2000-19 Klinik der primären ziliären Dyskinesie (Clinical features of ...

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Abbildung 1 EM-Zilienstruktur. 1: normale Zilie, 2: fehlende Dyneinarme, 3: fehlende «radial-spokes», 4: Transposition der Mikrotubuli. Klinik 706 Kongressbeitrag Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19 hen. Bereits 1904 erwähnte Siewert [2] ein Krankheitsbild mit Situs inversus, Bronchiektasen und Nasenpolypen, bis dann der Zürcher Internist Kartagener [3] 1933 die Trias: «Situs inversus – Bronchiektasen – chronische Sinusitis» beschrieb, heute eine Unterform der primären ziliären Dyskinesie. 1975 fanden dann Afzelius et al. [4] und Pedersen und Rebbe [5] immotile Spermien, deren Ursache ein Dyneinarmdefekt war. Ein Jahr später wies dann Afzelius beim gleichen Patienten die Kombination Ultrastrukturdefekt der Spermien und zugleich der respiratorischen Zilien nach und prägte den Begriff «immotiles Zilien- Syndrom». Sleigh [6] änderte 1981 mit Recht den Namen und bezeichnete die Krankheit als «primäre ziliäre Dyskinesie». 1981 wurde man auf die nötige Differentialdiagnose gegenüber einer sekundären ziliären Dyskinesie aufmerksam [7]. Bei fehlender oder gestörter Zilienaktivität kommt es zu einer ungenügenden oder fehlenden mukoziliären Clearance, was sich vor allem im Bereich des Respirationstrakts Die klinischen Symptome sind unabhängig vom ultrastrukturellen Defekt immer die gleichen und ergeben sich einerseits aus der Dysfunktion, anderseits aus der Zilienlokalisation. Die meisten Patienten zeigen bereits nach der Geburt Symptome im Sinne eines neonatalen Atemnotsyndroms, d.h. einer Fruchtwasseraspiration mit eventueller sekundärer Pneumonie. Weitere Manifestationen in der frühen Säuglingszeit sind mukopurulente Rhinitiden und eventuell bereits Otitiden. Eine frühzeitig festgestellte Dextrokardie oder ein totaler Situs inversus weist ebenfalls in Richtung Ziliendysfunktion. In letzter Zeit sind auch Zu- auswirkt. Weil dieser wichtige Abwehrmechanismus fehlt, kommt es zu rezidivierenden und chronischen Infekten, d.h. Rhinitiden, Sinusitiden, Otitiden, Bronchitiden und Pneumonien, bereits im frühen Säuglingsalter. Bei einer solchen klinischen Symptomatik sollte man neben der 10mal häufigeren zystischen Fibrose, dem seltenen angeborenen Immundefekt und angeborenen Missbildungen im Bereich des Respirationstrakts deshalb stets auch an eine «primäre ziliäre Dyskinesie» denken. Motile Zilien gibt es im menschlichen Körper vor allem im Bereich des Respirationstrakts, des Mittelohrs, des männlichen und weiblichen Genitaltrakts, des Ependyms und des Rückenmarkkanals. Jede bronchiale Epithelzelle enthält etwa 200 Zilien mit 6–7 µm Länge und etwa 0,2 µm Breite. Die Ultrastruktur der Zilien hat typischerweise im Querschnitt eine «9 + 2»-Konfiguration: 2 zentrale Mikrotubuli und 9 periphere Doppelmikrotubuli (Abb. 1; 1). Diese Strukturen, unter dem Betriff Axonema zusammengefasst, sind in einer zytoplasmatischen Matrix eingebettet und durch ordnende Elemente (Radialspeichen, Nexin-Verbindungen) und Dyneinarme miteinander verbunden. Die Bewegung der einzelnen Zilien ist peitschenschlagartig mit einer schnellen Aktivphase und einer langsamen Erholungsphase. Die koordinierte Bewegung der dicht nebeneinander stehenden Zilien geschieht in einer metachronen Phase, so dass eine Förderbewegung entsteht, die gemessen werden kann. Die Zilien schlagen in einer Frequenz von 10–16/sec. So entsteht eine Geschwindigkeit der mukoziliären Clearance von 5–7 mm/min in der Nase und von 10–24 mm/min in der Trachea und grossen Bronchien. satzmissbildungen wie komplexe Herzfehler, Ösophagusatresien, biliäre Atresie oder ein Hydrozephalus (Ependym-Zilien?) beschrieben worden [8]. Später als Kleinkind manifestiert sich die Erkrankung als klassische Trias: Bronchitis – Sinusitis – Otitis. Aber auch ein atypisches Asthma bronchiale, eine Polyposis nasi, unklare Bronchiektasen oder eine Mittelohrschwerhörigkeit lassen an eine primäre ziliäre Dyskinesie denken. Beim Erwachsenen wird man eventuell bei einer männlichen Sterilität oder einer extrauterinen Gravidität auf die richtige Diagnose aufmerksam. Wie geht man nun vor bei einer klinischen
