Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESPosible afectación adversa de distintos niveles ysistemasLa toxicidad puede describirse a diferentes niveles biológicos. Lalesión puede evaluarse en la totalidad de la persona (o animal), enlos sistemas orgánicos, en las células o en las moléculas. Lossistemas orgánicos son los siguientes: inmunitario, respiratorio,cardiovascular, renal, endocrino, digestivo, musculoesquelético,sanguíneo, reproductivo y nervioso central. Son órganos decisivosel hígado, el riñón, el pulmón, el cerebro, la piel, los ojos, elcorazón, los testículos u ovarios y otros órganos principales. Entrelos efectos adversos a nivel celular/bioquímico figuran la interferenciade la función proteínica normal y de la función de losreceptores endocrinos, la inhibición del metabolismo energético yla inhibición o inducción de enzimas por xenobióticos (sustanciasextrañas). Entre los efectos adversos a nivel molecular figuran lasalteraciones de la función normal de la transcripción ADN-ARN,de la unión de receptores específicos citoplasmáticos y nucleares,y de los genes o productos génicos. En última instancia, el deteriorofuncional de un sistema orgánico importante suele debersea alteraciones moleculares en determinadas células diana de eseórgano. Sin embargo, no siempre es posible, ni tampoco necesario,determinar en el nivel molecular el origen de un mecanismo.Se puede diseñar una intervención y una terapia sinconocer por completo la diana molecular. No obstante, conocerel mecanismo concreto de toxicidad incrementa el valor predictivoy la fiabilidad de las extrapolaciones a otras sustancias. LaFigura 33.8 es un diagrama de los diversos niveles en los que sepuede detectar una interferencia de los procesos fisiológicosnormales. Las flechas indican que las consecuencias para un individuopueden determinarse de arriba abajo (de la exposición y lafarmacocinética a la toxicidad en el sistema/órgano) o de abajoarriba (del cambio molecular y el efecto celular/químico a latoxicidad en el sistema/órgano).Ejemplos de mecanismos de la toxicidadHay mecanismos de la toxicidad que son directos y sencillos, perotambién otros que son muy complejos. Son frecuentes las diferenciasde tipo y mecanismo de la toxicidad y de nivel de efecto enfunción de que los efectos adversos se deban a una dosis única,alta y aguda (como una intoxicación accidental) oalaexposiciónrepetida a una dosis más baja (exposición profesional oambiental). En los ensayos, el procedimiento clásico es administraruna dosis única y alta mediante intubación directa en el estómagode un roedor o mediante exposición a una atmósfera degases o vapores durante un período de dos a cuatro horas, segúncual sea la forma que más se asemeje a la exposición humana. Seobserva a los animales durante un período de dos semanas apartir de la exposición y después se examinan sus principalesórganos externos e internos para comprobar las lesiones. Losensayos a base de dosis repetidas pueden durar desde meses hastaaños. En el caso de las especies de roedores se considera que dosaños es un plazo suficiente para el estudio crónico (toda la vida)de evaluación de la toxicidad y carcinogenicidad, mientras que enel caso de los primates no humanos dos años se consideraría unplazo de estudio subcrónico (menos que toda la vida) paraevaluar la toxicidad debida a dosis repetidas. Tras la exposición serealiza un examen completo de todos los tejidos, órganos yfluidos para determinar si se han producido efectos adversos.Mecanismos de la toxicidad agudaLos ejemplos que figuran a continuación son específicos de losefectos agudos por dosis altas, que pueden desembocar en lamuerte o en una incapacidad grave. No obstante, en algunoscasos la intervención puede producir efectos transitorios y totalmentereversibles. El resultado estará determinado por la dosis opor la gravedad de la exposición.Figura 33.8 • Representación de los mecanismos de latoxicidad.EXPOSICIONFARMACOCINETICAInhalación oral agudao reiterada, pielEfecto tóxicoNivel sistémico/orgánico (SNC, pulmón, sistema reproductor, etc.)Nivel celular/bioquímicoNivel molecular (ADN, ARN, proteínas)Absorción, metabolismo,distribución, eliminaciónAsfixiantes simples. En el caso de los gases inertes y algunas otrassustancias no reactivas, el mecanismo de toxicidad es la falta deoxígeno (anoxia). Estas sustancias químicas, que hacen que elsistema nervioso central (SNC) se vea privado de oxígeno, sedenominan asfixiantes simples. Cuando una persona entra en unespacio cerrado que contiene nitrógeno sin oxígeno suficiente,en su cerebro se agota inmediatamente el oxígeno, lo que lleva ala pérdida de conciencia y finalmente a la muerte si no se la sacarápidamente de allí. En casos extremos (oxígeno casi cero), lapérdida de conciencia puede sobrevenir a los pocos segundos. Lasalvación de la persona depende del rápido traslado a unentorno oxigenado. Cuando ese traslado se demora, la personapuede sobrevivir pero con un daño cerebral irreversible debido ala muerte de neuronas, que no se regeneran.Asfixiantes químicos. El monóxido de carbono (CO) compite conel oxígeno por unirse a la hemoglobina (en los glóbulos rojos dela sangre) y por lo tanto priva a los tejidos del oxígeno necesario33. TOXICOLOGIAENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 33.31 INTRODUCCION Y CONCEPTOS 33.31