-) (+++) (++) (++) (+) (++) (-) (-) (+) (-)<br />
7244/04 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (++)<br />
8608/04 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-)<br />
10969/04 (-) (-) (+++) (-) (-) (+) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
10011/06 (-) (-) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (++)<br />
10478/04 (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
11573/04 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-)<br />
8444/06 (-) (-) (-) (+) (-) (+) (-) (-) (-) (-) (+)<br />
5087/06 (-) (-) (-) (+) (+) (+) (-) (++) (++) (-) (++)<br />
19270/06 (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-)<br />
8436/06 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (++) (++) (++) (+) (++)<br />
6028/07 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (+)<br />
20091/06 (-) (-) (-) (++) (+) (+) (-) (++) (++) (+) (-)<br />
23062/06 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (++)<br />
1020/07 (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-) (++) (++) (+) (++)<br />
19718/06 (-) (-) (-) (++) (++) (+) (-) (-) (-) (-) (++)<br />
10792/ (-) (-) (-) (+) (+) (+) (-) (++) (++) (+) (+)<br />
527/07 (-) (-) (-) (++) (++ (+) (+) (+) (+) (-) (-)<br />
48
TABLO 16: ER(-) ÇALI MA GRUBU HK BOYANMA SONUÇLARI<br />
Bp no ER PR her-2 Ck<br />
5/6<br />
Ck<br />
14<br />
49<br />
Ck<br />
17<br />
Ck18 sma Calponin P63<br />
1899/07 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
3956/07 (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
4068/07 (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
20046/06 (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-) (-) (-)<br />
18390/07 (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (+)<br />
19339/07 (-) (-) (-) (+) (-) (+) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
20516/07 (-) (-) (-) (-) (+) (+) (+) (-) (-) (-) (++)<br />
21481/07 (-) (-) (-) (-) (+) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
26233/07 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
22144/07 (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
7573/04 (-) (-) (-) (++) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (++)<br />
25942/07 (-) (-) (-) (+) (+) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
14254/07 (-) (-) (+++) (-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (++)<br />
5937/07 (-) (-) (+++) (-) (+) (+) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
27053/07 (-) (-) (-) (++) (-) (+) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
16773/07 (-) (-) (-) (++) (++) (+) (-) (-) (-) (-) (++)<br />
22437/07 (-) (-) (-) (++) (++) (-) (++) (++) (++) (-) (+)<br />
27720/07 (-) (-) (-) (+) (-) (-) (+) (++) (++) (-) (-)<br />
Brca1
TABLO 17: ER(+) KONTROL GRUBU HK BOYANMA SONUÇLARI<br />
Bp no ER PR her-2 Ck<br />
5/6<br />
Ck<br />
14<br />
Ck<br />
17<br />
50<br />
Ck18 sma calponin P63 Brca1<br />
8044/05 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
13051/07 (+++) (++) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (+)<br />
2179/04 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
2169/03 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
530/07 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
12816/04 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
12405/04 (++) ++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)<br />
14620/05 (+++) (++) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
2373/07 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
14634/06 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
4480/07 (+++) (++) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
8072/04 (++) (++) (+++) (+) (+) (-) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
5554/04 (+++) (++) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
2817/03 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (++)<br />
5978/03 (+++) (++) (-) (-) (-) (-) (+++) (-) (-) (-) (-)<br />
11869/05 (++) (++) (-) (-) (-) (-) (++) (-) (-) (-) (-)
TABLO18: MMUNH STOK MYA SONUÇ ANAL Z<br />
ER NEGAT F GRUP ER POZ T F GRUP<br />
Antikor Negatif Pozitif % Negative Pozitif %<br />
CerbB-2 37 10 %21,2 15 1 6,25<br />
SMA 37 10 %21,2 15 1 %0<br />
P63 40 7 %14,9 16 0 %0<br />
CALPON N 37 10 %21,2 16 0 %0<br />
CK5/6 27 20 %42,4 16 1 %6,25<br />
CK14 29 18 %38,3 16 1 %6,25<br />
CK17 31 17 %36,2 16 1 %6,25<br />
CK18 17 30 %63,6 0 16 %100<br />
BRCA1 21 26 %55,3 11 5 %31,25<br />
TABLO 19: HK BOYAMA SONUCU OLU AN GRUPLAR<br />
TÜMÖR T PLER ER(-)<br />
n:47<br />
%<br />
51<br />
ER(+)<br />
n:16<br />
Bazal benzeri 6 %12,76 O %0 Ki kare P=0,002<br />
Bazoluminal 10 %21,27 1 %6,25<br />
Luminal 17 %36,17 15 %93,75<br />
Myoepitelial 10 %21,27 0 %0<br />
simlendirilemeyen 4 %8,5 0 %0<br />
ER(-) olgularda olu an gruplar ER(+) olgulardaki gruplarla kar ıla tırıldı ında ER(-)<br />
tümörlerde bazal benzeri, bazaluminal ve myoepitelial gruplar ER pozitiflere göre belirgin<br />
anlamda daha yüksek saptanmı tır. (p
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Bazal benzeri<br />
