Vodič za dijagnostikovanje i lečenje raka debelog creva - Institut za ...

Takodje, histološki gradus tumora 1 nosi manji rizik od relapsa nego gradusi 2 ili 3. Medju
tumorima istog stadijuma i istog gradusa različitoj prognozi doprinose i vaskularna invazija,
sadržaj DNK i timidinski indeks, kao i noviji prediktori odgovora na adjuvantno lečenje:
mikrosatelitska nestabilnost (MSI), 18q delecija, K-ras mutacije, TP53, TGFBR2, DCC i
ekspresija gena za timidilat sintazu. Danas se smatra da su najuticajniji od ovih faktora
gubitak alela na hromozomu 18q (negativan prognostički značaj) i mikrosatelitska
nestabilnost MSI (pozitivan prognostički značaj).
Konsensus danas postoji i oko definisanja visokog rizika za pacijente u stadijumu II; potrebno
je da imaju bar jednu od navedenih karakteristika bolesti: manje od 12 pregledanih limfnih
nodusa, loše diferentovan tumor (G3), postojanje vaskularne ili limfatične ili perineuralne
invazije, postojanje opstrukcije ili perforacije uzrokovane tumorom, ili T4.
Adjuvantna hemioterapija je započela sa 5-fluorouracilom, 60-tih i 70-tih, i meta-analize ovih
rezultata, objavljene krajem 80-tih, govorili su za malu korist u ukupnom preživljavanju,
HR=0.83. Krajem 90-tih, na osnovu prednosti u DFS u NSABP C-04 studiji, novi standard je
postao bolusni 5FU sa leukovorinom, bilo kao petodnevno davanje jednom mesečno (Mayo
režim) tokom šest meseci ili jednom nedeljno (Roswell Park) tokom šest meseci.
Infuzioni 5FULV, sa 22-časovnom infuzijom 5FU tokom dva dana, uz bolusni 5FU i leukovorin,
nazvan po istraživaču DeGramont režim, nije u randomizovanoj studiji pokazao prednost u
DFS nad bolusnim Mayo ili Roswell Park režimom, ali je postao drugi opšteprihvaćeni
standard, pre svega zbog boljeg profila toksičnosti.
ACCENT meta-analiza je 2009.godine (1) pružila definitivne dokaze koristi u preživljavanju
primenom adjuvantnog 5FU nad samo hiruškim lečenjem: analizirano je preko 20000
pacijenata, praćenih preko osam godina, i dobijeno 10% apsolutnog poboljšanja ukupnog
preživljavanja u III stadijumu bolesti.
X-ACT studija je pokazala da je kapecitabin, oralni prolek 5FU, aktivan kao mono agens u III
stadijumu, sa dobrim profilom toksičnosti posle šestomesečne adjuvantne primene. I posle
praćenja od gotovo sedam godina potvrdjuje se bar ekvivalentnost DFS (HR=0.88) i OS
(HR=0.86) izmedju kapecitabina i 5FU/LV, sa preplaniranom marginom neinferiornosti od
1.20 za DFS i 1.14 za OS.
Korist od dubleta pokazana je u nekoliko studija, ali pre svega u velikoj MOSAIC studiji, koja
je na 2246 pacijenata uporedjivala infuzioni 5FU/LV režim sa FOLFOX4 adjuvantnom
hemioterapijom, trajanja šest meseci, za II i III stadijum bolesti. Posle šest godina praćenja,
preživljavanje bez znakova bolesti (DFS-disease free-survival) bilo je značajno duže u grupi
koja je primala FOLFOX4 nego 5FU/LV: 73.3% prema 67.4%, HR=0.80, p=0.03, a ukupno
preživljavanje posle šest godina bilo je 78.5% prema 76%. Samo za pacijente u III stadijumu
DFS je bio popravljeno za 24%, a preživljavanje za oko 4% (72.9% prema 68.7%), HR=0.80.
Kombinacija kapecitabina i oksaliplatina (XELOX) ispitana je na 1886 pacijenata u III
stadijumu, prema bolusnom ili Roswell Park režimu 5FU/LV, i rezultati govore za prednost
kombinacije u DFS (71% prema 66.5%, HR=0.80), uz različit profil toksičnosti: pacijenti u
grupi koja je primala XELOX imali su manje dijareja i alopecije a više neuropatija, povraćanja i
hand-foot sindroma.
Senzorna neurotoksičnost oksaliplatina mora biti predmet stalne pažnje lekara tokom, ali i
posle adjuvantnog lečenja: u slučaju neurotoksičnosti gradusa 2 (parestezije/dizestezije koje
ometaju funkcionisanje, ali ne i uobičajene dnevne aktivnosti) i gradusa 3
(parestezije/dizestezije sa bolom ili funkcionalnim oštećenjima) prekida se davanje
oksaliplatina; po prekidu oksaliplatina zbog periferne neuropatije, 5FU ili kapecitabin treba
nastaviti, do ukupno šest meseci.