Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESel transporte, la distribución o la velocidad de excreción dediversas sustancias, y también porque pueden inducir las enzimasdetoxificantes pertinentes o deprimir su actividad (por ejemplo lascitocromo P450), lo que afecta a la toxicidad de sustancias quetienen la misma ruta de biotransformación. Característico deambos mecanismos es el aumento de la excreción urinaria deácido tricloroacético (metabolito de varios hidrocarburosclorados) cuando se toman salicilatos, sulfonamidas o fenilbutazonas,así como el aumento de la hepato y nefrotoxicidad deltetracloruro de carbono cuando se toma fenobarbital. Además,algunos fármacos contienen una cantidad considerable de unasustancia química potencialmente tóxica, por ejemplo los antiácidos,que contienen aluminio, o los preparados que se empleanen el tratamiento de la hiperfosfatemia por insuficiencia renalcrónica.Influencia de la exposición concomitante a otrassustancias químicasLos cambios de la susceptibilidad a efectos adversos sobre la saluddebidos a la interacción de diversas sustancias químicas (es decir,los posibles efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos) se han estudiadocasi exclusivamente en animales de experimentación, sobretodo en la rata. Carecemos de estudios epidemiológicos y clínicosa este respecto. Ello es motivo de especial preocupación habidacuenta de que en los humanos la intensidad de respuesta o ladiversidad de efectos adversos de varias sustancias químicas sonrelativamente mayores que en la rata y otros mamíferos. Apartede los que se han publicado en el ámbito de la farmacología, losdatos que poseemos se refieren en su mayoría únicamente acombinaciones de dos sustancias químicas distintas pero pertenecientesa un mismo grupo, como diversos plaguicidas, disolventesorgánicos o metales y metaloides esenciales y/o tóxicos.La exposición combinada a varios disolventes orgánicospuede producir diversos efectos aditivos, sinérgicos oantagónicos (dependiendo de cuál sea la combinación de disolventes,de su intensidad y de la duración de la exposición),debido sobre todo a su capacidad de influirse mutuamente ensus biotransformaciones respectivas (Sato 1991).Otro ejemplo característico son las interacciones de metales ymetaloides esenciales y/o tóxicos, pues intervienen en la posibleinfluencia de la edad (por ejemplo, la acumulación en el organismode plomo y cadmio ambientales a lo largo de toda lavida), el sexo (por ejemplo, la deficiencia de hierro frecuente enlas mujeres), los hábitos alimentarios (por ejemplo, una mayoringespa en la dieta de metales y metaloides tóxicos y/o unaingesta deficiente en la dieta de metales y metaloides esenciales),el hábito de fumar y el consumo de alcohol (por ejemplo, exposiciónadicional al cadmio, el plomo y otros metales tóxicos) y elempleo de fármacos (por ejemplo, por una única dosis de antiácidose incrementa en 50 veces la cantidad de aluminio quecomo promedio diario se ingiere en los alimentos). La posibilidadde que la exposición a varios metales y metaloidesproduzca en los humanos diversos efectos aditivos, sinérgicos oantagonistas puede ilustrarse con ejemplos básicos relacionadoscon los principales elementos tóxicos (véase la Tabla 33.2), peroaparte de eso pueden producirse otras interacciones porque loselementos esenciales también pueden influirse entre sí (porejemplo, el efecto antagonista, bien conocido, del cobre en lavelocidad de absorción gastrointestinal, así como en el metabolismodel zinc, y viceversa). La causa principal de todas estasinteracciones es la competencia de los diversos metales y metaloidespor un mismo lugar de unión (especialmente el gruposulfhidrilo, –SH) en diversas enzimas, metaloproteínas (especialmentela metalotioneína) y tejidos (por ejemplo, las membranascelulares y las barreras orgánicas). Esas interacciones puedendesempeñar un papel notable en el desarrollo de varias enfermedadescrónicas que están mediadas por la acción de radicaleslibres y tensión oxidativa (Telišman 1995).DETERMINANTES GENETICOS DE LARESPUESTA TOXICADETERMINANTES GENETICOSDaniel W. Nebert y Ross A. McKinnonHace mucho tiempo que se sabe que cada persona responde deuna manera distinta a las sustancias químicas presentes en elmedio ambiente. La reciente explosión de la biología molecular yde la genética ha permitido entender mejor la base molecular deesa variabilidad. Entre los principales determinantes de larespuesta individual a las sustancias químicas figuran importantesdiferencias entre más de una docena de superfamilias de enzimas,clasificadas colectivamente en enzimas metabolizantes de xenobióticos(agentes extraños al organismo) y enzimas metabolizantes defármacos. Aunque tradicionalmente se ha considerado que desempeñanuna función de detoxificación, estas enzimas tambiénpueden convertir una serie de compuestos inertes en productosintermedios muy tóxicos. Recientemente se han identificadonumerosas diferencias, unas sutiles y otras más obvias, en losgenes que codifican esas enzimas, diferencias que se ha demostradoque producen notables variaciones de la actividad enzimática.Hoy se sabe con seguridad que cada individuo posee supropia dotación de enzimas metabolizantes de xenobióticos,diversidad que podría entenderse como una especie de “huelladactilar metabólica”. Es la compleja interacción de todas esassuperfamilias de enzimas distintas lo que en última instanciadetermina no sólo el destino y el potencial de toxicidad de unasustancia química en un individuo dado, sino también la evaluaciónde la exposición. En el presente artículo hemos elegido, paraexponer los notables progresos que se han realizado en lacomprensión de la respuesta individual a las sustancias químicas,la superfamilia de enzimas citocromo P450. Gracias al desarrollode unos ensayos relativamente sencillos que están basados en elADN y orientados a identificar alteraciones de genes específicosen esas enzimas, se están obteniendo hoy predicciones más fiablesde la respuesta individual a la exposición química. Esperamosque el resultado final sea la toxicología preventiva. En otras palabras,cada individuo podría saber a qué sustancias químicas esespecialmente sensible, lo que le permitiría evitar problemas detoxicidad o de cáncer que antes eran impredecibles.Aunque no se suele tener conciencia de ello, los sereshumanos están expuestos todos los días a una avalancha deinnumerables sustancias químicas distintas. Muchas de esassustancias son sumamente tóxicas, y proceden de una ampliavariedad de fuentes ambientales y alimentarias. La relaciónentre esas exposiciones y la salud humana ha sido y sigue siendouna de las preocupaciones esenciales de la investigación biomédicaen todo el mundo.Veamos algunos ejemplos de ese bombardeo químico. En elvino tinto se han aislado y caracterizado más de 400 sustanciasquímicas. Se estima que un cigarrillo encendido produce almenos 1.000 sustancias químicas. En los cosméticos y jabonesperfumados hay asimismo innumerables sustancias químicas.Otra fuente importante de exposición química es la agricultura:solamente en los Estados Unidos, las explotaciones agrariasreciben más de 75.000 sustancias químicas al año en forma deplaguicidas, herbicidas y fertilizantes; tras su captación por lasplantas y por los animales que pastan, así como por los peces enlos cursos de agua próximos, esas sustancias químicas son•33. TOXICOLOGIAENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 33.21 DETERMINANTES GENETICOS 33.21