Bazaluminal<br />
Myoepitelial<br />
Luminal<br />
52<br />
simlendirilemeyen<br />
Her-2 pozitif<br />
Grafik 10: ER (-) tümörlerde HK boyanma sonucuna göre olu an subgruplar.<br />
TABLO 20: ER NEGAT F TÜMÖR SUBGRUPLARININ<br />
LT HAB<br />
STROMAL YANIT<br />
LT HAB STROMAL YANITI<br />
HAF F ORTA BEL RG N<br />
% N % N %<br />
Bazal benzeri(6) 1 %16,6 1 %16,65 4 66,65<br />
Bazaluminal(10) 3 %30 2 %20 5 %50<br />
Luminal(17) 11 %65 4 %23,5 2 11,5<br />
Myoepitelial(10) 2 %20 3 %30 5 %50<br />
simlendirilemeyen(4) 2 %50 2 %50 0 %0<br />
ER pozitif<br />
ER negatif
TABLO 21: ER NEGAT F TÜMÖR SUBGRUPLARININ<br />
NF LTRASYON PATERN<br />
NF LTRAN EKSPANS L<br />
TÜMÖR SUBGRUPLARI N:47 % N:47 %<br />
Bazal benzeri(6) 3 %50 3 %50<br />
Bazaluminal(10) 5 %50 5 %50<br />
Luminal(17) 17 %100 0 %0<br />
Myoepitelial(10) 5 %50 5 %50<br />
simlendirilemeyen(4) 4 %100 0 %0<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
BRCA1 EKSPRESYON ORANLARI<br />
ER POZ T F ER NEGAT F<br />
Grafik 11:ER negatifli i ve BRCA1 ili kisi.<br />
TABLO 22: ER(-) NEGAT FL LE BRCA1 EKSPRESYON KAYBI<br />
BRCA1<br />
EKSPRESYONU VAR<br />
BRCA1<br />
EKSPRESYONU YOK<br />
Östrojen N % N % N % ²:1,88i P=0,169<br />
Negatif 26 %55,31 21 %44,6 47<br />
Pozitif 5 %31,25 11 68,75 16<br />
ER(-)’li i ile BRCA1 ekspresyon oranı kar ıla tırıldı ında ER(-) olguların<br />
%55,31’inde, ER(+) olgularında %31,25’inde BRCA1 ekspresyonu izlendi. ER(-)<br />
tümörlerde brca1 ekspresyon kaybı %44 olup ER negatifli i ile ile BRCA1 ekspresyonu<br />
kaybı arasında istatistiksel bir anlam elde edilememi tir. (p>0,05).<br />
53<br />
BRCA1 EKSPRESYONU VAR<br />
BRCA1 EKSPRESYONU YOK
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
ERnegatifli i ve bazal fenotip ili kisi<br />
ER pozitif ER negatif<br />
Grafik 12: ER negatifli i ve bazal fenotip.<br />
54<br />
Bazal fenotip var<br />
Bazal fenotip yok<br />
TABLO 23:ER NEGAT F TÜMÖRLERDE BAZAL FENOT P L K S<br />
Bazal fenotip Var Yok<br />
Östrojen N:63 % N:63 % Ki-kare<br />
Negatif:n:47 26 %55,31 21 %44,69<br />
Pozitif:n:16 1 6,25 15 93,75 11,74 0,0006 **<br />
ER negatifli i ile bazal fenotip izlenme oranı kar ıla tırıldı ında ER negatif<br />
olguların %55,31’inde, ER pozitif olguların da %6,25’inde bazal fenotip izlendi. ER<br />
negatifli i ile bazal fenotip varlı ı arasında istatistiksel bir anlam elde edilmi tir.<br />
(p0,05).
TABLO25: TR PLE NEGAT FL K VE BAZAL FENOT P L K S<br />
Bazal fenotip Var Yok<br />
Triple negatif<br />
grupn:37<br />
Triple neg<br />
olmayan n:10<br />
N % N % ²: P=<br />
22 %59,4 15 %40,6<br />
4 %40 6 %60 0,229<br />
Triple negatiflik ve bazal fenotip ili kisi kar ıla tırıldı ında triple negatif olguların<br />
%59.4’ünde bazal fenotip izlendi. Triple negatif olmayan olgularında %40’ında bazal<br />
fenotip izlendi. Triple negatiflik ile bazal fenotip arasında istatistiksel bir anlam elde<br />
edilememi tir. (p>0,05). ²:26,88<br />
p: 0,008<br />
TABLO 26:ER(-) TÜMÖR SUBGRUPLARININ NODAL STATÜSÜ<br />
TÜMÖR<br />
GRUPLARI<br />
Pno Pn1 pN2 pN3<br />
Bazal benzeri(6) 2 %33,3 3 %50 0 %0 1 %16,6<br />
Bazaluminal(9) 3 %33,3 5 %55,5 0 %0 1 %11,1<br />
Luminal(14) 3 %21,4 0 %0 3 %21,4 8 %57,1<br />
Myoepitelial(8) 6 %75 2 %25 0 %0 0 %0<br />
simlendirilemeyen(3) 2 %66,6 0 %0 O %0 1 %33,3<br />
55<br />
²:26,88<br />
p: 0,008<br />
ER negative gruplar ve nodal statü ili kisi kar ıla tırıldı ında bazal benzeri,<br />
bazaluminal ve myoepitelal grupların nodal statü olarak N0 ve N1 düzeyinde kaldı ı<br />
izlenmi tir. Bazal fenotip ve nodal statü arasında istatistiksel bir anlam elde<br />
edilebilmi tir.(p
TABLO 27: ER (-) TÜMÖR SUBGRUPLARININ<br />
NÜKLEER GRADE ORANLARI<br />
NÜKLEER GRADE NG1 NG2 NG3<br />
N % N % N % ²:9,54 P=0,04<br />
Bazal benzeri 0 %0 2 %33,5 4 %66,5<br />
Bazaluminal 0 %0 4 %40 6 %60<br />
Luminal 0 %0 10 %58,8 7 %41,2<br />
Myoepitelial 0 %0 0 %0 10 %100<br />
simlendirilemeyen 0 %0 2 %50 2 %50<br />
ER negatif gruplar ve nükleer grade ili kisi kar ıla tırıldı ında bazal benzeri,<br />
bazaluminal ve myoepitelial subgruplarında yüksek nükleer grade izlenmi ve istatiksel<br />
olarakta anlamlı bulunmu tur.(p
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
bazal benzeri<br />
bazaluminal<br />
myoepitelial<br />
luminal<br />
57<br />
isimlendirilemeyen<br />
Grafik 13:ER(-) tümör grupları ve BRCA1 ekspresyon oranları.<br />
TABLO 29:BAZAL FENOT P VE BRCA1 EKSPRESYONU<br />
E(-)TÜMÖR<br />
GRUPLARI n:47<br />
Bazal fenotip(bazal<br />
benzeri+bazaluminal+myo<br />
epitelial)<br />
N:26<br />
Luminal fenotip ve<br />
isimlendirilemeyen<br />
N:21<br />
BRCA1 POZ T F BRCA1 NEGAT F<br />
% % ²: P=<br />
19 %83,3 7 %16,7<br />
brca1 poziitif<br />
brca1 negatif<br />
7 %35,3 14 %64,7 7,42 0,006**<br />
ER negative tumor gruplarında bazal fenotip( bazal benzeri+bazaluminal+luminal)<br />
ile BRCA1 ekspresyon kaybı kar ıla tırılmı ve bazal fenotip te %16 , di er grupta(luminal<br />
ve isimlendirilemeyen) ise %64 ekspresyon kaybı izlenmi tir.
