Acne and its treatment

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Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 Fortbildung tersucht. 1976 zeigten Untersuchungen an insgesamt 1000 Aknepatienten keine Antibiotikaresistenz bei Propionibacterium acnes [12]. Die erste Studie, die einen Zusammenhang zwischen Resistenz von P. acnes und schlechtem Ansprechen auf Antibiotika zeigte, wies Resistenzen gegenüber Clindamycin und Erythromycin bei 20% der Patienten nach [13]. In einer Studie an 468 Aknepatienten wurden bei 178 Patienten (38%) resistente Stämme gefunden [14]. Am häufigsten zeigte sich eine Resistenz bei Erythromycin (26,5%) und Tetrazyklinen (13%), und bei einem kleinen Teil der Bakterienstämme auch gegenüber Clindamycin, Doxycyclin und Trimethoprim. Die Resistenz von Propionibacterium acnes stieg zwischen 1978 von 20% auf 62% im Jahre 1996 [14, 15]. Die kontinuierliche Verabreichung von Antibiotika kann daher in vielen Fällen ineffektiv sein. Es ist wichtig, den therapeutischen Effekt von Antibiotika festzuhalten und bei entsprechender Persistenz des klinischen Befunds die Therapie zu ändern. Topische Antibiotika sollten bei Patienten mit Akne nur kurzfristig eingesetzt werden. Resistenz gegenüber Minocyclin hingegen ist noch relativ wenig beschrieben und lag 1995 noch unter 1% [16]. Deshalb wird Minocyclin trotz der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen (sehr selten Auslösung eines systemischen Lupus erythematosus, pseudomembranöse Kolitis, Pankreatitis, akutes Leberversagen) vermehrt eingesetzt. Bei etwa 50% der engeren Kontaktpersonen bzw. Familienangehörigen jener Patienten, die eine Antibiotikatherapie der Akne erhielten, konnten resistente Stämme nachgewiesen werden. Eine Weiterverbreitung von einmal selektionierten Resistenzgenen in der Bevölkerung kann kaum mehr verhindert werden [17, 18]. Die Resistenz von Staphylococcus epidermidis gegenüber verschiedenen Antibiotika ist möglicherweise ebenfalls von Bedeutung, aber bisher kaum untersucht [11]. Als Alternative zur antibiotischen Therapie bieten sich Retinoide, aber auch keratolytische Substanzen an. So reduziert die topische Anwendung von Benzoylperoxid oder Adapalen in Kombination mit topischen Antibiotika das Resistenzproblem [16]. Retinoide Retinoide sind mit dem Vitamin A verwandte Substanzen und regulieren zelluläre Differenzierungsprozesse. In den letzten Jahrzehnten wurden über 1500 neue Retinoide synthetisiert, wobei Isotretinoin (Roaccutan ® ) bei der systemischen Behandlung der Akne eingesetzt wird. Isotretinoin sollte nur bei Patienten mit schweren Akneformen (Acne conglobata, schwere Acne papulopustulosa, Acne inversa) eingesetzt werden. Die Wirkung von Isotretinoin wird über einen im Zytoplasma gebildeten Komplex aus der Substanz selbst und dem zytosolischen Vitamin A bindenden Protein (CRABP = «cytosolic retinoic acid-binding protein») entfaltet. Nach Transport in den Zellkern kommt es zur Bindung an nukleäre Retinoidrezeptoren (RAR = «retinoid acid receptor»), die zur Superfamilie der Steroid-/ Schilddrüsenhormon-Rezeptoren gehören [19]. Bisher konnten fünf nukleäre Rezeptoren charakterisiert werden. Drei dieser fünf Rezeptoren (RARα, RARβ, RARγ) besitzen eine hohe Homologie mit anderen nukleären Hormonrezeptoren, während zwei weitere dieser Rezeptoren wesentliche Unterschiede aufweisen (RXRα, RXRβ). In der Haut ist RARγ der wichtigste Rezeptor. In erster Linie beeinflussen die Retinoide Zellproliferation und Differenzierung, wirken sebosuppressiv und keratolytisch, aber auch anti-inflammatorisch. Isotretinoin induziert eine Keratolyse und Atrophie der Epidermis. Dies führt zu einer erhöhten Lichtempflindlichkeit durch Abnahme des Stratum corneum (Lichtschutz!) sowie Juckreiz und Rötung. Zu Therapiebeginn kommt es jeweils innerhalb der ersten Wochen zu einem Aufflammen der Grunderkankung, weshalb die Patienten entsprechend aufgeklärt werden müssen. Obligate unerwünschte Wirkungen beeinhalten Trockenheit der Lippen und der Mund- und Augenschleimhäute. Diese Nebenwirkungen können allerdings durch die Verordnung von z.B. Saliva artificialis, Augentropfen und Pasta cerata (Lippen) weitgehend behoben werden. Weitere, seltenere Nebenwirkungen sind verminderte Nachtsicht (okuläre Toxizität), Nagelwallentzündungen, Pigmentverschiebungen, intestinale Reizzustände, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Haarverlust. Es besteht eine Infektneigung für Staphylococcus aureus (sogenannte Impetiginisation). Die orale Therapie mit Isotretinoin setzt eine sichere Schwangerschaftsverhütung voraus, die einen Monat vor, während, und einen Monat nach der oralen Isotretinoin-Therapie erfolgen soll. Die einmonatige Kontrazeptionszeit ist bereits eine Sicherheitszone, da gezeigt wurde, dass die Plasmakonzentration von Isotretinoin innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Medikation unter die nachweisbare Menge sinkt [20]. Die Teratogenität von Isotretinoin (Malformationen des Gesichts, Zen- 1501
Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 41 tralnervensystems, Herzens) wird in utero auf etwa 15 bis 45% geschätzt, verbunden mit der zentralen Rolle, die Vitamin A und seine Derivate in der Morphogenese spielen, wobei das Risiko im ersten Trimester der Schwangerschaft am höchsten ist. Laborchemisch sind eine medikamentöse Hepatitis (Bestimmung der Leberenzyme) und eine Hyperlipidämie die wichtigsten Nebenwirkungen von Isotretinoin. Infolge des Anstiegs der Blutfette sind folgende Blutuntersuchungen empfohlen: vor der Therapie, dann im ersten Halbjahr monatlich, danach dreimonatliche Kontrolle von Blutbild, Differentialblutbild und Lipiden (Triglyzeride, Cholesterin, HDL-Cholesterin). Vor der Therapie soll eine Schwangerschaft mittels Test ausgeschlossen werden. Mehrere Studien haben zeigen können, dass die Anwendung von Isotretinoin im Vergleich zu antibiotischen Behandlungsansätzen bis zu 60% kostensparender ist [21]. Die Rezidivrate nach Behandlung mit Isotretinoin ist bei jüngeren Aknepatienten höher verglichen mit älteren Individuen. Dies gilt auch für Patienten mit erhöhten Androgenspiegeln. Patienten mit abszedierenden Fisteln oder mit Acne inversa sprechen schlecht auf Retinoide an. Bei Patienten mit hämorrhagischen oder mit Krusten belegten Läsionen muss Isotretinoin zu Beginn niedrig dosiert werden (0,1– 0,25 mg/kg) wegen der Gefahr des Übergangs in Acne fulminans [9]. Wurden Retinoide ursprünglich in der Aknebehandlung systemisch verabreicht, sind seit mehreren Jahren einige Substanzen dieser Gruppe auch zur Lokalbehandlung erhältlich und als Basistherapie der Akne sehr gut wirksam. Retinaldehyd Retinaldehyd ist ein natürlicher Metabolit von Beta-Caroten und Vitamin-A-Säure. Auch bei grossflächiger topischer Anwendung steigen die Plasmaretinoide nicht an [22]. Wie die Vitamin-A-Säure zeigt Retinaldehyd einen zuverlässigen komedolytischen Effekt, wobei es aber die Haut weniger reizt [23]. In vivo wird Retinaldehyd in Vitamin-A-Säure umgewandelt und ist daher in der Lage, an nukleäre Retin- Rezeptoren zu binden [22]. Adapalene Adapalene (Differin ® ) ist ein synthetisches Naptholsäurederivat mit einem Wirkungsspektrum, das den Retinoiden ähnlich ist. Es wird als wässriges Gel oder in alkoholischer Lösung für die Lokaltherapie der Akne verwendet. Adapalene zeigt eine hohe Affinität zu RARβ und RARγ, hingegen eine niedrige Affinität zu RARα. Damit kommt es zur Inhibition des Zellzyklus, die gegenüber Tretinoin bei Zellkulturen etwa dreifach erhöht ist [24], und zur Reduktion von Komedonen und Verbreiterung der Epidermis [24]. Adapalene bindet im Gegensatz zu Tretinoin nicht an das zytostolische Protein (CRABP). Es entfaltet seine Wirkung über einen noch unbekannten Mechanismus. In normaler Haut war Adapalene weniger effektiv auf die Zellproliferation und Entdifferenzierung der Zellen als Tretinoin [25]. Bei milder Akne ist Adapalene hingegen eine gute Alternative zu topischem Tretinoin (0,025%) bei etwas besserer Verträglichkeit [26]. Tabelle 2 Leitsätze der Aknebehandlung. Basistherapie der Akne bilden keratolytische und antiseptische Lotionen (Benzoylperoxid) sowie topische Retinoide. Topische Antibiotika sollten mit Benzoylperoxid kombiniert werden. Dadurch wird die Resistenzbildung von Propionibacterium acnes reduziert. Eine Isotretinoin-Therapie sollte bis zur kumulativen Dosis von 120–150 mg/kg KG zu Ende geführt werden (Beginn mit 0,5–1 mg/kg KG/d). Eine wirksame Kontrazeption muss mindestens einen Monat vor, während und mindestens einen Monat nach der Isotretinoin-Behandlung wegen des teratogenen Risikos für den Feten durchgeführt werden. Bei akuten Formen der Akne mit hämorrhagischen Läsionen und Krusten muss Isotretinoin initial niedrig dosiert werden (0,1–0,25 mg/kg KG). Hohe Anfangsdosierungen können eine Acne fulminans auslösen. Keine gleichzeitige systemische Verabreichung von Isotretinoin und Tetrazyklinen wegen möglicher intrakranieller Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri). Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Isotretinoin erhöht das Risiko der Hepatotoxizität. Fistulierende intertriginöse Formen der Akne können präoperativ mit Isotretinoin vorbehandelt werden. 1502
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