Identification of important interactions between subchondral bone ...

More documents

Recommendations

Info

Abstract In conclusion, we have established a pre-clinical whole-tissue model for investigating cell-cell interactions that reflect parts of the processes in the pathogenesis of joint degenerative diseases. This model is also an excellent screening model for potential OA drugs. The model confirmed beneficial effects of glucocorticoids previously observed on articular cartilage, but not bone. The loss of sulphated glycosaminoglycans (sGAGs) from cartilage in early OA is not equivalent to loss of aggrecan, since there may be different pools of aggrecan that are sensitive to different types of proteases. Furthermore, the role of endogenous proteases probably depends on the stage of OA, as we did not observe the same release of biochemical markers in normal versus OA cartilage. This highlights the importance of developing different treatments specific for the different stages of OA. 8
Sammendrag på dansk Sammendrag på dansk (abstract in Danish) Slidgigt er den mest almindelige form for gigt der findes og en væsentlig årsag til smerte og invalidering. Risikoen for at få slidgigt øges betydeligt med alderen. På nuværende tidspunkt findes der ingen godkendte behandlinger for slidgigt fra den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), hvilket understreger behovet for at forstå de patogene processer, der fører til sygdommen. Slidgigt er en kompleks sygdom, der involverer hele leddet, hvilket inkluderer bl.a. knogle, brusk og synovium. Slidgigt kendetegnes ved en gradvis nedbrydning af ledbrusken, en mild inflammation af synovial-vævet og ændringer af den subchondrale knogle. I øjeblikket diskuteres det om patogenesen af slidgigt starter i knogle- eller brusk-vævet, og om vævene hver især er med til at gøre sygdomsforløbet værre. En del forskning tyder på at der i slidgigt er sammenhæng mellem ændringer i subchondral knogle, ændringer i ledbrusken, og de patogene processer der forekommer samtidigt i begge væv. Derfor vil den bedste behandling af slidgigt sandsynligvis være en behandling der både involverer knogler og brusk. Formålet med PhD-afhandlingen var at undersøge patogenesen af slidgigt med fokus på knogle- og brusk-delen, og at undersøge hvor vigtig interaktionen er mellem de to væv. Det kan være afgørende for udviklingen af fremtidige behandlinger for slidgigt at forstå det samspil, der er mellem osteoklaster, osteoblaster og kondrocytter. Før jeg startede på denne afhandling, var der ingen etablerede prækliniske modeller, der kunne undersøge de patologiske processer, der forekommer i slidgigt i ét enkelt system, og som indeholder de implicerede celletyper fra leddet. Derfor fokuserede denne afhandling på udviklingen og karakteriseringen af en ny ex vivo femur hoved muse-model, der indeholder de tre hoved-celletyper, som er involveret i degenereringen af leddet; osteoblaster, osteoklaster og kondrocytter. Vi har etableret en ny ex vivo femur hoved model med positive og negative kontroller, der kan undersøge interaktionen mellem knogle og brusk. Herudover, ved at bruge den nye ex vivo model og andre prækliniske modeller, undersøgte vi effekten af glukokortikoider på knogle og brusk, og fandt at effekten af glukokortikoider afhænger betydeligt af aktiveringen og differentieringsstadiet af den undersøgte celle fra leddet. Afhandlingen undersøgte også de nedbrydningsprocesser