5) TARTI MA<br />
Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanser olup, tanı ve tedavi yöntemleri<br />
alanındaki tüm geli melere ra men ölüm nedenleri arasında akci er karsinomundan sonra<br />
2. sırada yer alır (11). Morfolojik, klinik, hormon reseptör düzeyi, tedaviye yanıtlarına<br />
göre farklı özellikleri olan, heterojenöz gruplara sahip tümörlerdir (9). Cerrahi tedaviden<br />
sonra dü ük ve yüksek riskli grupları belirlemek için kullanılan ve prognostik açıdan<br />
de erli olan; histolojik tip, histolojik grade, hormon reseptörü varlı ı, HER-2<br />
amplifikasyonu, tümör boyutu, proliferasyon indeksi, nekroz, anjiolenfatik invazyon,<br />
meme ba ı tutulumu, intraduktal tümöral komponent varlı ı ve aksiller lenf bezi tutulumu<br />
gibi pek çok parametre vardır (11,15). Ancak aynı kategoriye sokulan tümör gruplarının<br />
klinik olarak çok farklı seyretmesi bazı parametrelerinde ilave edilmesi gerekti ini akla<br />
getirmektedir (9).<br />
Günümüzde bu tümörlere yapılan medikal tedavilerde ER düzeyi oldukça<br />
önemlidir. ER (+) meme karsinomlarında antiöströjen tedavisi (Tamoxifene ve<br />
Raloxifene) yıllardır kullanılan primer medikal tedavi yöntemidir.Yakla ık meme<br />
karsinomlarının % 60-65’i ER (+) dir (6). Histolojik olarak iyi diferansiye tümörler<br />
genelde ER (+) olup bu tümörlerin büyük bir kısmı iyi prognoza sahiptirler(6).<br />
Buna kar ılık meme karsinomlarının %20’si ER negatiftir ve bu grup tümörler daha<br />
kötü prognozlu, genelde yüksek histolojik grade’ye sahip tümörlerdir. Teorik olarak bu<br />
negatifli in sebebi 2 ekilde açıklanmaktadır.<br />
58
Teorilerden biri; tümör hücrelerindeki ER ekspresyonunun downregülasyonu,<br />
di eride tümör hücrelerinin normalde hiç ER ekspresse etmeyen hücrelere<br />
diferansiasyonudur (44).<br />
Bilindi i üzere normalde memede duktus ve asinüslerde, bazal tabakada bulunan<br />
myoepitelial hücrelerde ER ekspresse etmezler ( 44). Bazı kaynaklarda ER (-)’ li ini<br />
tümör hücrelerinin myoepitelial diferansiasyonu ile ili kilendirmektedir (44).<br />
Putti.T.C ve arkada ları 291 ER (-) meme karsinomu olgusunu morfolojik ve<br />
immunhistokimyasal olarak incelemi ler. Olguların büyük bir ço unlu unu (%85) invaziv<br />
duktal karsinom, ikinci sıklıkta ise (%8) atipik medüller karsinom olu turmu . Sık görülen<br />
morfolojik parametreler; yüksek histolojik grade, komedo nekroz, lenfoid stroma, santral<br />
nekroz ve fibroz olup; pushing marjin aksiller lenf nodu negatifli i ile korelasyon<br />
gösteriyormu . HK olarak tümör hücrelerinde prognostik marker olarak bilinen; p53 ve<br />
HER-2, ekspresyonları yüksek bulunmu . HK çalı maları sonucunda : p53 ie %60,<br />
HER-2 ile %32, BRCA1 ile %68, CK5/6 ile %45, CK18 ile %69, SMAile %26 oranında<br />
pozitif boyanma saptanmı . Ck5/6 ile basal fenotip, Ck 18 ile luminal fenotip, SMA ile<br />
myoepitelial fenotip incelenmi . Bazal CK ekspresyonu gösteren ER(-) tümörler ile<br />
luminal CK ekspresyonu gösteren ER(-) tümörlerin prognostik parametreleri<br />
kar ıla tırılmı ve bazal fenotip arttıkça kötü prognoz gözlenmi tir. Ayrıca ER(-)<br />
tümörlerde herediter meme kanserinde rol oynayan BRCA1 gen mutasyonuda anlamlı<br />
olarak yüksek bulunmu tur. BRCA1 ekspresyon kaybı %32 olup genelde grade3<br />
morfolojidekilerde saptanmı . ER(-) meme kanserleri morfolojik, fenotipik ve genotipik<br />
farklı bir antitedir sonucuna varılmı tır (6).<br />
Bizim çalı mamızda ise; 47 ER(-) meme kanseri olgusunun büyük ço unlu unu<br />
(%78,7) NOS invaziv duktal karsinom, ikinci sıklıkta (%6,7) metaplastik karsinom ve<br />
myoepitelial diferansiasyon gösteren invaziv duktal karsinom olu turmaktaydı. HK<br />
çalı maları sonucu: CerbB-2: %21.2, CK5/6: %42.4, CK18:%63,6, SMA:%21. BRCA1<br />
ekspresyon kaybı %44.7 bulundu (Tablo:18). HK sonuçları literatürlerle uyumlu bulundu.<br />
Histolojik tanı olarak metaplastik karsinom ve myoepitelial diferansiasyon gösteren<br />
karsinom olguları HK analizine göre en çok bazal fenotip gösteren gruplardı.<br />
Rutin çalı ma esnasında bu tanılara sahip karsinomlarda bazal fenotip açısından<br />
daha ayrıntılı inceleyip bazal CK ekspresyonlarına bakılması gerekti i kanısına varıldı.<br />
59
Rakha ve Putti; Bazal benzeri ve myoepitelial fenotip gösteren meme karsinomlarını<br />
klinik ve morfolojik olarak kıyaslamı lardır. Bazal benzeri karsinomlar tüm meme<br />
karsinomları içinde % 18,6 oranda bulunmu . Bazal benzeri 2 grupta incelenmi .<br />
Dominant bazal patern (> %50 bazal CK ekspresyonu). Ve bazal karakteristik (%10-50<br />
bazal CK ekspresyonu). Myoepitel fenotip içinde SMA, p63, calponin ekspresyonu<br />
de erlendirilmi . Bazalfenotipte: grade 3 morfoloji, büyük tümör çapı, hormonreseptör<br />
negatifli i, luminal keratin negatifli i, p53, EGFR, Pcadherin pozitifli i, BRCA1<br />
ekspresyon kaybı gözlenmi .. .NPI(Nothingam Prognostik ndeks) kötü, bununla ili kili<br />
olarakda uzak metastaz ve rekürrensi yüksek olup, komedo nekroz, lenf nodu negatili i,<br />
