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Einleitung 12
In der vorliegenden Arbeit werden der NHE3-spezifische Inhibitor S11599 (Heinelt
et al. 2000) und der NHE1-Inhibitor HOE642 (Scholz et al. 1995) getestet (IC50-
Hemmkonzentrationen in Tabelle 2-1).
1.5 NHE und Atmungskontrolle
Die Tatsache, dass NHE3 in der ventrolateralen Medulla oblongata gefunden
wurde (Ma und Haddad 1997), und dass sich dieser NHE-Subtyp in
chemosensitiven Neuronen des respiratorischen Systems (Wiemann und
Bingmann 2001) wiederfindet, sowie die Korrelation zwischen NHE3-Expression
und der individuellen Ventilation (Wiemann et al. 2004, Wiemann et al. 2005), lässt
eine besondere Rolle des NHE3 für die Regulation der Atmung vermuten.
Darüberhinaus zeigten verschiedene in vitro- sowie in vivo-Studien, dass das
zentrale respiratorische System indirekt über eine NHE3-Inhibition und den
dadurch bedingten Abfall des pHi aktiviert werden kann (Abb. 1-2):
NEURON
pH i
NHE3
Na +
H +
S11599
Abb. 1-2: Hypothetisches Schema zum Wirkmechanismus von S11599: Durch NHE3-Inhibition
wird ein Abfall des intrazellulären pH eingeleitet. Nach Wiemann et al. 2004.
In organotypischen Kulturen der Medulla oblongata (von 1 bis 4 Tage alten
Ratten) erhöhte die Applikation des NHE3-Inhibitors S1611 die AP-Frequenz in
chemosensiblen Neuronen. In nicht-chemosensiblen Nervenzellen oder solchen,
die durch Hyperkapnie gehemmt wurden, zeigte die Substanz hingegen keinen
Effekt (Wiemann et al. 1999).
In vivo-Experimente, bei denen narkotisierten vagotomierten Kaninchen der
hirngängige NHE3-Inhibitor S8218 1 arteriell infundiert wurde, führten zu einer
1 S11599 ist das +Enantiomer von S8218