vi finder i brusk, med fokus på de to hoved-proteiner; aggrecan og kollagen type II. Vi undersøgte de molekylære forskelle mellem matrix metalloproteinase- og aggrecanase-genereret aggrecan nedbrydning, på grund af deres forskellige nedbrydningsprofiler over tid. Vi fandt at aggrecanmolekylet måske er opdelt i to forskellige proteasespecifikke puljer. Desuden undersøgte vi de forskelle, der er mellem normalt og sygt brusk mht. endogene proteaser (målt med biokemiske markører) og fandt at nedbrydnings-markørerne til dels er frigivet via forskellige proteolytiske veje. 9
Page 1 and 2: F A C U L T Y O F S C I E N C E U N
Page 3 and 4: Supervisors University of Copenhage
Page 5 and 6: Preface Preface The work presented
Page 7 and 8: Contents Contents Abstract ........
Page 9: Abstract Abstract Osteoarthritis (O
Page 13 and 14: CHAPTER 1 Objectives CHAPTER 1: Obj
Page 15 and 16: CHAPTER 2 Introduction CHAPTER 2: I
Page 17 and 18: 2.2 Biology of the joint CHAPTER 2:
Page 19 and 20: CHAPTER 2: Introduction Also osteob
Page 21 and 22: CHAPTER 2: Introduction follows nor
Page 23 and 24: CHAPTER 2: Introduction When the jo
Page 25 and 26: CHAPTER 2: Introduction Cartilage i
Page 27 and 28: 2.3 The pathology of Osteoarthritis
Page 29 and 30: CHAPTER 2: Introduction number of a
Page 31 and 32: CHAPTER 2: Introduction Cysteine pr
Page 33 and 34: CHAPTER 2: Introduction include car
Page 35 and 36: 2.4 The effect of Glucocorticoids C
Page 37 and 38: 2.5 References for CHAPTER 2 1 WebM
Page 39 and 40: 51 Lorenz H. and Richter W. Osteoar
Page 41 and 42: 97 Nakamura H., Tanaka M., Masuko-H
Page 43 and 44: 139 Garnero P., Ayral X., Rousseau
Page 45 and 46: CHAPTER 3 Overview of OA models CHA
Page 47 and 48: CHAPTER 3: Overview of OA models of
Page 49 and 50: 3.3 Ex vivo controls CHAPTER 3: Ove
Page 51 and 52: 19 Brandt K.D. Animal models of ost
Page 53 and 54: CHAPTER 4 CHAPTER 4: PAPER I PAPER
Page 55 and 56: 266 Cartilage 2(3) therapy for oste
Page 57 and 58: 268 Cartilage 2(3) Figure 1. Charac
Page 59 and 60: 270 Cartilage 2(3) Figure 4. The ca
Page 61 and 62:
272 Cartilage 2(3) Figure 5. Cytoki
Page 63 and 64:
274 Cartilage 2(3) Figure 6. The an
Page 65 and 66:
276 Cartilage 2(3) supports the inc
Page 67 and 68:
278 Cartilage 2(3) release and rece
Page 69 and 70:
CHAPTER 5 CHAPTER 5: PAPER II PAPER
Page 71 and 72:
leading to fragility fractures [12]
Page 73 and 74:
after 1 week (Fig. 2F). The additio
Page 75 and 76:
use a range of assays ranging from
Page 77 and 78:
still some controversy regarding th
Page 79 and 80:
CHAPTER 6 CHAPTER 6: PAPER III PAPE
Page 81 and 82:
Biomarkers Downloaded from informah
Page 83 and 84:
Page 85 and 86:
Page 87 and 88:
Page 89 and 90:
Page 91 and 92:
CHAPTER 7 CHAPTER 7: PAPER IV PAPER
Page 93 and 94:
Introduction CHAPTER 7: PAPER IV Ca
Page 95 and 96:
Bovine articular cartilage experime
Page 97 and 98:
CHAPTER 7: PAPER IV Detection of ke
Page 99 and 100:
CHAPTER 7: PAPER IV The MMP inhibit
Page 101 and 102:
CHAPTER 7: PAPER IV The pre-stimula
Page 103 and 104:
CHAPTER 8 CHAPTER 8: General discus
Page 105 and 106:
Future perspectives CHAPTER 8: Futu
Page 107 and 108:
Appendix I Co-author declarations f
Page 109 and 110:
Appendix I 107
Page 111 and 112:
Appendix I 109
Page 113 and 114:
Appendix I 111
Page 115:
Biochemical Markers of Joint Tissue
show all

Identification of important interactions between subchondral bone ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?