nukleosidanaloger Reverse Transkriptase Hemmer - repOSitorium ...

2.3.2.1 Pyrimidinanaloga
Deoxythymidinanaloga Zidovudin (AZT ) und Stavudin (d4T)
Theoretische Grundlagen
Die Effektivität von Zidovudin in der HIV-Therapie hängt ab von seiner
selektiven Affinität für HIV-Reverse Transkriptase im Gegensatz zu humanen
DNA-Polymerasen (FURMAN et al. 1986; ST. CLAIR et al. 1987). Die zellulären DNA-
Polymerasen α und β, wichtig bei Synthese und Reparatur der zellulären DNA,
sind 50 bis 100 mal weniger sensitiv für Zidovudin als die Reverse Transkriptase.
Die mitochondriale DNA-Polymerase γ hingegen wird durch klinisch relevante
Zidovudin-Konzentrationen gehemmt. Dies wird als Grund für die
hämatologische Toxizität von Zidovudin in vivo angenommen (SOMMADOSSI et al.
1989).
Es gibt verschiedene Effekte, die der Einbau von Zidovudin in die mitochondriale
DNA auslösen kann. So wurden in Zellkulturen zum Beispiel Anhäufungen von
Lipiden im Cytoplasma festgestellt sowie ein konzentrationsabhängiger Anstieg
der Milchsäureproduktion (HOBBS et al. 1995; CHEN et al. 1991) und Schwund
mitochondrialer DNA (CHEN et al. 1991; MARTIN et al. 1994).
Stavudin induziert eine vergleichbare konzentrationsabhängige Abnahme der
mitochondrialen DNA, benötigt dazu aber geringere Dosen als Zidovudin
(MARTIN et al. 1994; CUI et al. 1997). Die benötigte Konzentration an Stavudin, um
in CEM–Zellen den mitochondrialen DNA-Gehalt um 50 % zu senken, beträgt 3
µM, bei Zidovudin beträgt sie 19 µM (MARTIN et al. 1994). Die größere
Wahrscheinlichkeit für mitochondriale Toxizität durch Stavudin spiegelt die
stärkere Wirkung von StavudinTP, verglichen mit ZidovudinTP, auf die
Polymerase-γ wider (MARTIN et al. 1994).
Deoxycytidinanaloga Zalcitabin (ddC) und Lamivudin (3TC)
Zalcitabin hat sich in Untersuchungen (Starnes & Cheng 1987) als ein potenter
Hemmstoff der DNA-Polymerase γ herausgestellt. Hauptsächlich beruht seine
Toxizität auf dem Triphosphat-Rest und dessen Fähigkeit, Polymeraseaktivitäten
zu blockieren (Chen & Cheng 1992). CUI et al. (1997) fanden heraus, dass Zalcitabin
den mitochondrialen DNA-Gehalt in Zellkulturen signifikant reduzieren kann.
Dieselbe Studie fand heraus, dass in isolierten Mitochondrien zwar Zalcitabin-MP-
Derivate vorkommen, aber keine TP-Derivate. Das legt die Vermutung nahe, dass
Zalcitabin-TP im Cytoplasma gebildet und in das Mitochondrium transportiert
wird, wo es durch die Polymerase γ in die mitochondriale DNA eingebaut wird.
Ebenso fanden ROSSI et al. (1999) heraus, dass die Zalcitabin-Liponukleotide
bevorzugt in die Mitochondrien geschleust werden und so als Reservoir für
phosphoryliertes Zalcitabin dienen können.
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