nukleosidanaloger Reverse Transkriptase Hemmer - repOSitorium ...

2.2.1 Der Replikationszyklus von HIV-1
Theoretische Grundlagen
Der erste Schritt der Replikation ist die Interaktion zwischen dem Glycoprotein gp
120 des HI-Virus und spezifischen Oberflächen-Rezeptoren, den CD-4 Rezeptoren,
der Wirtszelle. Zusätzlich benötigt das Virus die Chemokin-Co-Rezeptoren CCR5
und CXCR4, um in die Zelle zu gelangen (KILBY & ERON, 2003).
Die Interaktion von HIV mit den Co-Rezeptoren verursacht eine
Konformationsänderung in den Membranproteinen, was zu einer Annäherung
von Virushülle und Cytoplasmamembran führt und letztlich zu einer
Verschmelzung beider. Dadurch gelangt das Viruscapsid in das Cytoplasma der
Zielzelle, wo eine Übersetzung der viralen RNA in virale DNA stattfindet,
katalysiert durch das Enzym Reverse Transkriptase. Diese provirale DNA gelangt
in den Zellkern und wird dort durch das Enzym Integrase in das Erbgut der
Wirtszelle integriert.
Die Integration erfolgt in drei Schritten (CRAIGIE 2001).
Der erste Schritt beinhaltet die Abspaltung von zwei endständigen Nukleotiden
vom 3’-Ende der viralen DNA; im nächsten Schritt, dem DNA-Transfer, werden
die viralen DNA-Enden in die Wirts-DNA eingefügt, dazu spaltet die Integrase
die Wirts-DNA und vermittelt die Anbindung der viralen DNA in die Wirts-DNA
(AGARWAL et al. 2006).
Im dritten Schritt, bei dem die zwei ungepaarten Nukleotide an den 5’-Enden der
viralen DNA entfernt werden, werden die einzelsträngigen Lücken aufgefüllt und
verbunden.
Die HIV-Integrase katalysiert die ersten beiden Schritte der Integration, der dritte
Schritt der Integration wird vermutlich durch zelluläre Enzyme katalysiert
(TEMESGEN et al. 2006).
Ist das Virusgenom in die Wirts-DNA eingebaut, katalysieren die wirtseigenen
Mechanismen der Proteinbiosynthese die Translation in Polypeptidketten, oder
Proteinvorstufen. Diese Proteinvorstufen sowie die virale RNA sammeln sich an
der Cytoplasmamembran, um als neue Viruspartikel die Zelle mittels Knospung
zu verlassen. Während dieses Reifungsprozesses (Maturation) erhalten sie ihre
Hüllmembran und die virale Protease spaltet die großen Proteinvorstufen in
kleinere, funktionsfähige Proteine. Ohne diesen letzten Schritt im
Replikationszyklus sind die neu entstandenen Viruspartikel nicht infektiös oder in
der Lage einen neuen Replikationszyklus zu beginnen.
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