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Fortsetzung Hochdosis - therapie mit Bisphosphonaten – Risiko oder adäquate Schmerz - therapie? Bei den Knochenmetastasenschmerzen finden wir einerseits in Ruhe eine moderate, dann aber bei jeder Belastung unvermittelt exazerbierende Schmerzsituation, andererseits aber auch kontinuierlich eine sehr hohe Schmerzintensität. Auch durch den konsequenten Einsatz von retardierten Opioiden und ROO („raptid onset Opioids“) zur Behandlung dieser meist sehr heftigen Durchbruchsschmerzen und zusätzlichen Koanalgetika wie Kortikosteroiden, Antidepressiva und Antikonvulsiva ist die Schmerzsituation für die betroffen Patienten oft nicht zufriedenstellend behandelbar und von medikamentenbedingtenNebenwirkungen geprägt. Die Lebensqualität der Patienten wird so nicht nur durch die krankheitsbedingten Symptome, sondern zusätzlich durch analgetikabedingte Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit, Konzentrations- und Koordinationsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation u. a. beeinträchtigt. Um die heftigen, durch eine ossäre Metastasierung hervorgerufenen Knochenschmerzen unter Kontrolle zu bekommen, reicht eine rein symptomatische Schmerztherapie (einschließlich NSAR, Opioide, Antidepressiva, Antikonvulsiva) in vielen Fällen nicht aus, darüber hinaus sind die häufigen Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Bisphosponate Die gut verträglichen Bisphosponate sind heute ein integraler Bestandteil der Therapie bei Patienten/innen mit Knochenmetastasen. Sie verringern das Auftreten unerwünschter skelettaler Ereignisse wie Frakturen und Schmerzen. Nebenwirkungen können u. a. Akute-Phase-Reaktion, gastointestinale Probleme oder Nierenprobleme sein. Zum Einsatz kommen Clodronat, Pamidronat, Zoledronat und Ibandronat. Das „konventionelle“ intravenöse Dosisschema empfiehlt eine Infusion alle 3–4 Wochen. In Phase-II-Studien (Heidenreich et. al. 2004) kamen eine hochdosierte Ibandronat-Therapie („loading dose“) bei Patienten mit überwiegend urogenitalen Tumoren zum Einsatz und zeigten hervorragende Ergebnisse hinsichtlich der Linderung von sehr starken Knochenschmerzen innerhalb eines kurzen Zeitraums. Entscheidend für den „Loading Dose“-Einsatz war das günstige, in Phase-III- Studien nachgewiesene, renale Profil von Ibandronat. Kurth et al. (2009, 2010) untersuchten die analgetischen Effekte einer hochdosierten Ibandronat- Therapie (6 mg Ibandronat als Kurzinfusion über jeweils 60 Minuten intravenös an drei aufeinander folgenden Tagen) bei Patienten mit erstdiagnostizierten ossären Metas - tasen und Knochenschmerzen. Innerhalb der ersten 5–7 Tage konnten die metastasenbedingten Knochenschmerzen unabhängig vom Tumortyp deutlich reduziert werden. Die hochdosierte Behandlung mit Ibandronat wurde gut vertragen und es waren weder Erhöhungen der Schmerzmedikation noch zusätzliche palliativmedizinische Maßnahmen erforderlich. Seine Ergebnisse stimmten mit früheren klinischen Studien zur hochdosierten Ibandronat-Therapie bei anderen Tumorentitäten überein. Durch das angewandte Dosierungskonzept, so folgert Kurth, wird der bereits belegte analgetische Effekt von Bisphosphonaten, der wahrscheinlich u. a. auf der Hemmung der pathologischen Osteoklasten-assoziierten Knochendestruktion basiert, gestützt. Dies zeigen auch eigene Daten (Sittig, Washington 2009, Davos 2010, DKK 2010). Bei Brustkrebs - patientinnen mit therapierefraktären Knochenschmerzen infolge ossärer Metastasen, die sich in einer weit fortgeschrittenen, rein palliativen Situation befanden, wurde eine hochdosierte Ibandronat-Therapie (6 mg Ibandronat i.v. als Kurzinfusion über 15 Minuten an drei aufeinander folgenden Tagen) eingesetzt. Die Dokumentation der Daten zur Intensität und Erträglichkeit der Knochenschmerzen anhand visueller Analogskalen (VAS 0 = schmerzfrei bis 10 = maximal vorstellbarer Schmerz und 10 = maximal unerträglicher Schmerz) erfolgte mehrfach täglich. Bei allen Patientinnen konnte eine deutliche Schmerzreduktion bereits in den ersten Tagen nach der Ibandronat-Loading-Dose-Verab rei - chung erzielt werden. Die vor Therapiebeginn dokumentierten mittleren Werte (Schmerzintensität: VAS 9,5; Schmerzerträglichkeit: VAS 9,3) gingen bis Tag 6 erheblich zurück (Schmerzintensität: 4,0 Punkte; Schmerzerträglichkeit: 2,1 Punkte). Der tägliche Verbrauch an Opioid-Rescue-Medi - kation konnte ebenfalls gesenkt werden, unerwünschte Nebenwirkungen blieben aus. Es gab auch hier keine Hinweise auf Nierenversagen. Conclusio Die „Loading Dose“ mit Ibandronat, d. h. 6 mg Bondronat intravenös über jeweils 15 Minuten an drei Tagen hintereinander, d. h. 18 mg innerhalb von drei Tagen, ist gut verträglich und ermöglicht innerhalb weniger Tage einen deutlichen Rückgang der Schmerzsymptomatik. UAW wurden nicht beobachtet. Die oft sehr hohe Dosis der konventionellen Analgetika und die damit verbundenen negativen Effekte hingegen lassen sich in vielen Fällen reduzieren. Es lässt sich also folgern, dass die Loading-Dosis mit Ibandronat sowohl bei Patienten mit neu aufgetreten Knochenmetastasen und Knochenmetastasenschmerzen wie auch bei Patienten im Finalstadium eine effektive, sichere, nebenwirkungsarme Therapieoption ist, die die „konventionellen Therapieverfahren“ (Analgetika, Strahlentherapie, Operation) sinnvoll ergänzt. Die Hochdosistherapie mit dem Bisphosphonat Ibandronat ist kein Risiko, sondern eine adäquate Schmerztherapie. Korrespondenzadresse: Dr. Hans-Bernd Sittig Buntenskamp 5a 21502 Geesthacht drhbsittig@aol.com 16 MedReview 10 ·2010
DIE SYSTEMISCHE THERAPIE DER JUNGEN FRAU MIT KINDERWUNSCH Möglichkeiten des Fertilitätserhalts bei jungen Frauen mit Chemotherapie MICHAEL VON WOLFF, BERN (SCHWEIZ) Das Risiko der ovariellen Schädigung ist zum einen sehr stark vom Alter der Patientin und zum anderen von der Toxizität der verwendeten Chemotherapie oder der Strahlendosis abhängig. Zu den Therapien mit einem relevanten, d. h. mindestens zirka 30%igen Risiko gehören beim Mammakarzinom bei 35- bis 40-Jährigen die Chemotherapien nach dem CMF-, FEC- und FAC-Schema. Detailliertere Angaben finden sich auf der Webseite des Netzwerkes für fertilitätsprotektive Maßnahmen, FertiPROTEKT, www.fertiprotekt.de, ein Zusammenschluss von zirka 70 reproduktionsmedizinischen Zentren. Allerdings ist die Datenlage hinsichtlich der Toxizität der verschiedenen Chemotherapien noch begrenzt. Gabe von GnRH-Analoga Die in Deutschland am häufigsten durchgeführte Maßnahme ist die Gabe von GnRH-Analoga. Die Wirksamkeit dieser Medikamente wird weiterhin kontrovers diskutiert. Inzwischen werden zunehmend auch randomisierte Studien publiziert. Einige dieser Studien wie die ZORO-Studie, die den ovarialprotektiven Effekt bei der Behandlung des Mammakarzinoms untersucht hat (Gerber et al. Gynäkologische Endokrinologie 2010; 1:41-6), konnten keinen ovarialprotektiven Effekt belegen. Allerdings wiesen die Patientinnen ohne GnRH-Analoga in nur einem geringen Prozentsatz der Fälle nach der Chemotherapie eine Amenorrhoe auf, so dass die Patientinnenkollektive eher ungeeignet für eine Untersuchung der Wirksamkeit von GnRH-Analoga waren. In mehreren Fertilitätsprotektive Maßnahmen stehen zunehmend im Fokus der Aufmerksamkeit bei Frauen vor einer Chemooder Strahlentherapie. Eine Vielzahl z. T. bereits etablierter als auch noch experimenteller Techniken wurden und werden als mögliche Maßnahmen diskutiert. Dank neuer Studien der letzten 1–2 Jahre können die Effektivität und die Risiken dieser Maßnahmen zunehmend besser abge - schätzt werden, so dass auch realistische Empfehlungen gegeben werden können. Allerdings sollten diese Empfehlungen immer auf dem individuellen Risikoprofil für eine relevante Schädigung der Ovarien und auf den persönlichen Wünschen der Patientin beruhen. anderen Studien (Badawy et al. Fertil Steril 2009; 9:694-7; Sverrisdottir et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 117:569-70) mit einer höheren Schädigungsrate der Ovarien ohne GnRH-Gabe zeigte sich eine deutliche Verringerung der Amenorrhoerate mit GnRH-Analoga. Somit verdichtet sich derzeit die Datenlage dahingehend, dass GnRH-Analoga doch einen Effekt bei einem Risikokollektiv zu haben scheinen. Eine abschließende Bewertung oder gar eine Quantifi- zierung des Effektes ist jedoch noch nicht möglich. Soll die Chemotherapie innerhalb der fünf Tage nach der Gabe der GnRH-Analoga und damit während des FSH-„flare ups“ gegeben werden, so können zusätzlich GnRH-Antagonisten zur Verringerung des „flare ups“ appliziert werden (von Wolff et al. Fertil Steril, submitted). Ob die Verringerung des „flare ups“ eine klinische Relevanz hat, ist jedoch noch nicht er - wiesen. Letztlich Seite 19 unten > Abb.: Laparoskopische Transplantation von Ovargewebe in die Beckenwand (mit freund - licher Genehmigung von R. Dittrich, Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen). MedReview 10 ·2010 17 Prof. Dr. Michael von Wolff
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