nukleosidanaloger Reverse Transkriptase Hemmer - repOSitorium ...

Theoretische Grundlagen
2.2.4.2 Nukleotidanaloge Reverse Transkriptase Hemmer (NtRTH)
Anders als die NRTHs besitzen die NtRTHs bereits eine Phosphatgruppe und
benötigen nur zwei Phosphorylierungsschritte, um in ihre aktive Form
umgewandelt zu werden, die als alternatives Substrat für die Reverse
Transkriptase dient. Sind sie eingebaut, erfolgt ein Kettenabbruch bei der Synthese
der viralen DNA (AGARWAL et al. 2006).
Tenofovir (TDF) ist der einzige zurzeit zugelassene Wirkstoff dieser Gruppe
(AGARWAL et al. 2006; TEMESGEN et al. 2006; SAMUEL et al. 2006).
2.2.4.3 Nichtnukleosidanaloge Reverse Transkriptase Hemmer (NNRTH)
Ebenso wie die NRTHs und NtRTHs zielen die NNRTHs auf eine Hemmung der
Reversen Transkriptase ab. Sie bestehen aus einer großen Anzahl unterschiedlicher
Wirkstofffamilien, die keine Nukleoside sind und speziell die Replikation
von HIV-1 behindern (AGARWAL et al. 2006).
NNRTHs hemmen die Reverse Transkriptase, indem sie direkt und unabhängig
von Deoxynukleosidtriphosphaten, mit der allosterischen (nichtsubstratbindenden)
Seite des Enzyms interagieren (REN et al. 1998; AGARWAL et al. 2006). Durch
diese Interaktion bewirken sie eine Konformationsänderung der Reversen
Transkriptase und verlangsamen so die virale DNA-Synthese von HIV-1 (ESNOUF
et al. 1995; TEMESGEN et al. 2006). Sie benötigen keine intrazelluläre Aktivierung.
Virusstämme, die resistent gegenüber NRTHs oder NtRTHs sind, behalten für
gewöhnlich ihre Sensitivität gegenüber NNRTHs und umgekehrt. Toxische
Nebeneffekte von NRTHs/NtRTHs und NNRTHs verstärken sich für gewöhnlich
nicht gegenseitig, was ein weiteres Argument für eine Kombination von NRTHs,
NtRTHs und NNRTHs ist (BALZARINI 1999).
Die zurzeit zugelassenen NNRTHs sind Nevirapine, Delavirdine und Efavirenz
(SAMUEL et al. 2006).
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