il kili bulunmu . Hasta ya ı, vaskuler invazyon, GCDFP ve HER-2 pozitifli i ile ili ki<br />
saptanmamı . Hastalıksız sa kalım ve tümörlü sa kalım kısa izlenmi . Sonuç olarak;<br />
bazal fenotipli meme karsinomlar ba ımsız survey belirleyicisidir denilmi (27).<br />
Bizim çalı mamızdada bazal benzeri olarak isimlendirdi imiz grupta grade3<br />
morfoloji (resim5 ), belirgin iltihabi stromal yanıt( resim2 ), itici invazyon sınırı (resim 1 ),<br />
büyük tümör çapı, bazal CK pozitifli i, anlamlı bulunmu tur . BRCA1 kaybı, hasta ya ı<br />
ve anjiolenfatik invazyon ili kisi saptanmamı tır (Tablo21,27,28,29).<br />
Myoepitel fenotipte ise: genç ya , grade3 tümör, kötü NPI, hormon reseptör<br />
negatifli i, luminal CK negatif; p53, EGFR, P-cadherin, E-cadherin, pozitif bulunmu .<br />
Tm çapı, lenf nodu tutulumu, vasküler invazyon, HER-2, GCDFP ve nöroendokrin marker<br />
pozitifli i ile korelasyon saptanmamı . En sık görülen histolojik tip NOS invaziv duktal<br />
karsinom olup, tubuler mikst, medüller karsinom da sık görülen histolojik tiplermi . Ayrıca<br />
i si, berrak, bazaloid hücreli de i ikliklerde saptanmı . Tümörlü sa kalım kısa izlenmi ,<br />
hastalıksız sa kalım survey belirleyicisi olarak kabul edilmemi . Sonuç olarak bazal<br />
fenotipin prognoz açısından myoepitel fenotipten daha kötü oldu u, herediter BRCA1<br />
mutasyonunun daha sık gözlendi i, fenotip olarak benzer özellikler olsada iki grup<br />
arasında farklı özeliklerin oldu u belirtilmi tir (27).<br />
Bizim çalı mamızdaki myoepitel fenotip gösteren 10 olgu saptandı (%21.27).<br />
Olgular garde3, luminal CK ekspresyonu dü ük, nodal statü olarak büyük bir kısmı NO<br />
olan, ekspansil büyüme paternine sahip tümörlerdi.(tablo:26,27).Tümör çapı ,<br />
anjiovasküler invazyon ile korelasyon saptanmadı.<br />
Ensık görülen histolojik tip, NOS invaziv duktal karsinom olup, ikinci sıklıkta<br />
myoepitelial diferansiasyon gösteren invaziv duktal karsinom saptandı.. si, bazaloid,<br />
berrak hücreli de i iklikler (resim4) bu grupta daha sık izlendi. HER-2 pozitifli i<br />
saptanmadı.<br />
60
Kesse-Adu.R ve arkada larınının yaptı ı bir çalı mada; 117 Meme karsinomlu (77<br />
ER pozitif,47 ER negatif ) olguda myoepitel diferansiasyonu ara tırılmı . Sonuç olarak ER<br />
(-) tümör grubunda %29, ER (+) tümör grubunda ise %2.5 myoepitelial diferansiasyon<br />
saptanmı (44).<br />
Bizim çalı mamızda ise 47 ER(-) olgunun 10'unda (%21,27) myoepitelial<br />
diferansiasyon izlendi. 16 ER(+) olguda hiç miyoepitelial diferansiasyon saptanmadı.<br />
statiksel olarak (p:0.106>0.05 ) ER negatifli i ile miyoepitelial diferansiasyon ili kisi<br />
anlamlı bulunmadı (Tablo:24).<br />
Son yıllarda meme karsinomlarında HER-2 overexpresyonu düzeyide dikkate<br />
alınmakta ekspresyon düzeyine göre Trastuzumab (Herceptin) tedavisi prosedüre<br />
eklenmektedir. HER-2 gen amplifikasyonu veya overekspresyonu meme karsinomlarının<br />
%15-25’inde izlenmektedir (26).Ancak ER (-) olan antiöstrojen tedaviden faydalanamayan<br />
tümör grubu HER-2 overekspresyonu da gösteremeyebilir. Bu grup tümörler Tamoksifen<br />
ve veya Herceptin tedavisinden faydalanamamaktadır, çünkü tümörler tarafından bu<br />
proteinler ekspresse edilmememektedir (10). Bu gruba bazı kaynaklarda triple negatif<br />
meme karsinomları denmektedir (5).<br />
Rakha.A.E ve arkada ları 1986-1998 yılları arasında tanı alan 1994 invaziv meme<br />
karsinomu olgusunda %16.3’ünde triple negatif fenotipli ( ER(-), PGR(-), HER.2(-) )<br />
tümör grubunun morfolojik ve kilnik özelliklerini incelemi ler. IHK olarak: ER, PR,<br />
HER-2, AR, EGFR, P.cadherin, E.cadherin, CK5/6, CK14, p53 çalı mı lar. Tümörlerin<br />
ço u invaziv duktal karsinom (NOS), büyük çaplı, ekspansil büyüme paterni gösteren,<br />
prognostik indeksi kötü, rekürrens ve uzak metastaz oranı yüksek , hastalıksız sa kalım ve<br />
tüm sa kalım açsından kötü klinik gidi li tümörlermi .<br />
Bu tümörlerde: AR(-), E.cadherin(-), bazal CK(+), p.cadherin (+), p.53(+),<br />
EGFR(+) saptanmı . Sonuç olarak lenf nodları negatif olan tümör gruplarında bazal<br />
fenotip tek prognostik markerdir denilmi tir.<br />
Triple(-) karsinomlarda bazal CK oranı: %55,7 bulunmu ; meme kanserleri<br />
biolojik davranı ve tedaviye yanıt açısından heterojen bir hastalık grubudur denmi (5).<br />
Bizim çalı ma grubumuzda toplam 47 ER(-) meme karsinomu olgusunun 37'si<br />
triple negatifti.(%78,7) Tümörlerin ço u invaziv duktal karsinom olup ikinci sıklıkta<br />
metaplastik karsinom ve myoepitelial diferansiasyon gösteren invaziv duktal karsinom yer<br />
alıyordu. Triple negatif olgulardaki bazal CK ekspresyon oranlarına bakıldı. Sonuç olarak<br />
bazal CK pozitifli i %59.4 bulundu. Bazal CK ekspresyonu literatürde bahsedildi i<br />
oranda saptandı ancak kontrol grubunda %40 bazal CK pozitifli i saptandı ı için<br />
istatiksel olarakta triple negatiflikle bazal CK pozitifli i anlamlı bulunmadı (Tablo:25).<br />
61
