nukleosidanaloger Reverse Transkriptase Hemmer - repOSitorium ...

2.1.5 Cyclophosphamid – Metabolismus und Wirkungsweg
Theoretische Grundlagen
Cyclophosphamid gehört zur Gruppe der alkylierenden Cytostatika, deren
Wirkung durch Alkylierung der DNA erreicht wird, so dass die Mitose in der S-
oder der G2-Phase gehemmt wird (DINNENDAHL & FRICKE 1997). Die cytostatische
Wirkung von Cyclophosphamid kommt erst während der Mitose zum Tragen,
während die Alkylierung unabhängig von der Phase des Zellzyklusses stattfindet.
Sie stellt einen wichtigen Teil des Wirkungsprinzips dar, da sie die clastogenen
Eigenschaften von Cyclophosphamid bedingt. Therapieziel ist die Hemmung
proliferierender Zellen und Induzierung von Apoptose in diesen Zellen. Darüber
hinaus wurde das Auftreten von Riesenzellen während der Cyclophosphamid-
Therapie beschrieben (ABDA 2003; DINNENDAHL & FRICKE 1997).
Der Einsatz von Alkylanzien reicht bis zum Ersten Weltkrieg zurück, wo diese in
Chemiewaffen Verwendung fanden (Senfgas oder Schwefel-Lost). Aufgrund der
beobachteten Auswirkungen dieser Alkylanzien auf proliferierende Gewebe
wurde die Synthese von weniger toxischen Substanzen angestrebt, um diese in der
Behandlung von malignen Erkrankungen einzusetzen. 1942 wurden erste
klinische Studien mit Stickstoff-Lost (Chlorethamin) durchgeführt. Jedoch wiesen
diese ersten Verbindungen mit Stickstoff-Lost nur eine geringe Selektivität auf,
das hieß, dass sie sowohl gesundes Gewebe als auch Tumorgewebe schädigten.
Die Ursache bestand in der hohen Reaktivität und Basizität des Stickstoffatoms, so
dass bei der weiteren Entwicklung die Methylgruppe durch aromatische
(Chlorambucil) oder heterocyclische (Cyclophosphamid) Ringe ersetzt wurde.
Viele Tumore besitzen eine erhöhte Phosphoroamidase-Aktivität, im Gegensatz zu
gesundem Gewebe, welche zu einer Spaltung von Phosphat-
Stickstoffverbindungen führt. Der Stickstoff-Lost wurde mit einer elektronegativsubstituierten
Phosphorylgruppe konjugiert, die dann, nach Aktivierung in der
Leber, die Transportform darstellt und bevorzugt im Tumor in die endgültige
Wirkform, das Phosphorsäureamidlost, umgesetzt wird. Die erste nach diesem
Prinzip tumorselektiv wirkende Substanz war Cyclophosphamid. Allerdings
stellte sich heraus, dass Tumore in vitro nicht sensitiv gegenüber
Cyclophosphamid sind (SLADEK 1988).
Die Bildung von Phosphorsäureamidlost setzt die Ringöffnung von Cyclophosphamid
voraus, die in der Leber durch Hydroxylierung von Cyclophosphamid zu
4-Hydroxy- Cyclophosphamid, das mit dem ringoffenen Aldophosphamid im
Gleichgewicht steht, ermöglicht wird. Die erforderliche Oxazaphosphorin-4-
Hydroxylase-Aktivität wird hauptsächlich durch CYP-2B6 vermittelt (ROY et al.
1999).
Im Zielgewebe tritt die oben beschriebene nicht-enzymatische Spaltung in
Acrolein und dem bifunktionalen Phosphorsäureamidlost, dem endgültigen
Alkylans, ein. Acrolein wirkt stark urotoxisch und kann Cystitis und Hämaturie
auslösen. In der Cyclophosphamid-Therapie wird zur Prävention dieser
unerwünschten Wirkungen Mesna eingesetzt (DINNENDAHL & FRICKE 1997).
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