Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESEstudios sobre carcinogenicidad en animales deexperimentaciónLos estudios en los que se expone a animales de experimentación(por lo general ratones y ratas) a carcinógenos potenciales ydespués se examina en ellos la presencia o ausencia de cáncer seempezaron a realizar hace unos 50 años con el fin de plantearcientíficamente el estudio de la carcinogénesis química y de evitaralgunos de los inconvenientes de utilizar sólo datos epidemiológicossobre humanos. En todas las Monographs de la IARC seresumen los estudios publicados sobre carcinogenicidad enanimales y se clasifica en una de las categorías siguientes el gradode evidencia de carcinogenicidad:Evidencia suficiente de carcinogenicidad. Se ha establecido una relaciónde causalidad entre el agente o mezcla y una mayor incidenciade neoplasias malignas o de una combinación adecuadade neoplasias benignas y malignas en dos o más especies deanimales o en dos o más estudios independientes sobre unamisma especie realizados en épocas distintas, en laboratoriosdistintos o conforme a protocolos distintos. Excepcionalmentepodría considerarse que un único estudio sobre una únicaespecie aporta evidencia suficiente de carcinogenicidad cuandose presentan neoplasias malignas con una intensidad inusualrespecto de su incidencia, localización, tipo de tumor o edad a laque se presentan.Evidencia limitada de carcinogenicidad. Los datos sugieren unefecto carcinógeno, pero son demasiado limitados para formularuna evaluación definitiva porque, por ejemplo, a) la evidencia decarcinogenicidad se limita a un único experimento, o b) quedanalgunas dudas sin resolver acerca de la calidad del diseño, larealización o la interpretación del estudio, o c) el agente omezcla aumenta la incidencia sólo de neoplasias benignas o delesiones de potencial neoplásico incierto, o de determinadasneoplasias que pueden presentarse espontáneamente con altasincidencias en determinadas estirpes.Evidencia inadecuada de carcinogenicidad. Los estudios no puedeninterpretarse ni en el sentido de presencia ni en el de ausenciade efecto carcinógeno debido a importantes limitaciones cualitativaso cuantitativas, o porque no se dispone de datos sobre elcáncer en animales de experimentación.Evidencia que sugiere ausencia de carcinogenicidad. Se dispone deestudios adecuados sobre un mínimo de dos especies que indicanque, dentro de los límites de los ensayos utilizados, el agente omezcla no es carcinógeno. La conclusión de evidencia quesugiere ausencia de carcinogenicidad se limita inevitablemente alas especies, localización del tumor y niveles de exposición quese han estudiado.Otros datos de interés para la evaluaciónde la carcinogenicidadEntre los datos sobre los efectos biológicos en los humanos queson de especial interés figuran las consideraciones toxicológicas,cinéticas y metabólicas, así como la presencia de unión al ADN yla persistencia de lesiones en el ADN o daño genético en laspersonas expuestas. La información toxicológica, como la que serefiere a la citotoxicidad y regeneración, la unión a receptores ylos efectos hormonales e inmunológicos, y los datos sobre cinéticay metabolismo en animales de experimentación se resumencuando se consideran de interés para el posible mecanismo de laacción carcinógena del agente. Los resultados de los ensayos paradetectar efectos genéticos y afines se resumen respecto de todoslos mamíferos, incluido el hombre, células de mamíferos encultivo y sistemas de no mamíferos. Las relaciones estructura-actividadse mencionan cuando son relevantes.Respecto del agente, mezcla o circunstancia de exposición quees objeto de la evaluación, los datos disponibles sobre parámetrosu otros fenómenos de interés para los mecanismos de lacarcinogénesis obtenidos en estudios sobre humanos y animalesde experimentación y en ensayos tisulares y celulares se resumenen una o varias de las categorías descriptivas siguientes:• Evidencia de genotoxicidad (es decir, cambios estructurales alnivel de los genes): por ejemplo, consideraciones de estructura-actividad,formación de aductos, mutagenicidad (efectosobre genes específicos), mutaciones cromosómicas oaneuploidía.• Evidencia de efectos sobre la expresión de genes pertinentes (esdecir, cambios funcionales al nivel intracelular): por ejemplo,alteraciones de la estructura o cantidad del producto de unprotooncogén o de un gen supresor de tumores, o alteracionesde la activación y desactivación metabólicas o de la reparacióndel ADN.• Evidencia de efectos pertinentes sobre el comportamientocelular (es decir, cambios morfológicos o de comportamiento alnivel celular o tisular): por ejemplo, inducción de mitogénesis,proliferación celular compensatoria, preneoplasia e hiperplasia,supervivencia de células premalignas o malignas (inmortalización,inmunosupresión) o efectos sobre el potencial demetástasis.• Evidencia obtenida de relaciones dosis-tiempo de efectos carcinógenose interacciones entre agentes: por ejemplo, fasetemprana frente a fase tardía, conforme a estudios epidemiológicos;inicio, promoción, progresión o conversión a malignidad,conforme a experimentos de carcinogenicidad enanimales; toxicocinética.Estas categorías no son excluyentes, y un agente puedeaparecer en más de una de ellas. Así, por ejemplo, la acción deun agente sobre la expresión de los genes pertinentes podríaresumirse en las categorías primera y segunda, aun cuando sesupiera con razonable certeza que esos efectos tienen un origengenotóxico.Evaluaciones globalesPor último, se consideran en su conjunto todos los resultados a finde llegar a una evaluación global de la carcinogenicidad para loshumanos de un agente, mezcla o circunstancia de exposición. Laevaluación puede referirse a un grupo de sustancias químicascuando los datos de apoyo indican que otros compuestosrelacionados de los que no hay evidencia directa de su capacidadpara inducir cáncer en humanos o animales pueden ser tambiéncarcinógenos, y en esos casos se añade al texto de la evaluaciónuna justificación de dicha conclusión.El agente, mezcla o circunstancia de exposición se describe enlos términos que figuran en las categorías siguientes, y se indicael grupo al que se le ha asignado. La categorización de unagente, mezcla o circunstancia de exposición es una cuestión dejuicio científico, en el que se debe reflejar la mayor o menorevidencia obtenida en estudios con humanos y animales deexperimentación y en otros datos pertinentes.Grupo 1El agente (mezcla) es carcinógeno para los humanos. La circunstanciade exposición comporta exposiciones que son carcinógenaspara los humanos.Esta categoría se utiliza cuando hay evidencia suficiente decarcinogenicidad en los humanos. Excepcionalmente puedeincluirse en esta categoría un agente (mezcla) respecto del que laevidencia en los humanos no llega a ser suficiente pero sí hayevidencia suficiente de carcinogenicidad en animales de experimentacióny clara evidencia en humanos expuestos de que elagente (mezcla) actúa a través de un mecanismo de carcinogenicidadpertinente.33. TOXICOLOGIAENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 33.67 IDENTIFICACION DE LOS PELIGROS: LA IARC 33.67