Fallbeschreibung Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19 Kongressbeitrag Verdachtsdiagnose? Wichtig ist, dass man nach typischer Anamnese und Klinik die entsprechenden Vorabklärungen mit einem Thorax- Röntgenbild, eventuell einer Dünnschicht- Computertomographie (HR-CT), einem Sinus- Röntgenbild und bei älteren kooperativen Patienten auch eine Lungenfunktionsprüfung durchführt. Letztere zeigt wie bei der zystischen Fibrose eine obstruktive Ventilationsstörung mit einer Lungenüberblähung und eventuell «trapped air». Hat man die übrigen als Differentialdiagnose in Frage kommenden Krankheiten wie die zystische Fibrose, einen Immundefekt und bronchopulmonale Missbildungen ausgeschlossen, so sollte als nächster Schritt die Nasenschleimhautbiopsie zur Ziliendiagnostik durchgeführt werden. Auch eine Bronchoskopie mit Bronchialschleimhautbiopsie erbringt ein identisches Resultat, da der gleiche ultrastrukturelle Defekt sowohl in der Nase als auch in den Bronchien vorhanden ist. Wichtig ist, dass die Untersuchung möglichst in einem infektfreien Intervall durchgeführt wird. Der früher bei Kindern über 10 Jahren durchgeführte Saccharin-Test als Screening- Methode ist heute wieder verlassen worden [9]. Ein seit 1994 mögliches Screening wäre die Bestimmung des Stickoxids (NO) in der Ausatmungsluft [10]. Dies ist bei der primären ziliären Dyskinesie ausserordentlich tief. Bis Zur Illustration möchte ich nun auf unsere eigenen Patienten, die wir seit 1982 beobachten konnten, eingehen (Tab. 1). Beschrieben wird eine Familie mit 2 betroffenen Schwestern (daneben 3 gesunde Geschwister) und deren Cousin, um die typische Anamnese, Klinik und strukturelle Zilienbefunde zu illustrieren. Die heute 22jährige A. S. wurde einige Stunden nach der Geburt wegen eines Atemnot-Syndroms in unsere Klinik verlegt. Aufgrund des Röntgenbefunds (Abb. 2) wurde eine Aspiration mit beginnender Pneumonie diagnostiziert und entsprechend behandelt. In der Folge litt das Mädchen während des 1. Lebensjahres immer wieder an mukopurulenten Rhinitiden und obstruktiven Bronchitiden. Auch in den folgenden Jahren wiederholten sich zum Teil schwere Infekte der oberen und unteren Luftwege, so dass die Abklärung im Alter von 5 Jahren erfolgte. Bei der klinischen Untersuchung fielen ein beidseitiger chronischer Tubenmittelohrkatarrh mit vermindertem Hörvermögen, eine chronische Rhinitis, eine beidseitige Sinusitis Tabelle 1 30 Patienten (16 Knaben, 14 Mädchen) mit ziliärer Dyskinesie am Basler Kinderspital (von 1982–1998); Alter bei Diagnosestellung: 4 Tage bis 13 Jahre. jetzt hat sich der NO-Test jedoch noch nicht als Screening-Test durchgesetzt. Bei der Funktionsanalyse im Lichtmikroskop der aus der Biopsie gewonnenen Zilien wird die Motilität beobachtet und beurteilt. Die Zilienschlagfrequenz sollte normalerweise nicht unter 10 Hz betragen. Eine Zilienlänge von über 10 µm ist ebenfalls pathologisch. Zugleich wird auch die elektronenmikroskopische Struktur der Zilien angesehen. Bei 100– 200 analysierten Zilien sollte einer der typischen Strukturdefekte in über 20% gefunden werden [11]. Folgende häufige Defekte (evtl. kombiniert) sind bis jetzt gefunden worden (Abb. 1; 2–4): Dyneindefekte (innere und äussere Arme) (Abb. 1; 2), Radialspeichendefekte (Abb. 1; 3), mikrotubuläre Defekte (Abb. 1; 4). Auch auf die Ausrichtung der Zilien sollte geachtet werden, da eine primäre ziliäre Dyskinesie auch ohne ultrastrukturelle Defekte vorkommen kann [12]. Wichtig ist bei der Analyse die Unterscheidung gegenüber sekundären Zilienveränderungen. Solche Veränderungen findet man vor allem bei unspezifischen chronischen Bronchitiden, bei Rauchern, bei der zystischen Fibrose usw. Typisch sind dort «Compound-Zilien», Extratubuli und nur wenig periphere, mikrotubuläre Abnormitäten [13]. Im Zweifelsfall muss eventuell eine Zilienkultur durchgeführt werden [14]. maxillaris (Abb. 3) sowie der Lungenbefund einer obstruktiven Bronchitis auf. Das Thorax-Röntgenbild zeigte eine ausgeprägte Überblähung mit peribronchialen Veränderungen. Bronchoskopisch fand man eine chronisch eitrige Bronchitis und in der Bronchographie zylindrische Bronchiektasen im linken Unterlappen. Bei der Zilienanalyse fand man ein dyskinetisches Schlagmuster mit einer Frequenz von unter 10 Hz und einem kombinierten ultrastrukturellen Defekt, d.h. einem Radiärspeichendefekt mit exzentrischer Lokalisation des zentralen Mikrotubulipaares und einem Fehlen der inneren Dyneinarme. Die im Alter von 8 Jahren erstmals durchgeführte Lungenfunktion wies eine mittelschwere obstruktive Ventilationsstörung mit deutlicher Lungenüberblähung auf. Der bis zum 12. Lebensjahr relativ schwere Verlauf besserte sich in der Folge. Regelmässige Inhalationen mit topischen Steroiden und β2- Sympathikomimetika beeinflussten die sekundäre bronchiale Hyperreaktivität günstig. Rezidivierende bronchiale Infekte machten zum klinische Symptome Atemnot-Syndrom 9/30 30% Rhinitis als Sgl. 30/30 100% Sinusitis 30/30 100% Otitis media 23/30 77% Bronchitis-Pneumonie 30/30 100% Bronchiektasen 5/30 17% Situs inversus 10/30 33% komplexes Herzvitium 1/30 3% 707
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