1987’de Dairkee ve ark memede bazal CK(+) karsinomların daha erken rekürrens<br />
yaptı ını ve prognostik öneme sahip olabilece ini belirttiler (35).<br />
1990 da Domagala ve arkada ları Vimentin ekpresse eden, lenf nodu negatif olan,<br />
fakat 5 yıl içinde kötü gidi gösteren bir grup tümör tanımladılar. Bunlar aynı zamanda<br />
geni santral nekrozlu, yüksek gradeli, mitozu yüksek, ER(-) tümörlerdi. Bizim<br />
çalı mamızdada tümör gruplarındaki nodal statü de erlendirildi ve bazal fenotip gösteren<br />
grupta N0 yüksek saptandı.Ayrıca bazal fenotipli tümör grubu yüksek nükleer<br />
grade(resim4 ) ve geni santral nekroz ve komedo nekroz (resim3 ) varlı ı di er gruplara<br />
oranla belirgin anlamda yüksekti.<br />
Santini ve arkada larıda yine benzer morfolojik özellikte ve EGFR(+), CK14/17(+),<br />
SMA(+) tümörler tanımladılar.(36)<br />
1998’de Malzahn ve arkada ları vimentin(+), grade3 ve ER(-) tümörler içinde<br />
CK5/6-14-17 pozitifli i gösteren küçük bir alt grubun tümörlü sa kalım ve hastalıksız<br />
sa kalım açısından kısa surveye sahip olabilece ini ileri sürdüler (37).<br />
Günümüzde klasik olarak hastaya adjuvan kemoterapi, radyoterapi ya da hormonal<br />
terapi verilip verimeyece ini gösteren bazı faktörler belirlenmi tir.<br />
Bunlar; ya , tümör çapı, grade, lenf nodu ve hormon reseptör durumu vb.<br />
Bazal fenotip gösteren hastalar genelde klinisyen için adjuvan tedavi açısından<br />
karar vermesi zor olan gruplar olmu tur. Tanı olarak net bir konsensus olu madı ı gibi<br />
tedavi protokolleri de henüz belirli de ildir. Fakat LN(-) 10 hastadan 2-3 ü adjuvan tedavi<br />
verilmesine bakmaksızın exitus, 7’si adjuvan tedavi. verilmese de ya amakta ve sonuçta<br />
yalnız 1 hastada adjuvan kemoterapi ile kanser ile ili kili ölümün gerçekten önlenebildi i<br />
anla ılmaktadır. Özet olarak, klinikopatolojik özellikleri benzer gibi gözükse de farklı<br />
davranı ların temeli meme kanserlerindeki farklı genetik özelliklerde yatmaktadır.<br />
Son 10 yılda moleküler çalı maların geli mesi ile binlerce genin e zamanlı olarak<br />
çalı ılması imkanı do mu tur. Tümör dokusu örneklerinden gen ekspresyon profili (GEP)<br />
çıkarılarak tümörlerde yeni moleküler klasifikasyonu getirmi tir (40).<br />
Nielsen ve Hsu 300 meme karsinomunun Gen ekspresyon profilini çıkardılar. %19<br />
bazal benzeri fenotip saptandı. Bazal benzeri olan gruba HK olarak CK5/6, EGFR, c.kit,<br />
ER ve CerbB-2 çalı ıldı. Sonuç olarak: CK5/6 : % 62, EGFR: %57, c.kit: %29, ER (-)<br />
ve ERB.B2 (-) ekspresyon göstermi ler. Bazal fenotip için HK paneli: Sensitivite % 76<br />
Spesifite %100 bulundu. Bazal benzeri meme kanserleri için tam anlamı ile güvenilir IHK<br />
belirleyiciler ya da IHK seti yoktur ancak az sayıda dar bir HK paneli kullanılırsa bir<br />
kısım bazal benzeri meme kanserleri gözden kaçabilir denildi. En azından duktal tip<br />
62
morfolojideki karsinomlar için CK5/6 ( +), EGFR(+), ER(-), HER2(-)/dü ük olma durumu<br />
BLBC(basal like breast cancer) için oldukça diagnostik olabilece i belirtildi. Tedavisi güç<br />
olan BLBC grubunun EGFR ve c.kit ekspresyonunun anlamlı olması yeni medikal tedavi<br />
ajanlarına olanak sa layabilece i belirtildi (40).<br />
Sorlie T ve Perau CM sporadik meme karsinomları ile herediter BRCA1 gen<br />
mutasyonu ili kili meme karsinomlarında Gen Ekspresyon analizi çalı mı lar. Herediter<br />
BRCA1 mutasyonuna ba lı olan meme karsinomu gruplarında bazal fenotipin anlamlı<br />
olarak yüksek oldu u gözlenmi (35).<br />
Bizim çalı mamızda ise bazal fenotip gösteren grupta BRCA1 ekspresyonu %83,<br />
olup (resim11 ) literatürlerde bahsedildi i gibi bazal fenotipteki ekspresyon kaybı yüksek<br />
bulunmadı aksine luminalfenotipte ekspresyon kaybı daha yüksek saptandı.<br />
Foulkes ise BRCA1 gen mutasyonu ile ili kili meme karsinomlarında bazal CK<br />
ekspresyonunu yüksek oldu unu gözlemlemi çalı ması sonucunda ‘BRCA1 stem cell<br />
regülatörüdür ’ hipotezini öne sürmü ( 41).<br />
Kusinska ve Potemski ER(-) meme karsinomlarında GEP çalı ması yapmı sonuç<br />
olarak ER (-) meme Ca’lar 3 subgruba ayrılmı . Basal benzeri, HER-2 (+), Normal meme<br />
benzeri subtip.<br />
HER-2 subtip: HER-2 amplifikasyon genleri (17q22-24’te amplifikasyon ); grb7<br />
gen ekspresyonu gösterir.<br />
Normal meme benzeri: Adipöz doku ve non-epitelial di er hücrelerden salınan<br />
genleri(+) ve bazal epitel genleri kuvvetle eksprese olur. Luminal epitel genleri zayıftır.<br />
Bazal benzeri subtip: CK5/6, CK 14/17, laminin ve ya asidi ba layan<br />
proteinler (+) 195 olguluk Meme karsinomu serisinde IHK olarak CK5/6, ER ,PR, CK17,<br />
HER-.2 çalı ılmı . HER-2(+) subtip ve basal benzeri subtip gösteren hasta gruplarında<br />
tümöral sa kam ve hastalıksız sa kalım sürelerinin kısa oldu u gözlenmi . HK çalı ma<br />
sonucunda, CK 5/6 %36.9, CK17 %21 olguda (+) bulunmu (43).<br />
topladılar..<br />
Bizim çalı mamızda CK5/6 %42.4, CK17 %36,2 (+) bulundu (resim13 ,14 ).<br />
Matos ve Dufloth Gen Ekspresyon profiline göre meme karsinomlarını 5 grupta<br />
1:Bazal benzeri. 3:Luminal(A). 5:Normal meme dokusu benzeri.<br />
2:HER-2 (+) 4:Luminal(B).<br />
GEP çalı ması sonunda TMA (Doku mikroarray ) tekni i kullanarak 168 invaziv meme<br />
karsinomu olgusuna subtiplerin karakterini belirlemek üzere HK olarak 7 moleküler marker<br />
çalı ılmı : ER, HER-2, Pcadherin, p63, CK5/6, Ki 67, Bcl2 (tablo 30) (45).<br />
63
TABLO 30: GEP SONUCU OLU AN GRUPLARIN HK PANEL<br />
SUB T P ER HER-2 P-cad.ve veya p63<br />
64<br />
ve/veya CK5/6<br />
Ekspresyon<br />
Yüzdesi%<br />
Luminal A Pozitif Negatif Pozitif/negative 89(56.3)<br />
Luminal B Pozitif Pozitif Pozitif/ negative 26(16.5)<br />
Bazal Negatif Negatif Pozitif 12(7.6)<br />
Her-2 overekspr. Negatif Pozitif Pozitif/ negative 28(17.7)<br />
Negative Negatif Negatif Negatif 3(1.9)<br />
Livas ve arkada larıda GEP ile BLBC olarak belirlenen 18 meme karsinomunda<br />
CK8/18 % 83, EGFR % 72, CK 5/6 % 61, ER: % 0, HER-2: % 0 pozitif boyanma<br />
izlenmi . Kullanılan HK panelinin bazal fenotipi belirlemede sensitivitesi %55 ,<br />
spesifitesi %100’dür ve genetik olarak BLBC oldu u gösterilen meme karsinomlarında<br />
IHK panel olarak yalnız CK5/6 kullanılması %39 oranda underdiagnoza yol açıyor<br />
denildi (40).<br />
Bizim çalı mamızdada bazı olgular sadece CK5/6 ile pozitif boyanırken (resim13 ).<br />
bazı olgularda sadece CK14 veya CK17 ile (resim 12 , 14) pozitif boyanma gözlenmi tir.<br />
Bu nedenle bazal CK ekspresyon analizi için tek marker çalı manın yetersiz tanıya neden<br />
olabilece i kanısına varıldı.<br />
Reis-Filho .J ve Simpson.T.P meme karsinomlarının CHG (Comparative genomic<br />
hybridization) analizi sonucunda tümörün grade’sine göre farklı genetik de i iklikler<br />
gözlemlemi ler. Örne in: Grade1,iyi diferansiye karsinomlarda sıklıkla 1q ve 16q kaybı,<br />
grade2 ve grade3 karsinomlarda 8q,17q ve 20q kaybı gözlemlemi ler . Sonuç olarak farklı<br />
biolojik davranı ların temeli farklı genetik de i iklerde yatmaktadır denilmi moleküler<br />
çalı malar morfoloji esaslı çalı maların yerini almaya ba lamı tır (46,48).
6) RES MLER<br />
Resim 1: ER negatif tümörlerde itici invazyon sınırı (pushing border).<br />
Resim 2: ER negatif tümörlerde itici invazyon sınırı ve belirgin peritümöral iltihabi<br />
stromal yanıt.<br />
65
Resim 3: ER negatif tümörlerde yaygın komedo nekroz varlı ı.<br />
Resim 4:ER negatif tümörlerde berrak hücreli de i iklikler.<br />
66
Resim 5: ER negatif tümörlerde multinükleer tümöral dev hücreler.<br />
Resim 6: ER ile negatif boyanan histolojik grade’si yüksek tümör hücreleri.<br />
67
Resim 7: ER ile pozitif boyanan tümör hücreleri.<br />
Resim 8: ER negatif tümörlerde CerbB-2 ile kuvvetli membranöz boyanma.<br />
68
Resim 9: ER negatif tümörlerde SMA pozitifli i<br />
Resim 10: ER negatif tümörlerde Calponin pozitifli i<br />
69
Resim 11: : ER negatif tümörlerde BRCA1 pozitifli i<br />
Resim 12. ER negatif tümörlerde CK14 pozitifli i<br />
70
Resim 13: ER negatif tümörlerde CK5/6 pozitifli i.<br />
Resim 14: ER negatif tümörlerde CK17 pozitifli i.<br />
71
Resim 15: ER pozitif tümörerde CK18 pozitifli i.<br />
72
7) SONUÇLAR<br />
• Meme kadınlarda en sık görülen ancak; biolojik davranı olarak geni bir<br />
yelpazede da ılan; heterojenöz bir hastalık grubudur.<br />
• Son 10 yılda moleküler çalı maların geli mesi ile binlerce genin e zamanlı olarak<br />
çalı ılması imkanı do mu , Tümör dokusu örneklerinden gen ekspresyon profili<br />
(GEP) çıkarılarak meme kanserlerinde yeni moleküler klasifikasyonu getirmi tir.<br />
• Yeni moleküler klasifikasyona göre meme kanserleri 5 grupta toplanmı tır.<br />
Luminal A , Luminal B, HER2(+), Bazal benzeri ve Normal meme benzeri. Bazal<br />
benzeri ve HER-2 (+) grup klinik olarak kötü prognoza sahiptir.<br />
• Bazal benzeri grup; ER(-), Her-2(-) ekspresyonu dü ük, EGFR, ckit, bazal<br />
sitokeratin(CK5/6,CK14,CK17) ekspresyonu yüksek, kötü prognoz, genç ya ,<br />
BRCA1 gen mutasyonu ile ili kili tümörlerdir.<br />
• ncelenen bazal benzeri tümörlerin morfolojik olarak genelde grade 3, Duktal/NOS<br />
veya metaplastik, co rafik nekrozu sık, pushing margin ve stromal lenfositik<br />
cevabı yüksek oldu u gözlenmi tir.<br />
• Bu çalı mada; triple negatif / bazal benzeri karsinom sıklı ının daha fazla olma<br />
olasılı ından hareketle ER (-) meme karsinomları çalı ma grubu olarak seçildi. 47<br />
ER(-) invaziv meme karsinomu vakasında; ortak morfolojik prognostik<br />
parametreler, HER2 (+)grup ve bazal benzeri grup oranı, triple negatif tümörlerdeki<br />
bazal benzeri grubun oranı, bu iki subgrup arasındaki farklılıklar ve bazal<br />
benzeri meme karsinomunun tanısında kullanılabilecek immunhistokimyasal<br />
panel de erlendirilmi tir.<br />
73
• Çalı ma grubumuzu olu turan ER(-) meme karsinomlarında; yüksek grade,<br />
belirgin lenfoid stroma, santral fibroz/nekroz, pushin margin gibi morfolojik<br />
bulgular daha sık izlendi , buna ilaveten skuamoid, berrak hücreli ve i si hücreli<br />
de i ikliklerde saptandı..<br />
• Uygun bloklara HK olarak: ER, PR, HER-2, SMA, Calponin, p63, CK5/6, CK14,<br />
CK17, CK18, BRCA1 antikorları çalı ıldı.. Miyoepitelyal diferansiasyonu<br />
belirlemek için; Calponin , SMA, P63 ,Luminal diferansiasyon için; CK18,<br />
Bazaloid diferansiasyon için; CK5/6, CK14, CK17 kullanıldı..<br />
• HK boyamalar sonucunda 47 ER(-) olgunun 37'si triple negatif (%78,7), 10’u<br />
HER-2 pozitifti (%21.2 ). ER(-) çalı ma grubunda toplam 26 olguda (%55.31),<br />
ER pozitif olguların da %6,25’inde bazal fenotip izlendi. Triple negative gruptaki<br />
bazal fenotip oranıda %59.4 bulundu.Literatürlerde bahsedildi i gibi bazal fenotip<br />
ER negatiflerde ve triple negatiflerde anlamlı olarak yüksek saptanmı tır.<br />
• Yapılan çalı malarda ER(-) tümörlerde herediter meme kanserinde rol oynayan<br />
BRCA1 gen mutasyonuda anlamlı olarak yüksek bulunmu tur. Bu mutasyon<br />
mmunhistokimyasal olarak BRCA1 ekspresyon kaybı ile paralellik<br />
göstermektedir. Bizim çalı mamızda ER(-) grupta BRCA1 ekspresyon kaybı %44<br />
saptanmı tır. Sonuç literatür bilgileri ile uyumlu bulunmu tur. Ancak bazal fenotip<br />
ile BRCA1 ekspresyon kaybı arasında korelasyon izlenmemi tir. Luminal fenotipte<br />
BRCA1 ekspresyon kaybı daha yüksek saptanmı tır.<br />
• CK5/6, ER, HER-2, EGFR kombinasyonu Basal- benzeri meme karsinomlarını<br />
belirlemek için iyi bir kombinasyondur; ancak bazal sitokeratin olarak tek<br />
immunhistokimyasal marker kullanmak yetersiz tanıya neden olabilir. Bu nedenle<br />
bazal CK olarak CK5/6, CK14, CK17 birlikte kullanılırsa BLBC yakalama ansı<br />
daha yüksektir.<br />
• Sonuç olarak yeni fonksiyonel sınıflamaya göre bazal fenotip gösteren meme<br />
karsinomları hormon reseptörleri negatif, HER-2 overekspresyonu göstermeyen,<br />
yüksek grade’li, kötü prognozlu, tanı ve tedavi olarak net bir konsept olu mamı ,<br />
ancak son zamanlardaki GEP çalı maları ile çok sık bahsedilen tümor grubu<br />
olmu tur.<br />
74
8) KAYNAKLAR<br />
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden:<br />
Globocan 2000. Int J Cancer. 2001; 94: 153-156.<br />
2. Burget R, Tuncer , Bozdemi N. Türkiye’de kanser sıkılı ı. Çukurova Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi Dergisi.1994; 38-39.<br />
3. Gusterson A.B,Ross T.D, Heath J.V,Stein T.Basal cytokeratins and their<br />
relationship to the cellular origin and functional classification of breast<br />
cancer.Breast cancer reseach 2005,7:143-148.<br />
4. Rosai J. Ackerman’s Surgical Pathology, 8th ed. Vol II St. Louis, Mosby,<br />
1996;565-1660<br />
5. Rakha A.E, El Sayed E.A, Green R.A, Lee H.S.A .et al.Prognostic markers in<br />
Triple –Negative Breast Cancers.Cancer.January, 2007.Vol.109/number1.<br />
6. Putti TC, Abd El-Rehim DM,A Rakha E et al. Etsrogen receptor- negative breast<br />
carcinomas :a review of morphology and immunophenotypical analysis.Modern<br />
pathology (2005) 18,26-35.<br />
7. Gudjonsson T, Adriance C.M, Sternlicht M.D et al. Myoepithelial cells : Their<br />
origin and Function in Breast Morphogenesis and Neoplasia. Journal of Mammary<br />
gland biology and neoplasia, Vol.10, No.3, July 2005.<br />
8. Hanneman J, Lee H.S, et al.Br J Cancer. 2006. Nov 20; 95(10). 1334-41<br />
9. Fulford LG, Easton DF, Reis- Filho JS, et al. Specific morphological features<br />
predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast.<br />
Histopathology 2006, 49, 22-34.<br />
75
10. Filho S.J, Path MRC.Basal like breast cancers: From pathology to mouse models<br />
and beyond. Breast Cancer Research Centre, London, UK<br />
11. Kumar V, Cotran RS, Stanley L. Basic Pathology. 7th ed. Philadelphia,WB<br />
Saunders Company, 2003; 191-192.<br />
12. Grassadonia A, Tinari N, Iurishi I, Piccola E, Cumassi A. Glyconj J. 2004; 19:551-<br />
556.<br />
13. Stenberg SS. Histology for Pathologists, New York, Raven Pres, 1992; 71-82.<br />
14. Ünal H, Ünal G. Meme Hastalıkları, stanbul, Nobel Tıp Kitabevi Ltd ti, 2001.<br />
15. Tavasolli FA. Pathology of the Breast. 2nd edition. Connecticut, Appelton and<br />
Lange, 1999<br />
16. Tavasolli FA, Devilee P. World Health Organition Classification of Tumours.<br />
Pathology and Genetics of the Breast and Female Genital Organs. Lyon , IARC<br />
Press, 2003;9-113.<br />
17. Deugnier MA,Teuliere J, Faraldo M, Thiery J P, Glukhova M.The importance of<br />
being a myoepithelial cells lack corresponding immuophenotypic markers<br />
.Breast Cancer Research 2003.5:151-156.<br />
18. Boecker W. Prenoplasia of the breast, Munich, Elsevier GmbH pres, 2006, 1: 2-9.<br />
19. Wohlfahrt J, Melby M. Age at any birth is associated with breast cancer risk.<br />
Epidemiology. 2004; 12:68-73.<br />
20. Vogel PM, Georgiade NG, et al. The correlation of histologic changes in human<br />
breast with the menstrual cycle. Am J Pathol1981;104:23-24.<br />
21. Stenberg SS. Diagnostic Surgical Pathology, 3rd ed. Vol I Philedelphia, Lippincot<br />
Williams and Wilkins,1999;319-379.<br />
22. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer.I. The value<br />
of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long term<br />
follow up. Histopathology. 1991;19:403-410.<br />
23. Rosen PP. Rosen’s Breast Pathology, New York, Raven Press, 1992;71-82.<br />
24. Damjanov I, Linder J. Anderson’s Pathology. 10th ed. St Louis, Mosby,1996;<br />
2354-2381<br />
25. Shingleton WW, Mc Carty KS. Breast Carcinoma: An Overview. Gynecol Oncol<br />
1987; 26:271-283.<br />
26. Francis G, BeadletG, Thomas S, Mengersen K.Evalution of estrogen and<br />
progesterone receptor status in HER-2 positive breast carcinomas and correlation<br />
with outcome. Pathology(October 2006) 38(5), pp. 391-398<br />
76
27. Rakha EA, Putti TC, Abd El Rehim DM, Paish C, et al. Morphological and<br />
immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoepithelial<br />
differentiation. Journal of Pathology. 2006. 208: 495-506<br />
28. Haber MH, Gattuso P, Spitz DJ, David O. Differential Diagnosis in Surgical<br />
Pathology, Philidelphia,WB Saunders Company, 2002; 591-631.<br />
29. Clayton F, Hopkins CL. Pathologic corerelates of prognosis in lymph node positive<br />
breast carcinomas. Cancer. 1993; 71: 1780-1790<br />
30. Bocker W, Moll R, Poremba C, et al. Common adult stem cells in the human breast<br />
give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: a new cell biological concept.<br />
Lab Invest. 2002; 82: 737-746.<br />
31. Gabriea Dontu, Dorraya E.A, et al. Breast cancer stem /progenitor cells and the<br />
estrogen receptor. Department of nt. Med. Endocrin and Metab. Vol.15 No.5 July<br />
2004.<br />
32. Barbareschi M, Pecciarini L, Cangi G.M, Macri E. P63, a p53 Homologue, Is a<br />
Selective Nuclear Marker of Myoepithelial Cells of The Human Breast. The<br />
American Journal of Surgical Pathology 25(8): 1054-1060, 2001.<br />
33. Jungueria L.C, Carneiro J. Basic histology. 4th edition.<br />
34. Moll R, Franke WW, Schiller DL: The catalog of human cytokeratins: patterns of<br />
expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982, 31: 11-24.<br />
35. Dairkee SH, Ljung BM, Smith H, Hackett A: Immunolocalization of a human basal<br />
epithelium specific keratin in benign and malignant breast disease.<br />
36. Santini D, Ceccarelli C, Taffurelli M, Pileri S, Marrano D: Differentiation<br />
pathways in primary invasive breast carcinoma as suggested by intermediate<br />
filament and biopathological marker expression. J Pathol 1996, 179:386-391.<br />
37. Malzahn K, Mitze M, Thoenes M, Moll R: Biological and prognostic significance<br />
of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breast carcinomas.<br />
Virchows Arch 1998, 433:119-129.<br />
38. Perou CM, Jeffrey SS, van de Rijn M, Rees CA, Eisen MB, Ross DT,<br />
Pergamenschikov A, Williams CF, Zhu SX, Lee JC, et al.: Distinctive gene<br />
expression patterns in human mammary epithelial cells and breast cancers. Proc<br />
Natl Acad Sci USA 1999, 96:9212-9217<br />
39. Siziopikou L, Rees CA, et al.Breast. 2007 FEB; 16(1):104-7.<br />
40. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandex-Boussard<br />
T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, et al.: Immunohistochemical and clinical<br />
77
characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer<br />
Res 2004, 10:5367-5374.<br />
41. Fulford G.L, Reis-Filho J.S, Ryder K, Jones C .et al. Basal-like Grade III Invasive<br />
Ductal Carcinoma of the Breast:Patterns of Metastasis and Long-Term<br />
Survival.Breast Cancer Research 2007;9(1)<br />
42. Loakso M, Tanner M,Nilsson J, Wiklund T.Basoluminal carcinoma :A New<br />
Biologically and Prognostically Distinc Entity Between Basal and Luminal Breast<br />
Cancer.Clinical Cancer Research Vol.12,4185-4191,July 15,2006.<br />
43. Kusinska R, Potemski P,JesioneKupnicka D,Kordek R.Immunohistochemical<br />
Identification of basal –type cytokeratins in anvasive ductal breast carcinoma-<br />
Relation with grade, stage,Estrogen Receptor and HER2..Pol J Pathol<br />
2005.56,3,107-110.<br />
44. Kesse –Adu R, Shousha S. Myoepthelial markers are expressed in at least 29% of<br />
oestrogen receptor negative invasive breast carcinoma. Modern pathology<br />
(2004)17, 646-652.<br />
45. Matos I, Dufloth R,Alveranga M,Zeferino L.C ,et al.p63,cytokeratin5,and p-<br />
cadherin: three molecular markers to distinguish basal phenotype in breast<br />
carcinomas. Virchows Arch(2005) 447:668-694.<br />
46. Filho.R.S.J,Simpson.T.P,Gale.T,Lakhani.S.R.The molecular genetics of breast<br />
cancer: The contribution of comparative genomic hybridization. Pathology-<br />
Research and practice 201(2005)713-725.<br />
47. Pinilla.S.M,Honrado.E,Hardisson D.Caveolin1 expression is assocated with a basal<br />
like phenotype in sporadic and hereditary breast cancer.Breast cancer Research and<br />
Treatment (2006) 99:85-90<br />
48. Simpson T.P, Filho.R.S, Gale T,Lakhani S.R.Molecular evalution of breast<br />
cancer.J.Pathol 2005;205:248-254.<br />
78