Capítulo 33. Toxicología - Instituto Nacional de Seguridad e Higiene ...

HERRAMIENTAS Y ENFOQUESFigura 33.9 • Lesión celular.MenosATPHinchamiento(oncosis)EndonucleasasRotura dehebra de ADNMásp53PARPMás[Na + ] iPoli-ADPriboxilaciónWAF1(p21)Gadd45= Factor de inhibiciónLesiónMás permeabilidad dela membrana plasmáticaMás[Ca 2 +] iReparacióndel ADNBcl 2(ced 9)ProteasasApopaína/CPP32ICE/ced 3Salidade K +CitoesqueletoVesículascitoplásmicasFactores detranscripción:• c-fos• c-myc• c-junMenos factorde crecimientoRetracción(apoptosis)Activación de:• Protein-quinasas• MAP quinasa• Calmodulinaquinasa• OtrasFosfolipasaA 2Muertecelularantes de la muerte celular lo que se llama la “fase preletal”. Sidurante ese tiempo se elimina el estímulo causante, la anoxia porejemplo, la célula se recupera; sin embargo, llega un momento(el “punto sin retorno” o punto de muerte celular) en el que apesar de eliminarse la causa de la lesión la célula no puede recuperarse,sino que pasa por un proceso de degradación e hidrólisishasta llegar finalmente al equilibrio físicoquímico con elentorno. Es la fase que se conoce como necrosis. Durante la fasepreletal se producen principalmente dos tipos de alteraciones,dependiendo de la célula y del tipo de lesión. Esos dos tipos dealteraciones se denominan apoptosis y oncosis.ApoptosisEste término se deriva del griego apo, “lejos de”, y ptosis, “caer”.Se eligió este nombre porque, durante este fase de alteraciónpreletal, la célula se retrae y se forman en su periferia numerosasvesículas que después se desprenden y se alejan flotando. Laapoptosis se da en diversos tipos de células a consecuencia dediversos tipos de lesión tóxica (Wyllie, Kerr y Currie 1980). Esespecialmente pronunciada en los linfocitos, donde es el principalmecanismo de reposición de clones linfocíticos. Los fragmentosresultantes se convierten en los cuerpos basófilos que se observanen el interior de los macrófagos en los ganglios linfáticos. En otrosórganos, la apoptosis se produce típicamente en células aisladasque se eliminan rápidamente, antes y después de la muerte, alfagocitar sus fragmentos células parenquimales vecinas o macrófagos.Cuando se produce en células aisladas con la fagocitosissubsiguiente, la apoptosis no suele provocar inflamación. Antes demorir, las células apoptóticas muestran un citosol muy denso conlas mitocondrias normales o condensadas. El retículo endoplásmico(RE) es normal o está sólo ligeramente dilatado. La cromatinadel núcleo está claramente acumulada a lo largo de laenvoltura y alrededor del nucleolo. El contorno del núcleo estambién irregular, y hay fragmentación nuclear. La condensaciónde la cromatina está asociada con una fragmentación del ADNque, en muchos casos, se produce entre nucleosomas, lo queexplica el característico aspecto de escalera en la electroforesis.En la apoptosis, el aumento de [Ca 2+ ] i puede estimular el flujode salida de K + , que hace que la célula se retraiga, probablementecon necesidad de ATP. Por consiguiente, es más probableque deriven en apoptosis las lesiones que inhiben totalmente lasíntesis de ATP. El incremento sostenido del [Ca 2+ ] i tienediversos efectos deletéreos, como la activación de proteasas,endonucleasas y fosfolipasas. La activación de las endonucleasasprovoca roturas sencillas y dobles del ADN, lo cual estimula a suvez un aumento de los niveles de p53, y poli-ADP riboxilación,así como de proteínas nucleares que son esenciales para la reparacióndel ADN. La activación de las proteasas modifica unaserie de sustratos, como la actina y proteínas conexas, lo quelleva a la formación de vesículas. Otro sustrato importante es lapoli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que inhibe la reparacióndel ADN. El aumento del [Ca 2+ ] i está asociado también a la activaciónde una serie de protein-quinasas, como la MAP quinasa,la calmodulina quinasa y otras. Esas quinasas participan en laactivación de factores de transcripción que inician la transcripciónde genes inmediatos, como por ejemplo c-fos, c-jun yc-myc, y en la activación de la fosfolipasa A 2 , que tiene comoresultado la permeabilización de la membrana plasmática y delas membranas intracelulares, como las membranas interiores delas mitocondrias.OncosisEste tipo de alteración preletal se denominó oncosis, derivado delgriego onkos, “hincharse”, porque la célula empieza a aumentarde tamaño casi inmediatamente después de la lesión (Majno yJoris 1995). Y se hincha porque aumentan los cationes en el aguaintracelular. El catión más responsable de que esto ocurra es elsodio, que normalmente está regulado para mantener el volumencelular. Sin embargo, en ausencia de ATP o cuando se inhibe laNa-ATPasa de la membrana plasmática, se pierde el control delvolumen debido a la proteína intracelular, y siguen aumentandolos cationes de sodio en el agua. Entre las primeras manifestacionesde la oncosis están por lo tanto un aumento del [Na + ] i , quehace que la célula se hinche, y un aumento también del [Ca 2+ ] idebido bien a la entrada de espacio extracelular, bien a la liberaciónde depósitos intracelulares. Ello hace que se hinchen elcitosol, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, y que seformen vesículas acuosas en torno a la superficie de la célula. Lasmitocondrias se condensan al principio, pero después se hinchantambién, y considerablemente, al estar dañada la membranamitocondrial interior. En este tipo de alteración preletal, lacromatina se condensa y en última instancia se degrada; no seobserva sin embargo la configuración en escalera que es característicade la apoptosis.NecrosisCon el término necrosis se designa una serie de alteraciones quese producen después de la muerte celular, cuando la célula seconvierte en detritos que son típicamente eliminados por larespuesta inflamatoria. Cabe distinguir dos tipos: la necrosisoncótica y la necrosis apoptótica. La necrosis oncótica suele darse33.34 LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO