PPARγ ΚΑΙ AΘΗΡΟΓΕΝΕΣΗ 65τικές πλάκες. Έκθεση μονοκυττάρων στις oxLDL επάγειτην έκφραση του PPARγ. Επιπλέον, δύο συστατικά τωνoxLDL, τα (±)-9-υδροξυ-10Ε,12Ζ-δεκαοκταδιενοϊκό οξύ (9-HODE) και (±)-13-υδροξυ-9Ζ,11Ε-δεκαοκταδιενοϊκό οξύ(13-HODE), που προέρχονται από τον οξειδωτικό μεταβολισμότου λινελαϊκού οξέος, δρουν ως αγωνιστές τουυποδοχέα. Η αυξημένη έκφραση και ενεργοποίηση τουPPARγ, διεγείρουν τη μεταγραφή του γονιδίου του υποδοχέαCD36. Πρόκειται για υποδοχέα που δεσμεύει καιεσωτερικεύει τις oxLDL στα μακροφάγα. Δημιουργείταιδηλαδή κύκλωμα θετικής ανατροφοδότησης, που έχει ωςαποτέλεσμα τη συσσώρευση λιπιδίων και το σχηματισμόαφρωδών κυττάρων (εικόνα 1). 57 Τα παραπάνω συνιστούνπροαθηρογόνο δράση του PPARγ.Από την άλλη πλευρά, παρουσιάζει ευεργετική επίδρασήστον περιορισμό της φλεγμονής του αγγειακούτοιχώματος, μέσω αναστολής της έκκρισης προφλεγμονωδώνκυτταροκινών από τα μακροφάγα. 58 Επιπλέον, οιTZDs μειώνουν στο αγγειακό τοίχωμα την έκφραση προσκολλητικώνμορίων για φλεγμονώδη κύτταρα, όπως οχημειοτακτικός παράγοντας των μονοκυττάρων (MCP-1)και τα ICAM και VCAM-147.Ο PPARγ επάγει την έκφραση πρωτεϊνών όπως η μεταφορικήπρωτεΐνη δέσμευσης του ATP τύπου Α1 και G1(ABCA1 και ABCG1), οι οποίες συμμετέχουν στην αντίστροφημεταφορά χοληστερόλης εκτός της αθηρωματικήςπλάκας. 51 Προσδέτες για τον PPARγ έχει βρεθεί ότιαναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευσηλείων μυϊκών κυττάρων, μέσω παρεμπόδισης της ενεργοποίησηςτου AP-159. 60 Η μεταλλοπρωτεϊνάση-9, ένζυμοτων μονοκυττάρων που εμπλέκεται στη ρήξη τηςαθηρωματικής πλάκας, παρουσιάζει ελαττωμένη έκκρισημετά την επίδραση PPARγ αγωνιστών. 616.1. Επίδραση της ενεργοποίησης των PPARγστην προσκόλληση και μετανάστευσητων μονοκυττάρωνΗ διαδικασία σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκαςαρχίζει με την προσκόλληση μονοκυττάρων/μακροφάγωνκαι αιμοπεταλίων στο ενδοθηλιακό τοίχωμα των αγγείωνπου έχουν υποστεί βλάβη. 62 H παραγωγή κυτταροκινώνκαι άλλων χημειοτακτικών παραγόντων, όπως είναι ο ΜCP-1, η ιντερλευκίνη 2 (ΙL-2) και η ιντερφερόνη γ (IFNγ), επάγειτη μετανάστευση των μονοκυττάρων διαμέσου του ενδοθηλίουπρος τον υποενδοθηλιακό χώρο. 63Οι κυτταροκίνες οδηγούν στην έκκριση σελεκτινώναπό τα ενδοθηλιακά κύτταρα, οι οποίες εξασφαλίζουντο κύλισμα των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Έτσι,τα μονοκύτταρα βρίσκονται σε επαφή με το ενδοθήλιολόγω των σελεκτινών. Παράλληλα, η έκφραση του PAFαπό τα ενδοθηλιακά κύτταρα και η σύνδεσή του με τουςυποδοχείς του στα μονοκύτταρα, εισάγει μια δυναμικήδιαδικασία προσκόλλησης μέσω β-ιντεγκρίνης και μετανάστευσηςτων λευκοκυττάρων. 64Εικόνα 1. Δημιουργία αθηρωματικών πλακών με τη συμμετοχήτου PPARγ.Η προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιοεπάγει μια φλεγμονώδη αντίδραση παραγωγής καιέκλυσης κυτταροκινών και χημειοτακτικών παραγόντων,η οποία προσελκύει περισσότερα μονοκύτταρακαι μακροφάγα στο σημείο της φλεγμονής, και προωθείτη μετανάστευσή τους προς τον υποενδοθηλιακόχώρo. 65 Εκεί οι LDL οξειδώνονται προς oxLDL και φαγοκυτταρώνονταιαπό τα μακροφάγα μέσω των εκκαθαριστώνυποδοχέων τους (SRs AI,AII, B CD36), γεγονόςπου οδηγεί στη μετατροπή των μακροφάγων σε αφρώδηκύτταρα. 63H έκθεση των μονοκυττάρων στις oxLDL ενεργοποιείτη μεταγραφή των PPARγ. Η ενεργοποίηση τωνPPARγ ενεργοποιεί την έκφραση των CD36 υποδοχέωνπροκειμένου να γίνει η φαγοκυττάρωση των oxLDL.Υπάρχει, δηλαδή, μια σχέση ανάδρασης μεταξύ τηςενεργοποίησης των PPARγ και της φαγοκυττάρωσηςτων oxLDL. 66Έχει αναφερθεί ότι η προσκόλληση και η μετανάστευσητων μακροφάγων εξαρτάται από την ενεργοποίησητων PPARγ, με την οποία ενεργοποιούνται οι υποδοχείςχημειοκινών CX3CR1 και απενεργοποιούνται οι υποδοχείςχημειοκινών CCR2. Αποτέλεσμα είναι η αυξημένηπροσκόλληση και μετανάστευση μακροφάγων στο λείομυϊκό ιστό. 67Επιπλέον, στην περιοχή της φλεγμονής οι PPARγρυθμίζουν την παραγωγή των κυτταροκινών TNFα καιΙL-1β, 68 τη δράση της συνθάσης του ΝΟ 61 και την έκφρασημορίων προσκόλλησης VCAM-1 και ICAM-1, 69που επάγουν την προσκόλληση των μονοκυττάρωνστο ενδοθήλιο των αγγείων. Αντίθετα, υπάρχουν δεδομέναπου υποστηρίζουν ότι η ενεργοποίηση τωνPPARγ με ροσιγλιταζόνη αναστέλλει την έκφραση μορίωνπροσκόλλησης από τα ΛΜΚ. 70 Επίσης, η ενεργοποίησητων PPARγ με θειαζολιδινεδιόνες έχει αναφερθείότι έχει αντιφλεγμονώδη δράση και στα ενδοθηλιακάκύτταρα. 71© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
66 M.Κ. Κοροπούλη και Ε.Ε. Κοτσιφάκη6.2. Επίδραση της ενεργοποίησης των PPARγστην έκφραση των CD36 και στην πρόσληψητων oxLDLH ενεργοποίηση της μεταγραφής του γονιδίου τουPPARγ στα μονοκύτταρα γίνεται μέσω του σηματοδοτικούμονοπατιού που ξεκινάει από την αναγνώριση καιτη φαγοκυττάρωση των oxLDL από τους CD36 υποδοχείς.Έχει αναφερθεί ότι η ενεργοποίηση των PPARγ επάγειτην πρόσληψη των oxLDL μέσω των CD36 υποδοχέωντων μονοκυττάρων. 57 Επιπλέον, η ενεργοποίηση τωνPPARγ ρυθμίζει τον αριθμό των CD36 υποδοχέων τωνμακροφάγων κατά τη φαγοκυττάρωση των αποπτωτικώνκυττάρων και των φλεγμονωδών αντιδράσεων πουεξαρτώνται από τα μακροφάγα, 72 και ότι η ενεργοποίησητων PPARγ από την ιντερλευκίνη-13 (IL-13) ρυθμίζειτην έκφραση των CD36 στα μονοκύτταρα. 73Η υδρόλυση των oxPL των oxLDL από την LpPLA2πιθανόν να μεταβάλει το βαθμό ενεργοποίησης τουPPARγ στα μονοκύτταρα και κατ’ επέκταση την έκφρασητων CD36 και την πρόσληψη των oxLDL.Βιβλιογραφία1. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al. Beyond cholesterol.Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity.N Engl J Med 1989, 320:915–9242. Parthasarathy S, Raghavamenon A, Garelnabi MO et al. Oxidi zed lowdensitylipoprotein. Methods Mol Biol 2010, 610:403–4173. Miller YI, Choi SH, Fang L et al. Lipoprotein modification and macrophageuptake: role of pathologic cholesterol transport in atherogenesis.Subcell Biochem 2010, 51:229–2514. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein inatherogenesis. J Clin Invest 1991, 88:1785–17925. Ruan XZ, Moorhead JF, Tao JL et al. Mechanisms of dysregulationof low-density lipoprotein receptor expression in vascular smoothmuscle cells by inflammatory cytokines. Arterioscler Thromb VascBiol 2006, 26:1150–11556. Bird DA, Gillotte KL, Horkko S et al. Receptors for oxidized low-densitylipoprotein on elicited mouse peritoneal macrophages can recognizeboth the modified lipid moieties and the modified protein moieties:implications with respect to macrophage recognition of apoptoticcells. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:6347–63527. Podrez EA, Poliakov E, Shen Z et al. Identification of a novel familyof oxidized phospholipids that serve as ligands for the macrophagescavenger receptor CD36. J Biol Chem 2002, 277:38503–385168. Terpstra V, Bird DA, Steinberg D. Evidence that the lipid moiety ofoxidized low density lipoprotein plays a role in its interaction withmacrophage receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:1806–18119. Steinbrecher UP, Lougheed M, Kwan WC et al. Recognition of oxidizedlow density lipoprotein by the scavenger receptor of macrophagesresults from derivatization of apolipoprotein B by products of fattyacid peroxidation. J Biol Chem 1989, 264:15216–1522310. Stafforini DM, Prescott SM, McIntyre TM. Human plasma plateletactivatingfactor acetylhydrolase. Purification and properties. J BiolChem 1987, 262:4223–423011. Blank ML, Hall MN, Cress EA et al. Inactivation of 1-alkyl-2-acetylsn-glycero-3-phosphocholineby a plasma acetylhydrolase: higheractivities in hypertensive rats. Biochem Biophys Res Commun 1983,113:666–67112. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. Human plasma plateletactivatingfactor acetylhydrolase. Oxidatively fragmented phospholipidsas substrates. J Biol Chem 1991, 266:11095–1110313. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. An oxidized derivativeof phosphatidylcholine is a substrate for the platelet-activating factoracetylhydrolase from human plasma. J Biol Chem 1989, 264:5331–533414. Itabe H. Oxidized phospholipids as a new landmark in atherosclerosis.Prog Lipid Res 1998, 37:181–20715. Hakkinen T, Luoma JS, Hiltunen MO et al. Lipoprotein-associatedphospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase, isexpressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19:2909–291716. Thompson A, Gao P, Orfei L et al. Lipoprotein-associated phospholipaseA(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborativeanalysis of 32 prospective studies. Lancet 2010, 375:1536–4417. Heery JM, Kozak M, Stafforini DM et al. Oxidatively modified LDLcontains phospholipids with platelet-activating factor-like activityand stimulates the growth of smooth muscle cells. J Clin Invest 1995,96:2322–233018. Markakis KP, Koropouli MK, Grammenou-Savvoglou S et al.Implication of lipoprotein associated phospholipase A2 activity inoxLDL uptake by macrophages. J Lipid Res 2010, 51:2191–220119. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD et al. Impairment of endotheliumdependentarterial relaxation by lysolecithin in modified low-densitylipoproteins. Nature 1990, 344:160–16220. Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D. Lysophosphatidylcholine:a chemotactic factor for human monocytes and its potential role inatherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:2805–280921. Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine,a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyteadhesion molecules in cultured human and rabbit arterialendothelial cells. J Clin Invest 1992, 90:1138–114422. Kume N, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine transcriptionallyinduces growth factor gene expression in cultured human endothelialcells. J Clin Invest 1994, 93:907–91123. Kugiyama K, Sakamoto T, Misumi I et al. Transferable lipids in oxidizedlow-density lipoprotein stimulate plasminogen activator inhibitor-1and inhibit tissue-type plasminogen activator release from endothelialcells. Circ Res 1993, 73:335–34324. Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H et al. Lysophosphatidylcholineplays an essential role in the mitogenic effect of oxidized low densitylipoprotein on murine macrophages. J Biol Chem 1994, 269:31430–3143525. Stiko A, Regnstrom J, Shah PK et al. Active oxygen species and lysophosphatidylcholineare involved in oxidized low density lipoproteinactivation of smooth muscle cell DNA synthesis. Arterioscler ThrombVasc Biol 1996, 16:194–20026. Jaross W, Eckey R, Menschikowski M. Biological effects of secretoryphospholipase A(2) group IIA on lipoproteins and in atherogenesis.Eur J Clin Invest 2002, 32:383–39327. Hurt-Camejo E, Olsson U, Wiklund O. Cellular consequences ofthe association of apoB lipoproteins with proteoglycans. Potentialcontribution to atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997,17:1011–101728. Ziegler-Heitbrock L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their rolein infection and inflammation. J Leukoc Biol 2007, 81:584–59229. Huh HY, Pearce SF, Yesner LM. Regulated expression of CD36 duringmonocyte-to-macrophage differentiation: potential role of CD36 infoam cell formation. Blood 1996, 87:2020–202830. Kuhn K. Basement membrane (type IV) collagen. Matrix Biol 1995,14:439–44531. Calvo D, Gomez-Coronado D, Suarez Y. Human CD36 is a high affinityreceptor for the native lipoproteins HDL, LDL, and VLDL. J LipidRes 1998, 39:777–788© 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Change language