Αθηροσκλήρωσησ

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ 43μονώδεις προσδέτες, όπως τις πρωτεΐνες S100 και τηναμφοτερικίνη (HMGB1). 23 Σε αντίθεση με άλλους υποδοχείς,η σύνδεση του RAGE στους προσδέτες του έχειως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη έκφρασή του υποδοχέα(θετικό feedback). 245. Δράσεις των AGEs εξαρτώμενεςαπό υποδοχείςH αλληλεπίδραση των AGEs με τους RAGEs των ενδοθηλιακώνκυττάρων αυξάνει το ενδοκυττάριο οξειδωτικόstress, γεγονός που επάγει την έκφραση του μεταγραφικούπαράγοντα NF-KB (Nuclear Factor KappaB),με αποτέλεσμα την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούνμόρια προσκόλλησης, όπως το VCAM-1 (VascularCell Adhesion Molecule 1) και το ICAM-1 (Inter-CellularAdhesion Molecule 1). 25 Επιπλέον, διαταράσσεται η λειτουργίατου ενδοθηλιακού φραγμού, με αύξηση τηςδια περατότητάς του, γεγονός που οδηγεί στην αυξημένηείσοδο λιπιδίων στην υπενδοθηλιακή στιβάδα. 26Η σύνδεση των AGEs με τους RAGEs των μονοκυττάρωνοδηγεί στην παραγωγή μεσολαβητών φλεγμονήςόπως η ιντερλευκίνη-1, ο παράγοντας νέκρωσης τωνόγκων (Tumor Νecrosis Factor-alpha, TNF-a), ο αυξητικόςπαράγοντας των αιμοπεταλίων (Platelet-DerivedGrowth Factor, PDGF) και ο ινσουλινο-εξαρτώμενος αυξητικόςπαράγοντας (Insulin-like growth factor 1, IGF),οι οποίοι παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία τηςαθηροσκλήρωσης. 27 Ενώ η σύνδεση των AGE-RAGE σταλεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος αυξάνειτον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευσηφλεγμονωδών κυττάρων. 28Τις δύο τελευταίες δεκαετίες ένας μεγάλος αριθμόςερευνών έχουν διεξαχθεί για τη διερεύνηση της συμβολήςτων RAGE στην παθογένεια της διαβητικής αγγειοπάθειας.Έχει μελετηθεί ο ρόλος των RAGEs σε διαβητικά ποντίκιαανενεργά για την αποπρωτεΐνη Ε (Apo null) καιδιαπιστώθηκε ότι η σύνδεσή τους με τους προσδέτες(ligand) οδηγεί σε επιτάχυνση της αθηροσκληρωτικήςδιαδικασίας. 29 Σε άλλη μελέτη, διαπιστώθηκε ότιη παρουσία των RAGE-προσδετών είναι πιο έντονη σεδιαβητικά ποντίκια με προχωρημένη αθηροσκλήρωση,ενώ η αναστολή της σύνδεσης των RAGE-προσδετώνοδήγησε σε αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης τωνRAGE και της παραγωγής προφλεγμονωδών κυττάρωνπροσκόλλησης (VCAM-1 και ιστικού παράγοντα). 30Αυτά τα ευρήματα στηρίζουν την υπόθεση ότι η μακροαγγειακήαθηροσκλήρωση σε διαβητικά ποντίκια οφείλεταιεν μέρει στη δράση των RAGEs.Πρόσφατα στοιχεία εμπλέκουν τα RAGE και σε διαταραχέςτου αγγειακού τοιχώματος. Το χαρακτηριστικότης αγγειακής νόσου και το πρώτο παθογενετικό βήμαείναι η υπερδιαπερατότητα του ενδοθηλίου. Σε διαβητικάποντίκια χορηγήθηκαν AGEs και παρατηρήθηκεμειω μένη κάθαρσή τους και αύξηση της διαπερατότηταςτου ενδοθηλίου από τα AGEs λόγω της σύνδεσήςτους με τους RAGEs, ενώ η αναστολή της σύνδεσης AGE-RAGE με τη χορήγηση sRAGE μείωσε τη διαπερατότητατου ενδοθηλίου 31 και την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης.Σε μια μελέτη με ποντίκια με βλάβη στην καρωτίδα,τα διαβητικά ποντίκια είχαν αυξημένα επίπεδα AGEs,S100/calgranuls και RAGEs, με επακόλουθη αύξηση τηςνεοαγγείωσης και του πάχους του μέσου χιτώνα στηνπεριοχή της βλάβης. Η χορήγηση sRAGE οδήγησε σεμείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τουσχηματισμού των νεοαγγείων, με επακόλουθη αύξησητης διαμέτρου του αυλού σε διαβητικά και μη ποντίκια(0,83±0,35 έναντι 0,15±0,04 mm 2 , P=0,001). 32 Επίσης,η χορήγησή του ανέστειλε τη δράση ενδογενών κυτταροκινών,και ειδικά του TNF-a, και μείωσε την έκφρασητων RAGE στο αγγειακό τοίχωμα, γεγονός πουσυσχετίστηκε με μικρότερη ανάπτυξη νεοαγγείωσηςστη μηριαία αρτηρία παχύσαρκων ποντικιών Zucker. 33Μια κριτική για τις μελέτες που πραγματεύονται τηνεπανεστένωση είναι ότι στο τοίχωμα των αγγείων τωνανθρώπων χαρακτηριστικό είναι το πλούσιο σε λιπίδιαπεριβάλλον, εύρημα που δεν απαντάται στα πειραματόζωα.Για να διευκρινιστεί αυτό, σε μια μελέτη με ποντίκιαApo-E null με υπερχοληστεριναιμία, η χορήγησηsRAGE μείωσε επίσης τη νεοαγγείωση σε σύγκριση μετα ποντίκια που έλαβαν αλβουμίνη. 34Λίγες μελέτες με ανθρώπους έχουν ερευνήσει τησυμμετοχή των RAGEs στην ανάπτυξη και εξέλιξη τηςαθηροσκλήρωσης. H σύνδεση RAGE–προσδετών έχειεμπλακεί στην εμφάνιση επαναστένωσης μετά από διαδερμικήαγγειοπλαστική. Σε σύγκριση με τους μη διαβητικούςασθενείς, οι ασθενείς με ΣΔ έχουν αυξημένοκίνδυνο επανεστένωσης και ανάγκης για επαναγγείωσημετά αγγειοπλαστική στα στεφανιαία αγγεία (PR=0,60,P=0,01), λόγω της νεοαγγείωσης που εμφανίζεται στασημεία του αγγειακού τραυματισμού. 35Μελέτες υποστηρίζουν το σημαντικό ρόλο των RAGEκαι την αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας. Ανάλυσηκαρωτιδικών πλακών ασθενών που υποβλήθηκαν σεενδαρτηριεκτομή, καθώς και πλακών από στεφανιαίααγγεία ατόμων που υπέστησαν αιφνίδιο θάνατο, απέδειξανότι οι αθηρωματικές πλάκες ασθενών με ΣΔ είχανσημαντικά υψηλότερη έκφραση του RAGEs, ενώσυνυπήρχε η υπερέκφραση των πρωτεινών S100A12,NF-kB (Nuclear Factor Kb), COX-2 (Cyclooxygenase-2),MMP-2 (Μatrix MetalloProteinase-2) και MMP-9 (MatrixMetalloProteinase-9), καθώς και διείσδυση μακροφάγων,παράγοντες που έχουν συνδυαστεί με αστάθειατης αθηρωματικής πλάκας. 36 Μια τυχαιοποιημένη μελέτη70 διαβητικών με ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας(>70%), χώρισε τους ασθενείς σε δύο ομάδες.© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης