nukleosidanaloger Reverse Transkriptase Hemmer - repOSitorium ...

Theoretische Grundlagen
Die Phosphorylierung als Aktivierungsreaktion für Zidovudin konkurriert mit
weiteren metabolischen Wegen, wie der Glucuronidierung und die 3’-Amino-3’deoxythymidin-Bildung
(AMT).
Die Glucuronidierung ist der dominante Pfad Elimination von Zidovudin, bei der
das Enzym UDP-glucuronyl-transferase (UDPGT) beteiligt ist und die zur Bildung
von 3'-azido-3'-deoxy-5'-β-D-glucupyranuronosylthymidin (5'-glucuronyl Zidovudin
oder GAZT) führt. Glucuronyl Zidovudin ist ein inaktiver und mit 60 – 70%
der häufigste Metabolit von Zidovudin (VEAL & BACK 1995).
Bei der AMT-Bildung wird die Azidogruppe am Ribosering von Zidovudin
reduziert, was zur Bildung von 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT) führt. Es wird
angenommen, dass AMT annähernd 5 bis 7 mal toxischer für menschliche
hämatopoietische Vorläuferzellen ist als Zidovudin, was darauf hindeutet, dass
AMT eine große Rolle bei der klinisch beobachteten Cytotoxizität von Zidovudin
spielt (CRETTON et al. 1991; VEAL & BACK 1995).
Abb. 2.10: Die unterschiedlichen metabolischen Wege von Zidovudin (AZT, hier mit ZDV
bezeichnet). (VEAL & BACK 1995)
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